PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)心肌炎的研究進(jìn)展

董敏婕，郭?。ê贬t(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院腫瘤科，湖北 十堰 442001）

免疫治療是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，激活機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，最后殺死、清除腫瘤細(xì)胞。近些年，該療法成為了腫瘤治療領(lǐng)域極為重要的手段。免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞表面受體，主要作用是調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞的活化和效應(yīng)功能，由一組共刺激和共抑制分子組成，這些分子在正常生理環(huán)境下可根據(jù)局部微環(huán)境調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，但是在腫瘤發(fā)生時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)識(shí)別免疫檢查點(diǎn)通路，抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)從而逃避免疫監(jiān)視，導(dǎo)致腫瘤監(jiān)視和腫瘤識(shí)別降低，最終形成免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已被證實(shí)可提高惡性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌等患者的生存率。至今，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)2 種程序性死亡蛋白1（PD-1也稱作PDCD1 和CD279）抑制劑（nivolumab 和pembrolizumab）和 3 種抗程序細(xì)胞死亡蛋白1 配體（programmed death-ligand 1，PD-L1） 抑制劑（atezolizumab、avelumab 和durvalumab）應(yīng)用于臨床。PD-1/ PD-L1 抑制劑通過(guò)阻斷PD-1 及PD-L1的結(jié)合，激活T 細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，同時(shí)也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致免疫耐受失衡，累及到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫性的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），涉及皮膚、胃腸道、肺部、內(nèi)分泌、肺部、眼部以及心血管系統(tǒng)等。而ICI 相關(guān)心肌炎被認(rèn)為是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本文對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑相關(guān)心肌炎的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路

1.1 PD-1 及其配體的生物學(xué)特征

PD-1 是T 細(xì)胞上的一種免疫抑制性受體，是一種相對(duì)分子質(zhì)量為50 ～55 kDa 的Ⅰ型跨膜蛋白，由288 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。它是由一個(gè)胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）、一個(gè)疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。其中細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包括免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）、免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）。有研究表明，PD-1最早表達(dá)于胸腺中雙陰性細(xì)胞，在活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、間質(zhì)干細(xì)胞、單核細(xì)胞、未成熟的朗格漢斯細(xì)胞等多種細(xì)胞表面均有表達(dá)。

PD-1 有兩個(gè)主要配體，分別為PD-L1 和 PDL2，細(xì)胞外區(qū)均具有免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）與IgV 樣功能域，兩者同屬于B7 家族，PD-L1 和PD-L2 結(jié)構(gòu)上具有40%的氨基酸同源性。但兩者為不同的表達(dá)模式，PD-L1 不僅表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞（APC）、活化的B 細(xì)胞，T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞，也表達(dá)于胸腺細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞及非造血細(xì)胞。相比之下，盡管PD-L2 與PD-1 的親和力是PD-L1 的數(shù)倍，但由于PD-L2 表達(dá)較局限，主要表達(dá)在APC 上，在其他細(xì)胞中往往低表達(dá)，所以PD-L1 是PD-1 的主要配體。

1.2 PD-1 /PD-L1 信號(hào)通路的作用機(jī)制

T 細(xì)胞激活對(duì)于保護(hù)宿主抵抗病原體和預(yù)防自身免疫反應(yīng)是必要的。PD-1/PD-L1 作用并不直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，但是可以減少 T 細(xì)胞的存活和增殖。PD-1/PD-L1 作為負(fù)性共刺激信號(hào)，T 細(xì)胞上的CD28 受體是PD-1 介導(dǎo)抑制作用的主要靶點(diǎn)。PD-1 與PD-L1 結(jié)合后，使PD-1 胞漿區(qū)C 端的ITSM 發(fā)生磷酸化，招募并激活蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1 和SHP-2（主要是SHP-2），使zeta 鏈相關(guān)蛋白-70（ZAP70）去磷酸化，從而抑制下游Ras-EMK-ERK 通路。在T 細(xì)胞中，Ras 及其下游MEK-ERK-MAP 激酶途徑激活的主要機(jī)制涉及RasGRP1 的激活，而PLC 下游的二?；视停―AG）對(duì)RasGRPI 的激活至關(guān)重要。PD-1 通過(guò)抑制PLC-1 和Ras 的激活導(dǎo)致MEKERK-MAP 激酶途徑的活化減弱，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞的增殖分化及細(xì)胞因子的分泌。

