基于FAERS數(shù)據(jù)庫的司維拉姆和碳酸鑭不良事件信號(hào)挖掘研究

吳攀，舒亞民，何緒成，劉艷鑫，陳力（1. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都1001；2. 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 1001；3. 邛崍市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心藥劑科，成都1130；. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 30030；. 彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，成都 1193；. 彭州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 11930）

高磷血癥是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），尤其是CKD后期最常見的并發(fā)癥之一，是誘發(fā)患者機(jī)體出現(xiàn)軟組織鈣化、礦物質(zhì)代謝異常、血管轉(zhuǎn)移性鈣化以及甲狀旁腺功能亢進(jìn)的重要因素。隨著對(duì)血清磷代謝紊亂研究的深入，目前認(rèn)為高磷血癥是CKD增加患者發(fā)病率、住院率和病死率的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。CKD患者均需口服磷結(jié)合劑以減少腸道磷吸收，但傳統(tǒng)磷結(jié)合劑為含鈣、鋁的復(fù)合物，不良反應(yīng)（ADR）多。近年來，不含鈣和鋁的新型磷結(jié)合劑，司維拉姆和碳酸鑭越來越多地被用于臨床。相關(guān)研究顯示，司維拉姆可有效降低終末期腎病維持性透析患者的血磷水平，且不升高血鈣，并降低鈣磷沉積水平，是一種理想的降磷藥物，ADR以胃腸道反應(yīng)多見，如便秘、消化不良、食欲不振等。碳酸鑭長(zhǎng)期應(yīng)用于高磷血癥的維持性血液透析患者，能有效地將血磷水平控制在腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)（kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI）臨床實(shí)踐指南推薦的目標(biāo)范圍，ADR少且輕微，還能降低成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）和甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平，且不引起血鈣的蓄積。但由于司維拉姆和碳酸鑭在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短，相關(guān)藥品不良事件（adverse event，ADE）多為個(gè)案報(bào)道或者病例系列報(bào)道，缺乏大規(guī)模上市后安全性再評(píng)價(jià)研究。本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)新型磷結(jié)合劑司維拉姆和碳酸鑭上市后的ADE報(bào)告進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)和分析，探索 ADE發(fā)生的狀況和一般規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國(guó)食品藥品管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）。FAERS 數(shù)據(jù)報(bào)告者為醫(yī)務(wù)工作者或用藥患者，多為自發(fā)呈報(bào)，主要收集發(fā)生在美國(guó)境內(nèi)外用藥相關(guān)的自發(fā)性安全報(bào)告及上市后臨床研究報(bào)告。FAERS 數(shù)據(jù)庫自2004年開始對(duì)外公開，其數(shù)據(jù)每季度進(jìn)行更新。本研究主要提取FAERS 數(shù)據(jù)庫中 2015年第一季度至2020年第四季度共24個(gè)季度的ADE報(bào)告；排除重復(fù)報(bào)告后，共得到“首要懷疑藥物”的相關(guān)報(bào)告27 335 800例，從中篩選出首要懷疑藥物為司維拉姆、碳酸鑭的報(bào)告分別2414、1232例。

1.2 方法

本研究采用報(bào)告比值比法（ROR法）和綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA法）分別計(jì)算ROR值和比例報(bào)告比值（PRR），并篩選潛在ADE信號(hào)。將ROR法中95%

CI

下限大于1且報(bào)告數(shù)不少于3例的事件和MHRA法中PRR＞2、

χ

＞4且報(bào)告數(shù)不少于3例的事件定義為ADE信號(hào)。

本文采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT），對(duì)每例報(bào)告的ADR名稱按照系統(tǒng)和器官進(jìn)行規(guī)范化編碼，可有效減少因ADR報(bào)告術(shù)語不同導(dǎo)致的差異性，從而提高研究的準(zhǔn)確度和可信度。

1.3 數(shù)據(jù)處理

使用Microsoft Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 ADE基本信息

2015年第一季度至2020年第四季度由司維拉姆引起的ADE涉及970例患者，其中男性患者376例，女性患者125例，性別不詳469例。在已知年齡的患者中，60歲以上的患者共398例，占比最大的為消費(fèi)者；報(bào)告國(guó)家前五位分別是美國(guó)、日本、法國(guó)、中國(guó)、以色列。

2015年第一季度至2020年第四季度由碳酸鑭引起的ADE涉及531例患者，其中男性患者197例，女性患者122例，性別不詳212例。在已知年齡的患者中，占比最大的為60歲以上的患者；在報(bào)告者職業(yè)中，最多的為消費(fèi)者；報(bào)告國(guó)家前五位分別是日本、美國(guó)、意大利、德國(guó)、中國(guó)。詳見表1。

