腹透相關(guān)性腹膜炎患者萬古霉素腹腔內(nèi)給藥后的血藥濃度影響因素分析

陽巍，黃?；?，熊海燕，周千一，范秀珍，曹新策，劉偉（邵陽學院附屬第一醫(yī)院，.臨床藥學中心，.檢驗科，.腎內(nèi)科，湖南 邵陽 4000）

腹透相關(guān)性腹膜炎（peritoneal dialysis-related peritonitis，PDRP）是持續(xù)性不臥床腹膜透析患者的一種多見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致腹膜透析患者轉(zhuǎn)至血液透析的主要原因，長時間的腹膜炎會引發(fā)腹膜衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。積極有效的治療可以使血液透析患者重回腹膜透析，其中抗菌藥物規(guī)范化使用非常關(guān)鍵。中國腹膜透析相關(guān)感染防治專家組發(fā)布的《腹膜透析相關(guān)性感染的指南》中指出PDRP經(jīng)驗用藥應(yīng)該同時覆蓋革蘭氏陽性菌（G菌）和革蘭氏陰性菌（G菌），若致病菌株為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（

Methicillin resistant staphylococcus aureus

，MRSA），可采用萬古霉素治療。但臨床使用萬古霉素時需將其血藥濃度保持在特定范圍，以發(fā)揮其最佳療效。經(jīng)驗性使用萬古霉素會增加G菌耐藥風險，且過高濃度的萬古霉素也會增加耳毒性、腎毒性及過敏等不良反應(yīng)。血藥濃度、并發(fā)敗血癥、伴有腎功能受損以及使用血管活性藥物均可能影響藥物清除率，從而產(chǎn)生個體間的藥代動力學差異，因此萬古霉素在PDRP患者體內(nèi)，尤其在危重患者中，其生理病理情況不同，臨床給藥方案也需個體化。本研究對PDRP患者萬古霉素腹腔給藥者臨床資料進行回顧性分析，探討影響血藥濃度的相關(guān)因素，旨在為PDRP患者萬古霉素個體化用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2017年10月至2021年1月收治的45例行萬古霉素治療且監(jiān)測血藥濃度的PDRP患者臨床病例資料（倫理批件號：2019016）。納入標準：①年齡18～75歲；②體質(zhì)量40～85 kg；③ 根據(jù)國際腹膜透析學會2016版《腹膜透析相關(guān)性感染的指南》的診斷標準診斷為PDRP；④ 入選前72 h內(nèi)未用過有效抗菌藥物，或曾用過抗菌藥物無效的住院患者；⑤ 可疑G菌感染或明確致病菌為MRSA的PDRP的患者。排除標準：① 入院48 h內(nèi)難以交流者；② 無法獲知用藥情況者；③ 合并其他部位感染而需要其他抗菌藥物治療者；④ 入院前已使用萬古霉素及療程未達第二次重復(fù)給藥時間的患者。按萬古霉素第一次腹腔內(nèi)給藥后第3日血藥濃度分為高血藥濃度組（≥15 μg·mL，13例）及低血藥濃度組（＜15 μg·mL，32例）。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量、尿量、用藥前白細胞、血紅蛋白、白蛋白、總蛋白、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鉀、血鈣、血磷、血CO結(jié)合力、腹透液總細胞數(shù)、腹透液白細胞數(shù)、腹痛液多核百分率、每日腹透液交換次數(shù)，記錄給藥方案等信息。

1.2.2 萬古霉素使用和血藥濃度測定方法 體質(zhì)量≤60 kg的患者采取萬古霉素（0.5 g/支，禮來蘇州制藥有限公司）1 g/次，體質(zhì)量＞60 kg的患者予以20 mg·kg給藥（每次劑量不超過2 g）。在患者入院當日22：00，臨床醫(yī)師將萬古霉素加入2 L腹膜透析液中，在配液后10 min 內(nèi)注入腹腔，留腹過夜（9 h）。在給藥后第3日7：00取空腹狀態(tài)下前臂靜脈血5 mL，在本院建立的高效液相色譜條件下對萬古霉素血藥濃度進行檢測。萬古霉素腹腔內(nèi)給藥頻次根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果而定，即當血藥濃度低于15 μg·mL則再次腹腔給藥，一般每3～5日給藥一次。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ檢驗；借助多因素Logistic回歸分析影響因素。P＜0.05則為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