研究發(fā)現(xiàn)，PD-1 還可通過(guò)干擾CD28 介導(dǎo)的磷脂酰肌醇化酶3（PI3K）的磷酸化使蛋白激酶B（AKT）活化減低，從而整體下調(diào)PI3K-AKTmTOR 信號(hào)通路，該信號(hào)通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括增殖、生長(zhǎng)和凋亡，并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，被認(rèn)為是PD-1 介導(dǎo)的抑制功能的另一主要信號(hào)途徑。另外，通過(guò)干擾PI3K 的活化從而抑制細(xì)胞凋亡基因

Bcl-XL

轉(zhuǎn)錄，使白細(xì)胞介素-2（IL-2）的產(chǎn)生和葡萄糖代謝降低，從而導(dǎo)致CD8T 細(xì)胞和CD4T 細(xì)胞功能失活。

2 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路與心肌炎

心肌炎是臨床上常見(jiàn)的一種心血管疾病，發(fā)病的關(guān)鍵因素是T 細(xì)胞的異常活化。Tarrio 等通過(guò)建立T 細(xì)胞誘導(dǎo)的心肌炎模型來(lái)證明 PD-1 在T 細(xì)胞介導(dǎo)的心肌炎中的調(diào)節(jié)作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在CD8T 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的心肌炎模型中，PD-1 表達(dá)陰性的T 淋巴細(xì)胞比PD-1表達(dá)陽(yáng)性的T 淋巴細(xì)胞導(dǎo)致的心肌組織炎性浸潤(rùn)更嚴(yán)重；而在CD4T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)心肌炎模型中，與野生型小鼠相比，PD-1 表達(dá)陰性小鼠的心肌炎的炎癥反應(yīng)更強(qiáng)。Grabie 等在誘導(dǎo)小鼠發(fā)生細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的心肌炎的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)PD-L1 在心內(nèi)膜上的表達(dá)依賴于T 細(xì)胞來(lái)源的干擾素-

γ

（IFN-

γ

），T細(xì)胞來(lái)源的IFN-

γ

可以上調(diào)心內(nèi)膜上PD-L1 的表達(dá)，抑制IFN-

γ

/PD-L1 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致心肌的炎癥反應(yīng)加重；而 PD-L1 和PD-L2 基因缺失以及使用了 PD-L1 抑制劑治療小鼠的心臟炎癥反應(yīng)加重，短暫性心肌炎進(jìn)展為致命性心肌炎。以上實(shí)驗(yàn)證明了PD-L1 通過(guò)與PD-1 的結(jié)合，抑制了T 細(xì)胞識(shí)別抗原，從而減輕心肌炎的病理表現(xiàn)，在心肌細(xì)胞損傷中起保護(hù)作用。

3 PD-1/PD-L1 抑制劑相關(guān)心肌炎

3.1 發(fā)病機(jī)制

以PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的ICI 相關(guān)心肌炎發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚。目前可能的機(jī)制有兩種：

一是共同抗原理論，有研究表明靶向腫瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞具有共有的抗原。腫瘤可能導(dǎo)致T 細(xì)胞的克隆擴(kuò)張，然后T 細(xì)胞可能與主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類復(fù)合物上的心肌抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。在Johnson 等報(bào)告的兩例使用niolumab 和ipilimumab 聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤后并發(fā)致命性心肌炎及肌炎的病例中可以發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)心肌的克隆性T 細(xì)胞及腫瘤及骨骼肌中的T 細(xì)胞相同，提高了共同抗原理論的可能性。ICI可增強(qiáng)T 細(xì)胞效應(yīng)，由于T 細(xì)胞可能存在針對(duì)腫瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞共有抗原，T 細(xì)胞會(huì)同時(shí)攻擊心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌損傷引起致命性自身免疫性心肌炎的發(fā)生。