表1 司維拉姆及碳酸鑭相關(guān)ADE報(bào)告基本信息
Tab 1 Basic information of sevelamer and lanthanum carbonate related ADE reports

信息 分類 司維拉姆 碳酸鑭上報(bào)數(shù)/例構(gòu)成比/% 上報(bào)數(shù)/例構(gòu)成比/%性別 女 125 12.89 122 22.98男376 38.76 197 37.10不詳 469 48.35 212 39.92年齡組18歲以下 17 1.75 23 4.33 18～60歲 213 21.96 58 10.92 60歲以上 398 41.03 141 26.55不詳 342 35.26 309 58.19報(bào)告者 不清楚 20 2.06 13 2.45健康專家 35 3.61 17 3.20藥師 69 7.11 49 9.23醫(yī)師 171 17.63 87 16.38其他健康專家 293 30.21 106 19.96消費(fèi)者 382 39.38 259 48.78年份 2015 262 27.01 97 18.27 2016 126 12.99 123 23.16 2017 161 16.60 97 18.27 2018 190 19.59 110 20.72 2019 156 16.08 51 9.60 2020 75 7.73 53 9.98國(guó)家（前五位） 美國(guó) 677 69.79 日本 229 43.13日本 127 13.09 美國(guó) 223 42.00法國(guó) 20 2.06 意大利 18 3.39中國(guó) 17 1.75 德國(guó) 13 2.45以色列 17 1.75 中國(guó) 9 1.69

2.2 司維拉姆與碳酸鑭ADE信號(hào)挖掘結(jié)果

對(duì)檢索到的司維拉姆數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選后，得到有ADE信號(hào)的報(bào)告1278例，共121種；對(duì)檢索到的碳酸鑭數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選后，得到有ADE信號(hào)的報(bào)告643例，共64種，兩藥報(bào)告數(shù)居前20位的相關(guān)結(jié)果見表2。

表2 司維拉姆、碳酸鑭信號(hào)數(shù)前20位排序
Tab 2 Top 20 signals of sevelamer and lanthanum carbonate

注（Note）：為說明書中未提及的 ADE（ means ADE not mentioned in the instruction）。

?

2.3 ADE信號(hào)累及系統(tǒng)器官比較

根據(jù)MedDRA的SOC對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行SOC分類排序，其中司維拉姆有信號(hào)的SOC為19個(gè)，碳酸鑭有信號(hào)的SOC為17個(gè)，兩藥ADE信號(hào)累及系統(tǒng)見表3。

表3 司維拉姆、碳酸鑭導(dǎo)致ADE信號(hào)累及系統(tǒng)
Tab 3 ADE signals of systems/organs involved from sevelamer and lanthanum carbonate

SOC司維拉姆 碳酸鑭報(bào)告數(shù) 構(gòu)成比/% 報(bào)告數(shù) 構(gòu)成比/%胃腸系統(tǒng)疾病 508 39.75 239 37.17全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 137 10.72 95 14.77各類檢查 129 10.09 130 20.22各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥 118 9.23 56 8.71各種手術(shù)及醫(yī)療操作 106 8.29 － －代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病 66 5.16 20 3.11感染及侵染類疾病 55 4.30 22 3.42心臟器官疾病 54 4.23 7 1.09呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 21 1.64 14 2.18血管與淋巴管類疾病 18 1.41 3 0.47產(chǎn)品問題 16 1.25 20 3.11良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）15 1.17 18 2.80社會(huì)環(huán)境 8 0.63 － －內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 7 0.55 － －腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病 5 0.39 3 0.47肝膽系統(tǒng)疾病 5 0.39 3 0.47皮膚及皮下組織類疾病 4 0.31 － －血液及淋巴系統(tǒng)疾病 3 0.23 3 0.47各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 3 0.23 3 0.47各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 － － 4 0.62免疫系統(tǒng)疾病 － － 3 0.47

2.4 ADE信號(hào)胃腸系統(tǒng)疾病比較

根據(jù)MedDRA 術(shù)語集中的高位組語（HLGT）對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行胃腸系統(tǒng)疾病HLGT分類排序，其中司維拉姆、碳酸鑭有信號(hào)的胃腸系統(tǒng)疾病HLGT均為11個(gè)，詳見表4。

表4 司維拉姆、碳酸鑭導(dǎo)致ADE件信號(hào)胃腸系統(tǒng)疾病累及系統(tǒng)Tab 4 ADE signals of sevelamer and lanthanum carbonate in gastrointestinal disorders