納入的45例PDRP患者萬古霉素腹腔給藥后第3日測定其血藥濃度，血藥濃度平均值為（12.31±5.57）μg·mL。其中高血藥濃度組（≥15 μg·mL）13例，血藥濃度平均值為（19.74±3.03）μg·mL，低血藥濃度組（＜15 μg·mL）32例，血藥濃度平均值為（9.29±2.82）μg·mL。以ISPD指南中建議的15 μg·mL為目標值，給藥后第3日萬古霉素血藥濃度達標率為28.9%。

2.2 兩組一般資料及實驗室指標比較

高血藥濃度組與低血藥濃度組患者性別、年齡、體質(zhì)量、萬古霉素用藥劑量、用藥前白細胞、血紅蛋白、白蛋白、總蛋白、C反應(yīng)蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿素氮、尿酸、血鉀、血鈣、血磷、腹透液相關(guān)檢查結(jié)果及住院日比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。高血藥濃度組患者少尿（指24 h尿量＜400 mL）或無尿（指24 h尿量＜100 mL）比例顯著高于低血藥濃度組（P＜0.05），高血藥濃度組患者每日腹透液交換次數(shù)顯著低于低血藥濃度組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料及實驗室指標比較
Tab 1 General data and laboratory indexes between two groups

項目 低血藥濃度組（32例） 高血藥濃度組（13例） t/χ2值 P值性別（男/女） 20/12 10/3 0.865 0.352年齡/歲 53.22±10.09 53.54±9.45 0.101 0.921體質(zhì)量/kg 56.13±11.33 61.88±11.56 1.524 0.142萬古霉素用藥劑量/g 1.03±0.12 1.15±0.24 1.308 0.099少尿或無尿[n（%）] 3（9.38%） 5（38.46%） 5.351 0.021白細胞/（109·L－1） 9.32±2.91 8.02±3.32 1.315 0.189中性粒細胞比率/% 80.08±10.93 83.65±7.05 1.299 0.203血紅蛋白/（g·L－1） 98.69±16.69 96.15±19.31 0.414 0.683白蛋白/（g·L－1） 29.12±6.06 32.33±6.98 1.409 0.176總蛋白/（g·L－1） 54.65±9.66 56.99±8.63 0.850 0.405 C反應(yīng)蛋白/（mg·L－1） 81.27±52.37 54.90±47.79 1.478 0.140谷丙轉(zhuǎn)氨酶/（U·L－1） 23.01±19.94 16.47±8.01 0.326 0.745谷草轉(zhuǎn)氨酶/（U·L－1） 21.97±12.00 19.46±8.11 0.413 0.679血肌酐/（μmol·L－1） 967.92±270.05 806.12±293.48 1.928 0.054尿素氮/（mmol·L－1） 16.89±6.94 14.02±5.22 0.990 0.322尿酸/（mmol·L－1） 328.27±78.30 371.22±81.37 1.641 0.121血鉀/（mmol·L－1） 3.43±0.66 3.54±0.81 0.462 0.650血鈣/（mmol·L－1） 2.09±0.22 2.16±0.15 0.990 0.322血磷/（mmol·L－1） 1.27±0.52 1.14±0.43 0.338 0.735血鐵/（mmol·L－1） 4.85±2.78 5.83±4.07 0.351 0.726血CO2結(jié)合力/（mmol·L－1） 27.15±1.41 27.38±4.46 0.676 0.499腹透液清亮[n（%）] 10（31.25） 4（30.77） 0.001 0.975李凡他試驗陽性[n（%）] 13（40.63） 7（53.85） 0.654 0.419腹透液總細胞數(shù)/（106·L－1） 5207.62±5817.93 3313.94±3859.83 0.601 0.548腹透液白細胞數(shù)/（106·L－1） 4986.25±5005.98 3409.14±3568.71 0.393 0.695腹透液多核細胞百分比/% 74.66±34.24 81.34±37.42 0.851 0.395每日腹透液交換次數(shù)/次 4.84±0.37 3.85±0.69 4.942 ＜0.001平均住院日/d 11.23±4.64 9.72±2.96 0.974 0.330