另一個(gè)發(fā)病機(jī)制是心臟外周免疫耐受功能的減弱。PD-1/PD-L1 信號(hào)通路是通過(guò)抑制T 細(xì)胞活性來(lái)抑制心肌炎的發(fā)展，而PD-1/PD-L1 抑制劑通過(guò)阻止PD-1 與其配體結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化，促進(jìn)有效的T 細(xì)胞誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此，PD-1/PD-L1 抑制劑可以使心臟上的效應(yīng)T 細(xì)胞保持活性從而對(duì)心臟進(jìn)行攻擊。

3.2 臨床特征

ICI 相關(guān)心肌炎是一種罕見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的不良事件，確切的發(fā)病率尚不清楚，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率在0.06%～1%，中位時(shí)間為第一次接受ICI治療后17 ～65 d。兩種ICI 的聯(lián)合使用會(huì)增加心臟不良事件的發(fā)生率。Johnson 等研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用PD-1 抑制劑nivolumab 和CTLA-4抑制劑ipilimumab 心肌炎的發(fā)生率為0.27%，而單用PD-1 抑制劑nivolumab 心肌炎的發(fā)生率僅為0.06%。Mahmood 等通過(guò)對(duì)35 例ICI 相關(guān)心肌炎病例的研究表明，ICI 相關(guān)心肌炎的發(fā)病率為1.12%，30%的單藥治療引起的心肌炎是由nivolumab 引起的，而在75%的聯(lián)合治療中，nivolumab 是作為治療藥物之一出現(xiàn)的。Salem等研究發(fā)現(xiàn)，單用 PD-1/PD-L1 抑制劑心肌炎發(fā)病率為0.4%，而聯(lián)合使用CTLA-4 抑制劑心肌炎的發(fā)生率為1.33%。雖然ICI 相關(guān)心肌炎發(fā)病率低于其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，但病死率較高。同時(shí)Mahmood 等也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用免疫抑制劑治療的患者病死率更高。在一項(xiàng)收集了世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)庫(kù)中101 例使用ICI 引起心肌炎的研究中，抗PD-1 或PD-L1 聯(lián)合抗CTLA-4的病死率高于抗PD-1 或PD-L1 單藥（67%

vs

36%）。

ICI 相關(guān)心肌炎一般發(fā)病較早，但也可以隨時(shí)發(fā)生。相關(guān)研究表明第一次使用nivolumab 或聯(lián)合其他ICI 之后即可出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎。也有病例表明，連續(xù)使用nivolumab 后會(huì)發(fā)生遲發(fā)性心肌炎。ICI 相關(guān)心肌炎的癥狀和體征也不同，無(wú)特異性癥狀，從疲勞、胸痛、雙下肢水腫、肌痛、心悸、呼吸困難到暈厥、心源性休克、心搏驟停都有，也可表現(xiàn)為心律失?；蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯等，部分患者甚至無(wú)癥狀。ICI 相關(guān)心肌炎常常進(jìn)展迅速，可以單獨(dú)發(fā)生也可以伴隨其他免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生。

3.3 診斷

由于ICI 相關(guān)心肌炎具有發(fā)病早、無(wú)典型臨床癥狀，進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，因此早期診斷非常有必要。目前仍然沒(méi)有單一的臨床或者影像學(xué)檢查可以診斷。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）制定的《ASCO 免疫相關(guān)不良事件的管理指南》中指出相關(guān)的診斷檢查包括：在開始治療前要進(jìn)行基線檢查，可行心電圖、生物標(biāo)志物、超聲心電圖等檢查，尤其在接受聯(lián)合免疫療法治療的患者中；一旦出現(xiàn)了癥狀或體征，可考慮咨詢心內(nèi)科醫(yī)師，進(jìn)行心電圖、肌鈣蛋白（cTnI）、腦鈉肽（BNP）、超聲心動(dòng)圖及胸片檢查；必要時(shí)可在心內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行其他檢查，如運(yùn)動(dòng)負(fù)荷檢測(cè)、心導(dǎo)管檢查及心血管磁共振。