胃腸系統(tǒng)疾病HLGT 司維拉姆 碳酸鑭報(bào)告數(shù)構(gòu)成比/%報(bào)告數(shù)構(gòu)成比/%胃腸系統(tǒng)出血（不另分類） 134 26.38 16 6.69胃腸道系統(tǒng)癥狀和體征 119 23.43 38 15.90胃腸潰瘍及穿孔 102 20.08 62 25.94胃腸系統(tǒng)炎癥 63 12.40 17 7.11胃腸運(yùn)動(dòng)及排便狀況 34 6.69 27 11.30胃腸類疾?。ú涣矸诸悾?20 3.94 33 13.81胃腸良性腫瘤類 14 2.76 － －胃腸系統(tǒng)血管疾病 12 2.36 3 1.26吸收不良類疾病 4 0.79 － －憩室類疾病 3 0.59 3 1.26肛門和直腸類疾?。ú涣矸诸悾?3 0.59 － －胃腸道狹窄及梗阻類疾病 － － 33 13.81腹膜及腹后膜類疾病 － － 4 1.67牙齒和牙齦類疾病 － － 3 1.26

3 討論

3.1 ADE發(fā)生的人群特點(diǎn)

本研究中由司維拉姆引起的ADE共涉及970例患者，其中女性患者占12.89%，男性患者占38.76%；由碳酸鑭引起的ADE共涉及531例患者，其中女性患者占22.98%，男性患者占37.1%；兩藥導(dǎo)致的ADE涉及人群中男性占比皆高于女性。年齡方面，60歲以上的患者占比均較高，提示中老年患者在使用司維拉姆或碳酸鑭時(shí)更容易發(fā)生ADE，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

3.2 ADE信號(hào)分析

本研究所得到的司維拉姆和碳酸鑭 ADE 信號(hào)與已知的安全性信息基本一致，主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病，并且與藥品說明書收錄基本相同，說明本研究具有一定的可信度。但兩藥 ADE 也各有不同之處，例如，司維拉姆的特異ADE信號(hào)為皮膚及皮下組織類疾?。ㄆつw潰瘍）和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。谞钕俟δ軠p退癥）；碳酸鑭的特異ADE信號(hào)為各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。ň捉兰膊。┖兔庖呦到y(tǒng)疾?。ㄈ鉅盍霾。Ｌ崾敬嬖谶@些系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)注意個(gè)體化給藥。

信號(hào)強(qiáng)度靠前的且未收錄在說明書中的信號(hào)，司維拉姆包括腸內(nèi)晶體沉積、高磷酸血癥、動(dòng)靜脈瘺部位并發(fā)癥等；碳酸鑭包括檢出殘留藥品、腸胃結(jié)石、胃癌、胃潰瘍等。這些信號(hào)提示兩藥仍然可能存在尚未被充分認(rèn)識(shí)的安全性問題，在今后臨床用藥中需要充分關(guān)注。

3.3 信號(hào)關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)且說明書未提及的ADE

司維拉姆關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的新的ADE是腸內(nèi)晶體沉積。國(guó)外有多個(gè)病例報(bào)道，司維拉姆在腸內(nèi)晶體沉積而引起結(jié)腸憩室穿孔、胃腸道黏膜損傷、下消化道出血、腸梗阻等胃腸系統(tǒng)疾病。目前，藥物晶體引起的胃腸系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)還不是很清楚，可能是其降低了體外人腸上皮細(xì)胞的代謝活性并誘導(dǎo)了屏障功能障礙和細(xì)胞死亡。此外，藥物晶體觸發(fā)了中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞外陷阱的釋放。有報(bào)道指出停用司維拉姆后，胃腸道癥狀（如胃腸道出血和腹痛）和黏膜損傷似乎可以恢復(fù)。對(duì)于有腹部大手術(shù)史或慢性便秘史的患者應(yīng)盡可能避免使用司維拉姆治療，因?yàn)閲?yán)重胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)很高。因此臨床使用司維拉姆應(yīng)注意仔細(xì)詢問患者的既往史，避免嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生。

碳酸鑭關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的新的ADE為檢出殘留藥品。有報(bào)道指出鑭可以在肝臟和骨骼中蓄積，然而目前尚缺乏碳酸鑭對(duì)肝臟和骨不良影響的證據(jù)。一項(xiàng)在60名日本患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，大約40%的透析患者中存在鑭沉積，主要集中在胃部。相關(guān)研究結(jié)果表明，鑭沉積會(huì)導(dǎo)致胃黏膜損傷，但鑭沉積與黏膜損傷的因果關(guān)系及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。鑭沉積引起的慢性炎癥是否是胃癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素也是一個(gè)重要的問題。有報(bào)道稱，早期胃癌患者在胃黏膜中發(fā)現(xiàn)有鑭沉積。因此提示臨床長(zhǎng)期使用碳酸鑭時(shí)應(yīng)對(duì)患者定期進(jìn)行胃鏡檢查，避免鑭沉積導(dǎo)致胃黏膜損傷甚至胃癌的發(fā)生。