2.3 多因素Logistic分析萬古霉素血藥濃度的影響因素

為分析萬古霉素血藥濃度的影響因素，將低血藥濃度組與高血藥濃度組患者有顯著差異的因素作為自變量（無尿或少尿＝1，尿量每日＞400 mL＝2；每日腹透液交換次數(shù)為連續(xù)變量），將萬古霉素血藥濃度作為因變量（低血藥濃度組＝1，高血藥濃度組＝2），并進行多因素Logistic分析，發(fā)現(xiàn)每日腹透液交換次數(shù)是影響萬古霉素血藥濃度的獨立危險因素（P＜0.05，見表2）。

表2 多因素Logistic分析萬古霉素血藥濃度影響因素
Tab 2 Multivariate Logistic analysis of relative factors influencing vancomycin blood concentration

變量 β SE Wald P OR（95%CI）每日腹透液交換次數(shù) 3.008 0.908 10.969 0.001 20.248（3.414～120.090）尿量 －0.212 1.202 0.031 0.860 0.809（0.077～8.534）常量 －12.396 4.041 9.411 0.002

2.4 每日腹透液交換次數(shù)相同情況下不同尿量患者萬古霉素血藥濃度的比較

每日腹透液交換次數(shù)相同時，少尿或無尿患者萬古霉素血藥濃度與尿量正常（每日尿量≥400 mL）患者比較無明顯差異（P＞0.05），見表3。

表3 每日腹透液交換次數(shù)相同情況下不同尿量患者萬古霉素血藥濃度比較
Tab 3 Vancomycin blood concentration in patients with different urine volumes but the same number of daily peritoneal dialysis exchanges

項目 每日腹透液交換3次 每日腹透液交換4次 每日腹透液交換4次例數(shù) 血藥濃度/（μg·mL－1） 例數(shù) 血藥濃度/（μg·mL－1） 例數(shù) 血藥濃度/（μg·mL－1）少尿或無尿 3 20.76±4.98 3 16.00±2.95 2 9.96±1.63尿量正常 1 23.00±0.00 9 14.69±5.06 27 9.94±4.42 t值 0.389 0.417 0.005 P值 0.735 0.686 0.996

2.5 尿量正?；颊卟煌雇敢航粨Q次數(shù)時萬古霉素血藥濃度的比較

隨著每日腹透液交換次數(shù)的增加，尿量正?；颊呷f古霉素血藥濃度呈降低趨勢（F＝6.906，P＝0.003，見表4）。

表4 尿量正?；颊卟煌雇敢航粨Q次數(shù)時萬古霉素血藥濃度比較
Tab 4 Vancomycin blood concentration in patients with non oliguria or anuria with different peritoneal dialysis exchanges

注：與每日腹透液交換4次比較，＜0.05。
Note：Compared with 4 daily peritoneal dialysis exchanges，＜0.05.

組別 例數(shù) 萬古霉素血藥濃度/（μg·mL－1）每日腹透液交換3次 1 23.00±0.00每日腹透液交換4次 9 14.69±5.45每日腹透液交換5次 27 9.94±4.42*

3 討論

G感染現(xiàn)已成為PDRP感染常見病原菌。目前針對G菌感染的PDRP患者，《ISPD腹膜炎治療指南（2016）》提倡采用第一代頭孢菌素或萬古霉素進行治療，但國內(nèi)PDRP患者對第一代頭孢菌素類抗菌藥物具有較高耐藥率，因此我國學者普遍主張將萬古霉素作為PDRP患者G菌感染的經(jīng)驗性治療藥物。

目前臨床將萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度作為評估其是否發(fā)揮有效抗菌療效的參考指標，并推薦PDRP患者萬古霉素間斷腹腔給藥方案為15～30 mg·kg，每5～7日給藥一次，波谷血藥濃度目標值應(yīng)≥15 μg·mL。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)按照1 g q3d的方案治療PDRP患者時首次萬古霉素谷濃度僅為（10.51±2.79）μg·mL，低于目標濃度，達標率為2.4%。本研究按照體質(zhì)量≤60 kg者，每次1 g，體質(zhì)量＞60 kg者每次20 mg·kg給藥的方案發(fā)現(xiàn)，PDRP患者萬古霉素首次給藥后第 3日血藥濃度平均值為（12.31±5.57）μg·mL，低于指南推薦的目標濃度，達標率為28.9%，提示萬古霉素達標率低，應(yīng)注意分析原因及在首次給藥時增加給藥劑量。基于此，本研究按照萬古霉素第一次腹腔內(nèi)給藥后第3日的血藥濃度分為高血藥濃度組（≥15 μg·mL）及低血藥濃度組（＜15 μg·mL），并以此分析影響萬古霉素血藥濃度的影響因素。