3.3.1 心電圖 心電圖是一種快速、方便的檢查。研究表明，大多數(shù)ICI 相關(guān)心肌炎的患者心電圖會(huì)表現(xiàn)異常，呈非特異性表現(xiàn)，如ST 段或不典型ST段抬高、T 波倒置、Q 波異常、QRS/QT 延長(zhǎng)等，還可能出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，左右束支傳導(dǎo)阻滯，房、室性心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩以及竇性心動(dòng)過(guò)緩等心律失常表現(xiàn)。但心電圖在心肌炎的診斷價(jià)值有限，特異性低。Deluigi 等研究發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)心肌炎的患者在早期可發(fā)現(xiàn)心電圖異常的表現(xiàn)，但一個(gè)患者心電圖檢查正常也并不能排除心肌炎的可能。建議在每次給藥前和患者出現(xiàn)心血管相關(guān)癥狀時(shí)立即檢查心電圖，若觀察到動(dòng)態(tài)心電圖變化請(qǐng)心內(nèi)科專家會(huì)診。

3.3.2 生物標(biāo)志物 與其他類型的心肌炎一樣，生物標(biāo)志物也可用于ICI 相關(guān)心肌炎的診斷。同心電圖一樣，生物標(biāo)志物對(duì)于ICI 相關(guān)心肌炎特異性不高，但對(duì)于其診斷是不可或缺的檢查手段。許多病例研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者血清中肌酸激酶（CK）、cTnI、BNP 或N 末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）升高。有文獻(xiàn)報(bào)道，90%以上的ICI 相關(guān)心肌炎患者血清cTnI 升高，cTnI 可以反映ICI 治療過(guò)程中心肌細(xì)胞的損傷。Mahmood 等研究發(fā)現(xiàn)，ICI 相關(guān)心肌炎患者中，所有患者cTnI 升高，有66%的患者出現(xiàn)NTpro BNP 升高。由于暴發(fā)性心肌炎往往發(fā)生于ICI啟動(dòng)后1 個(gè)月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)發(fā)生主要心臟不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高患者的血清cTnI，如ICI 啟動(dòng)前及灌注后應(yīng)每?jī)芍苊芮斜O(jiān)測(cè)血清cTnI。此外，有研究發(fā)現(xiàn)cTnI 不僅可用于診斷，還能證明預(yù)后?；颊叩难錭TnI 水平越高，患者發(fā)生心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，BNP 或NT-pro BNP在一些癌癥患者中由于炎癥反應(yīng)也有可能長(zhǎng)期升高?？傊?，目前認(rèn)為與其他生物標(biāo)志物相比，cTnI 對(duì)于ICI 相關(guān)心肌炎的特異性更強(qiáng)。

3.3.3 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖是評(píng)估和診斷可疑ICI 相關(guān)心肌炎最有用的檢查之一。超聲心動(dòng)圖可以檢查患者是否存在彌漫性或者節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常、左室收縮和舒張功能、心腔大小和厚度的變化和心包積液。此外，超聲心動(dòng)圖有助于排除某些非炎癥性原因引起的心臟征象和癥狀的相關(guān)疾病，如瓣膜病等。相關(guān)研究表明，所有ICI 相關(guān)心肌炎的患者在治療前左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）均正常，當(dāng)出現(xiàn)心臟相關(guān)癥狀時(shí)，有51%的患者LVEF 是正常的，所以超聲心動(dòng)圖檢查L(zhǎng)VEF 正常并不能排除ICI 相關(guān)心肌炎的診斷。超聲心動(dòng)圖不能直接反映心臟的灌注情況，與cTnI 和心電圖相比，LVEF 在發(fā)現(xiàn)心肌損傷方面敏感性較低。