3.4 兩藥ADE比較

本研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆和碳酸鑭共同的ADE集中在胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)和各類檢查。

在胃腸系統(tǒng)疾病中，由于司維拉姆對(duì)腸道中其他生物分子的非特異性吸附，可能會(huì)損害胃腸道中脂溶性維生素 D、E和K的吸收，從而影響胃腸道系統(tǒng)。而碳酸鑭致胃腸道不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，但鑭在胃腸道吸收量很低，且藥物本身不透明，藥片殘留后腹部 CT 可見不透明狀影，提示患者出現(xiàn)直腸出血、大便嵌頓、結(jié)腸穿孔可能與患者服用碳酸鑭后，藥片在胃和小腸與磷相結(jié)合，形成不溶性復(fù)合物，增強(qiáng)結(jié)腸內(nèi)壓力相關(guān)。對(duì)司維拉姆和碳酸鑭胃腸系統(tǒng)疾病進(jìn)行HLGT分類報(bào)告數(shù)排序，司維拉姆中排第一的是胃腸系統(tǒng)出血（不另分類），碳酸鑭排第一的是胃腸潰瘍及穿孔；比較司維拉姆和碳酸鑭胃腸系統(tǒng)疾病的特異ADE，司維拉姆為胃腸道狹窄及梗阻類疾病、腹膜及腹后膜類疾病、牙齒和牙齦類疾病。碳酸鑭為胃腸良性腫瘤類、吸收不良類疾病、肛門和直腸類疾?。ú涣矸诸悾?。在患者合并以上胃腸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病時(shí)，應(yīng)避免使用該類藥物或在用藥過程中加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，關(guān)注患者是否出現(xiàn)相關(guān)癥狀，同時(shí)，與其他可能出現(xiàn)相同 ADR 的藥物聯(lián)合使用時(shí)，也應(yīng)注意是否會(huì)增加 ADR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)中司維拉姆和碳酸鑭致ADE信號(hào)報(bào)告數(shù)最多的都是死亡，這可能與原發(fā)疾病相關(guān)。

在各類檢查中報(bào)告數(shù)最多和信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的ADE，司維拉姆是腸內(nèi)晶體沉積，而碳酸鑭是檢出殘留藥品。這與信號(hào)關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)且說明書未提及的ADE相一致。

3.5 研究局限性

說明書收錄的 ADR是在理想情況下通過病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等臨床研究得到的，存在受試者有嚴(yán)格的納入條件、研究樣本量少、治療時(shí)間有限和難以發(fā)現(xiàn)罕見ADR等缺點(diǎn)，上市前臨床試驗(yàn)難以獲取各藥品完整的安全性信息，而上市后 ADR 信號(hào)檢測(cè)可以部分彌補(bǔ)上述缺點(diǎn)。本研究正是通過對(duì)大量 ADE自發(fā)上報(bào)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)挖掘，更能反映出藥品上市后的安全性，對(duì)減少患者 ADE 的發(fā)生具有重要意義。但是需要注意的是，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫本身具有一定的局限性：FAERS以歐美人群的數(shù)據(jù)為主，存在人種差異，故不一定能夠真實(shí)反映中國(guó)用藥人群的ADE 發(fā)生情況；其次，F(xiàn)AERS 是不良事件報(bào)告庫，其事件的發(fā)生缺乏與藥品的相關(guān)性評(píng)價(jià)；同時(shí)，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，其中部分ADE 報(bào)告可能帶有隨意性和偏倚，低報(bào)、漏報(bào)、內(nèi)容不完整性等也會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。此外，由于 FAERS 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)沒有藥物使用人群的總數(shù)，因此只能對(duì)藥物與不良事件之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)算，而無法統(tǒng)計(jì)不良事件的發(fā)生率。本研究挖掘到的不良事件信號(hào)僅表示研究藥物與該信號(hào)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的關(guān)聯(lián)性，但在臨床選用藥物時(shí)仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。目前，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)還無法替代藥物流行病學(xué)和傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法在臨床上的應(yīng)用，因此本研究得出的結(jié)果僅供臨床決策作為參考。

4 結(jié)論

本研究利用ROR 法和MHRA 法對(duì)司維拉姆和碳酸鑭的相關(guān)報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，獲得的常見ADE信號(hào)及其累及系統(tǒng)與說明書具有一致性，證實(shí)了本研究方法的可靠性。司維拉姆和碳酸鑭發(fā)生ADE 累及的主要系統(tǒng)集中在胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)和各類檢查，且有各自特異的ADE提示臨床在使用兩藥時(shí)應(yīng)該注意有相應(yīng)病史的患者，注意個(gè)體化給藥，為臨床用藥提供參考，有利于促進(jìn)臨床合理用藥。