萬古霉素為親水性抗菌藥物，體質(zhì)量高及肥胖患者因其脂肪細胞及脂肪組織數(shù)量的增加導(dǎo)致萬古霉素藥物表觀分布容積增加，清除率也增加。體質(zhì)量高及肥胖患者接受萬古霉素治療時更易出現(xiàn)血藥濃度偏高現(xiàn)象，但也有濃度顯著性降低的報道。本研究中高血藥濃度組患者體質(zhì)量高于低濃度組，但差異無統(tǒng)計學意義。梁寶方等報道，白蛋白水平為影響ICU患者萬古霉素血藥濃度的主要因素，合并感染的低白蛋白血癥患者機體內(nèi)產(chǎn)生的炎性介質(zhì)會破壞血管內(nèi)皮細胞，血管通透性升高，第三間隙組織水腫明顯，游離藥物進一步擴散至血管外間隙，藥物清除增快，導(dǎo)致有效血藥濃度降低。但也有研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素蛋白結(jié)合率為30%～60%，因此白蛋白水平對其血藥濃度的影響可能相對較小。本研究結(jié)果顯示，與高濃度組比較，萬古霉素低濃度組患者其白蛋白水平偏低，但差異無統(tǒng)計學意義。

萬古霉素主要經(jīng)腎臟清除，此外還包括腎外清除和腹膜透析等體外清除，因此萬古霉素血藥濃度與體質(zhì)量、腎功能、白蛋白、透析液體積及每日腹膜透析情況等密切相關(guān)。萬古霉素給藥方式或給藥劑量需參考患者腎功能水平予以調(diào)整，尿量多少會參與體內(nèi)萬古霉素清除，進而影響萬古霉素血藥濃度。本研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素高血藥濃度組患者少尿或無尿比例顯著高于低血藥濃度組，而每日腹透液交換次數(shù)相同時，少尿或無尿患者萬古霉素血藥濃度與尿量正?；颊弑容^無顯著差異。腹腔給藥后，萬古霉素通過腹膜的毛細血管網(wǎng)進入人體循環(huán)，當腹透液進行更換時，萬古霉素再從血液進入腹腔繼續(xù)發(fā)揮殺菌作用，從而延長萬古霉素腹腔內(nèi)停留時間，提高其生物利用度。但隨著腹透液交換次數(shù)的增加，棄去的腹透液帶走了部分萬古霉素，使進入體循環(huán)的藥物減少，血藥濃度也相應(yīng)降低。腹膜透析患者一般每日進行4次腹透液交換，PDRP時腹腔沖洗可將炎癥產(chǎn)物及微生物沖出體外，有利于控制感染，因此在PDRP急性期會根據(jù)感染情況提高每日腹透液交換次數(shù)。本研究結(jié)果顯示，萬古霉素高血藥濃度組患者每日腹透液交換次數(shù)顯著低于低血藥濃度組，隨著每日腹透液交換次數(shù)的增加，尿量正?；颊呷f古霉素血藥濃度呈降低趨勢，且多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)每日腹透液交換次數(shù)是影響萬古霉素血藥濃度的獨立危險因素。因此，建議在急性期治療過程中增加每日腹透液交換次數(shù)時，應(yīng)適當增加萬古霉素給藥劑量或增加給藥頻率，并加強監(jiān)測。若每日腹透液交換次數(shù)增加，萬古霉素按照每次20 mg·kg的給藥方案腹腔給藥時，可考慮在首次給藥后第2日早晨（即給藥后33 h）即進行血藥濃度監(jiān)測，如低于15 μg·mL應(yīng)追加1次劑量。

綜上，萬古霉素作為PDRP患者臨床治療初始經(jīng)驗用藥，其血藥濃度有個體差異，臨床給藥需考慮患者殘余尿量及每日腹透液交換次數(shù)的影響，并對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，以便及時調(diào)整用藥方案。但本研究仍有不足，如納入的病例數(shù)少，對某些混雜因素分析存在困難，這些均可能給研究結(jié)果帶來偏倚，故后續(xù)需增加樣本量，盡可能排除混雜因素，進一步驗證影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素。