3.3.4 心血管磁共振成像 心血管磁共振成像（CMR）是診斷、評(píng)估和隨訪心肌炎或疑似心肌炎患者的重要無(wú)創(chuàng)工具。2009年，CMR診斷心肌炎的國(guó)際共識(shí)小組提出CMR 協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)即路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)。路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)是T2 加權(quán)成像（T2WI）、早期釓增強(qiáng)成像（EGE）、晚期釓增強(qiáng)成像（LGE）三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中至少兩項(xiàng)為陽(yáng)性，才能診斷為心肌炎。Luetkens 等研究發(fā)現(xiàn)在隨訪期間有患者LGE 強(qiáng)化程度降低了。Gr?ni 等研究了670 例疑似心肌炎患者，發(fā)現(xiàn)LGE 陽(yáng)性的患者在4.7年的平均隨訪期內(nèi)預(yù)后較差，且LGE陽(yáng)性與主要心臟不良事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此可以說(shuō)明LGE 是心肌炎或臨床疑似心肌炎患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和評(píng)估預(yù)后的重要方法。對(duì)于心肌炎LGE 陽(yáng)性或臨床懷疑為心肌炎的患者，建議明確隨訪3年以上，并采用T1 映射、LGE和細(xì)胞外容積（ECV）進(jìn)行心肌炎評(píng)估。綜上所述，隨著磁共振成像技術(shù)的不斷進(jìn)步，CMR 在診斷心肌炎上表現(xiàn)出較高的特異性。

3.3.5 心內(nèi)膜心肌活檢 心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是診斷ICI 相關(guān)心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。組織病理學(xué)檢查中，主要以大量T 細(xì)胞（CD4、CD8、CD3、CD20等）和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)心肌為ICI 相關(guān)心肌炎的主要表現(xiàn)。然而考慮有創(chuàng)檢查的侵入性、不方便性和費(fèi)用以及心內(nèi)膜活檢可能會(huì)引起的并發(fā)癥，比如心臟穿孔、心包壓塞等，尤其是在危重患者中，在日常的臨床實(shí)踐中EMB 并不適用于常規(guī)心肌炎的診斷。另外，由于心肌的炎性浸潤(rùn)可能是局灶性和短暫性的，有時(shí)甚至是活檢無(wú)法獲得的。因此，在心肌炎患者的活檢樣本中，采樣誤差可能導(dǎo)致假陰性?？傊?，作為一種侵入性檢查，由于其較低的敏感性以及其操作帶來(lái)的相關(guān)并發(fā)癥，EMB 現(xiàn)在很少用于心肌炎的診斷，可用來(lái)診斷高度懷疑心肌炎的患者。

3.4 治療

在一般的心肌炎中，大約有50%的患者會(huì)在前2 ～4 周內(nèi)痊愈，約 25%患者發(fā)展為慢性心功能不全，約12%～25%患者可能死亡或進(jìn)展為終末期擴(kuò)張型心肌病，需要進(jìn)行心臟移植。臨床工作中應(yīng)該認(rèn)識(shí)到ICI 相關(guān)心肌炎比一般的心肌炎預(yù)后更差，需要盡快診斷和治療。目前還沒(méi)有ICI 相關(guān)心肌炎防治指南，僅有一些初步的臨床經(jīng)驗(yàn)。ICI 相關(guān)心肌炎的治療包括：停止ICI治療、限制體力活動(dòng)、抗心力衰竭治療和抗心律失常治療。

3.4.1 停止ICI 治療 2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）制定的《ASCO 免疫相關(guān)不良事件的管理指南》中將ICI 治療患者的心臟毒性分為4 級(jí)：1 級(jí)定義為無(wú)臨床癥狀，異常的心電圖或生物標(biāo)志物；2 級(jí)定義為有輕度的臨床癥狀，篩查檢查異常；3 級(jí)定義為檢查結(jié)果中度異?；蜉p微活動(dòng)即可引起癥狀；4 級(jí)定義為中度至重度失代償，危及生命，需要干預(yù)治療如靜脈藥物治療等。指南建議評(píng)估患者心肌炎等級(jí)，若等級(jí)超過(guò)1 級(jí)以上，應(yīng)當(dāng)永久停用免疫治療。

3.4.2 免疫抑制治療 類固醇激素是目前用于治療ICI 相關(guān)心肌炎最主要的免疫抑制治療藥物，主要用于通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞活性和抑制細(xì)胞因子合成來(lái)治療心肌炎。一旦懷疑ICI 相關(guān)心肌炎后，建議立即使用類固醇激素治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2019年關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性作用的指南建議對(duì)于有輕到中度臨床癥狀的患者，靜脈或者口服給予潑尼松 1 ～2 mg·kg，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)患者cTnI 和CK 的水平來(lái)觀察治療效果。如果24 h 內(nèi)患者癥狀沒(méi)有立即改善或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，建議靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍500 ～1000 mg。心肌炎完全控制通常需要1 個(gè)月甚至更久，Lyon 等建議當(dāng)接受甲基強(qiáng)的松龍靜脈注射治療的患者臨床情況趨于穩(wěn)定時(shí)（通常在3 ～5 d 后），劑量可逐漸減少至每日口服強(qiáng)的松龍1 mg·kg，然后每隔1 ～2周逐漸減量。

近些年來(lái)，越來(lái)越多的報(bào)道表明，單純大劑量類固醇激素治療已經(jīng)不足以解決ICI 相關(guān)心肌炎。對(duì)大劑量類固醇激素治療沒(méi)有反應(yīng)或治療效果不佳的患者，可考慮使用霉酚酸鹽、英夫利昔單抗和他克莫司等藥物進(jìn)行免疫抑制治療。如果患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可考慮抗胸腺細(xì)胞球蛋白、靜脈注射免疫球蛋白。近些年來(lái)也有病例提示血漿置換治療ICI 相關(guān)心肌炎可能有效，部分患者經(jīng)過(guò)血漿置換治療后臨床癥狀和生病率得到了改善。

ATG 是一種抗人胸腺細(xì)胞和胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞的多克隆抗體，主要用于同種異體排斥反應(yīng)和嚴(yán)重再生障礙性貧血。ATG 通過(guò)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞裂解來(lái)誘導(dǎo)T 細(xì)胞耗竭來(lái)治療ICI 相關(guān)心肌炎。選擇ATG 治療方法是基于類固醇激素難治性心源性休克和心肌活檢中CD3淋巴細(xì)胞的證據(jù)，提示其機(jī)制與心臟移植排斥反應(yīng)相似。近些年來(lái)越來(lái)越多研究報(bào)道了ATG 用于治療ICI相關(guān)心肌炎的病例，如Tay 報(bào)道了一例ATG 成功治療nivolumab 給藥繼發(fā)的暴發(fā)性心肌炎的患者；Jain 等報(bào)道了一例ATG 治療nivolumab聯(lián)合ipilimumab 給藥引起的自身免疫性心肌炎的病例。兩位患者在接受ICI 治療前均沒(méi)有自身免疫性疾病及心臟病病史，在接受ICI 治療后幾日內(nèi)就出現(xiàn)了相關(guān)癥狀（復(fù)視、彌漫性肌痛和近端無(wú)力、皮疹、低血壓等），給予大劑量類固醇激素（500 mg 甲基強(qiáng)的松龍）＋其他免疫抑制劑治療及對(duì)癥治療后病情仍未得到控制，入院第8 ～10日出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，最終發(fā)展為完全性心臟傳導(dǎo)阻滯；EMB 顯示彌漫性心肌細(xì)胞壞死和明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（CD8，CD3等混合），予以ATG 治療3 ～5 d，患者癥狀和心臟監(jiān)測(cè)情況明顯好轉(zhuǎn)。盡管還需要更多的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)證明ATG 治療的安全性和有效性，但對(duì)于危重患者來(lái)說(shuō)，ATG 是一種可行的選擇。

英夫利昔單抗是一種嵌合IgG 1 單克隆抗體，通過(guò)抑制腫瘤壞死因子

α

來(lái)減少淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡。Agrawal 等研究的病例中發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗可用于治療類固醇激素難治性心肌炎復(fù)發(fā)的患者，患者心肌炎復(fù)發(fā)后開始注射英夫利昔單抗，注射兩次后cTnI 恢復(fù)正常，臨床癥狀明顯改善。英夫利昔單抗主要用于嚴(yán)重的類固醇激素難治性心肌炎的患者，但應(yīng)該注意的是，其與心力衰竭患者病情惡化有關(guān)，在出現(xiàn)中度-重度心力衰竭的病例中，使用英夫利昔單抗可能是禁忌證。

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）對(duì)于心肌炎患者來(lái)說(shuō)具有抗病毒及抗炎作用，相關(guān)病例證實(shí)了免疫球蛋白在治療急性暴發(fā)性心肌炎的療效。Huang 等的薈萃分析表明，IVIG 治療在降低住院死亡率方面優(yōu)于常規(guī)治療。與常規(guī)治療相比，IVIG 可明顯改善患者左心室功能。近些年來(lái)，也有一些病例記錄了免疫球蛋白在ICI引起的暴發(fā)性心肌炎患者中的應(yīng)用。Yamaguchi等報(bào)道了一例nivolumab 引起的遲發(fā)性暴發(fā)性心肌炎的患者，使用潑尼松龍和IVIG 聯(lián)合治療后2 d 癥狀和LVEF 均逐漸好轉(zhuǎn)。

3.4.3 心力衰竭治療及抗心律失常治療 限制體力活動(dòng)、心力衰竭治療和抗心律失常治療對(duì)于ICI 相關(guān)心肌炎也是必不可少的。根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南，有急性失代償性心力衰竭癥狀的患者應(yīng)使用利尿劑和心力衰竭藥物治療；有緩慢型心律失?；蛐膫鲗?dǎo)阻滯跡象時(shí)，可能需要暫時(shí)或永久放置起搏器；對(duì)室性心律失常的患者應(yīng)用抗心律失常藥物，如

β

受體阻滯劑或胺碘酮等藥物、快速?gòu)?fù)律和除顫治療；暴發(fā)性心肌炎導(dǎo)致心源性休克時(shí)，予以血管活性藥物治療外，緊急情況下可以考慮予以體外膜肺氧合、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏等機(jī)械循環(huán)支持。

3.4.4 再次啟用ICI 的時(shí)機(jī) 盡管指南建議出現(xiàn)1級(jí)以上的心血管不良事件時(shí)，應(yīng)當(dāng)停止免疫治療。但在ICI 相關(guān)心肌炎發(fā)生后是否重啟ICI 治療需要多方面考慮。要考慮到癌癥本身的情況、心臟功能、毒性的嚴(yán)重程度以及患者本身選擇等。繼續(xù)或者停止ICI 治療應(yīng)當(dāng)由腫瘤科和心內(nèi)科等多個(gè)學(xué)科專家會(huì)診后慎重決定。Peleg 等報(bào)道的病例中有3 例ICI 相關(guān)心肌炎患者治療后再次引入ICI 治療，觀察到成功再引入ICI 治療和失敗的患者之間的差異是后者心肌炎級(jí)別更高，伴有較高的BNP 水平和近期出現(xiàn)的LVEF 降低。因此，對(duì)于低級(jí)別心肌炎，在臨床體征消失、實(shí)驗(yàn)室異常及LVEF 正?；螅紤]重新采用ICI 治療可能是合理且安全的；對(duì)于曾經(jīng)患有嚴(yán)重的ICI 相關(guān)心肌炎和心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，不建議重新啟動(dòng)ICI 治療。

4 總結(jié)及展望

近年來(lái)，以PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的ICI療法取得了突破性的進(jìn)展，但關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也越來(lái)越多。其中ICI 相關(guān)心肌炎雖然發(fā)病率不高但是病死率高，具有早期發(fā)病、無(wú)特異性癥狀、呈暴發(fā)性進(jìn)展的特點(diǎn)。盡快診斷和治療對(duì)于預(yù)后有關(guān)鍵性作用。建議所有患者在用藥前完善心臟相關(guān)檢查，用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)心電圖、心肌損傷生物學(xué)標(biāo)志物。大劑量類固醇激素仍是治療ICI 相關(guān)心肌炎的主要方法，但越來(lái)越多的病例報(bào)告提示單純的類固醇激素治療已經(jīng)不能解決問(wèn)題，難治性心肌炎患者需要額外的免疫抑制治療，如他克莫司、霉酚酸酯、英夫利昔單抗、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、IVIG 和血漿置換等。雖然已有病例證實(shí)了大量類固醇激素加用其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療的效果，但仍需要更多的病例來(lái)證明其安全性和有效性。除此之外，支持對(duì)癥治療心力衰竭和心律失常也是治療的關(guān)鍵。