近視發(fā)生發(fā)展中脈絡(luò)膜變化的研究進展

代小嬋 張靜 鞠雅晗 湯志敏 谷平

作者單位：1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科，上海 200011；2上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室，上海 200011

近視是一種最常見的致盲性眼病，全球范圍內(nèi)近視的發(fā)病率不斷上升，預(yù)計到2050年全球?qū)⒂?7.6億人口近視，其中高度近視可達5億左右。而中國已成為近視高發(fā)地區(qū)，在年輕人群中近視率已高達90%。與正常人相比，近視患者的青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等疾病患病風(fēng)險顯著提升，嚴(yán)重者視力可完全喪失。近視不但嚴(yán)重威脅人們的視覺健康，還大大加重了城市化國家的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，但近視發(fā)生發(fā)展的具體機制尚未明確，這為近視的防治帶來較大的困難。

以往近視相關(guān)研究的重點在于鞏膜的改變，但近年來越來越多的研究者們將目光投向視網(wǎng)膜與鞏膜之間的脈絡(luò)膜。脈絡(luò)膜是眼部高度血管化的組織，可為視網(wǎng)膜提供氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜的溫度等，在維持眼部正常生理功能中起著重要作用。同時，脈絡(luò)膜分泌生長因子，可參與視網(wǎng)膜與鞏膜之間復(fù)雜信號傳遞，具有調(diào)控眼球生長的潛在功能，在近視的發(fā)展進程中可能起著重要作用。

近年來，隨著OCT成像技術(shù)的迅速發(fā)展，脈絡(luò)膜形態(tài)特征的測量越發(fā)清晰與準(zhǔn)確，脈絡(luò)膜血流測定方面也取得重大突破，這使得我們對脈絡(luò)膜在眼球生長中發(fā)揮的調(diào)控作用有了新的認(rèn)識，為我們研究脈絡(luò)膜與屈光不正之間的關(guān)系提供了重要研究條件?，F(xiàn)筆者就脈絡(luò)膜在近視發(fā)生發(fā)展過程中的變化及其影響因素做一綜述，以期為近視的防治提供理論依據(jù)。

1 正常脈絡(luò)膜變化

1.1 脈絡(luò)膜厚度變化

自O(shè)CT被用來評估脈絡(luò)膜厚度以來，已有大量學(xué)者對不同成人群體（包括不同年齡、性別或種族）的脈絡(luò)膜特征進行了評估。研究報道，不同群體的平均中心凹下脈絡(luò)膜厚度有較大的差別，為203～350 μm。

年齡是脈絡(luò)膜厚度變化的重要影響因素，隨著年齡的增長，成人脈絡(luò)膜厚度明顯變薄。60歲以上人群的中心凹下脈絡(luò)膜厚度明顯薄于年輕人群，健康成人中心凹下脈絡(luò)膜厚度與年齡呈負(fù)相關(guān)，平均每年減少2.51 μm。

大部分研究結(jié)果表明脈絡(luò)膜厚度存在著明顯的性別差異，男性厚于女性18%。1項針對104名健康成年受試者的脈絡(luò)膜厚度研究顯示，在控制年齡與眼軸長度條件后，男性中心凹脈絡(luò)膜厚度比女性厚25.5 μm，男性平均黃斑脈絡(luò)膜厚度比女性厚22.1 μm。然而Karapetyan等認(rèn)為脈絡(luò)膜厚度和性別并無顯著相關(guān)，不同性別的脈絡(luò)膜厚度無明顯差異。

此外，許多研究者們也探究了種族對脈絡(luò)膜厚度的影響。Karapetyan 等的研究發(fā)現(xiàn)高加索人、亞洲人和非洲人的中心凹下脈絡(luò)膜厚度無顯著差異。Bafiq等利用頻域光學(xué)相干斷層掃描（Spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT）掃描和增強深度成像掃描對白人、黑人和南亞裔個體進行脈絡(luò)膜厚度研究，同樣發(fā)現(xiàn)不同種族受試者中心凹下脈絡(luò)膜厚度差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 脈絡(luò)膜血流變化

由于脈絡(luò)膜是高度血管化的組織，脈絡(luò)膜厚度隨著血管的充盈情況變化會產(chǎn)生很大的差異，脈絡(luò)膜血流的變化同樣值得深入探究。

Emeterio Nateras等利用磁共振成像（MRI）技術(shù)研究了17 名24～68 歲的正常受試者脈絡(luò)膜血流量與年齡的關(guān)系，結(jié)果顯示脈絡(luò)膜血流與年齡呈負(fù)相關(guān)，每年下降2.7 ml·100 ml·min。Sacconi和Borrelli使用了更為精確的掃頻源光學(xué)相干斷層掃描（Swept-source optical coherence tomography，SS-OCT），對72名20～80歲的健康受試者進行脈絡(luò)膜各項指標(biāo)的測量與分析，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜血流與年齡之間呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，并且進一步發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜血流在中心凹處減少得更為顯著。此外，他們還發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜中血管長度與年齡并無明顯相關(guān)，同時也有研究證實了脈絡(luò)膜管腔面積與年齡呈負(fù)相關(guān)，提示隨著年齡增大，脈絡(luò)膜血流量減少，且與管腔縮窄相關(guān)。

然而上述各項研究均將男性與女性作為一個整體討論，隨后有學(xué)者將工作重點投向性別差異對脈絡(luò)膜血流的影響，結(jié)果表明男性脈絡(luò)膜在青年組（年齡＜40 歲）及老年組（年齡＞55歲）之間沒有顯著差異，而女性的脈絡(luò)膜在2個年齡組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，女性的脈絡(luò)膜隨年齡變化更為顯著。

2 近視發(fā)生發(fā)展中脈絡(luò)膜變化

2.1 脈絡(luò)膜厚度變化

隨著近視與脈絡(luò)膜相關(guān)研究不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)在近視的發(fā)生發(fā)展過程中脈絡(luò)膜厚度明顯變薄，以中心凹處最為顯著，隨著近視程度的增加和病程的延長，中心凹周圍區(qū)域也會受到影響。

脈絡(luò)膜變薄的程度與近視程度緊密相關(guān)，近視程度越高脈絡(luò)膜越薄。Vincent等對22例非弱視性近視屈光參差受試者進行了SD-OCT檢查，結(jié)果提示近視程度較高眼平均黃斑下厚度為（252±46）μm，明顯薄于近視程度較低眼的（286±58）μm。Fujiwara等的研究進一步得出多元回歸公式：中心凹下脈絡(luò)膜厚度=365.1-2.0×年齡+7.9×屈光度（D）。

由于近視程度與眼軸長度密切相關(guān)，眼軸長度與脈絡(luò)膜的關(guān)系也引起了許多研究者的注意。Bhayana等提出黃斑下脈絡(luò)膜厚度與屈光度呈顯著正相關(guān)，與眼軸長度呈負(fù)相關(guān)。這與Karapetyan等的結(jié)論相一致。同時這一結(jié)論也適用于成年高度近視人群，如Liu等篩選了1組312名成年高度近視人群（屈光度超過-6.00 D），同樣發(fā)現(xiàn)近視程度越高，脈絡(luò)膜厚度越??；眼軸長度與中心凹下脈絡(luò)膜厚度呈顯著負(fù)相關(guān)。此外，研究者們在兒童的橫斷面研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)。如Jin等應(yīng)用了SS-OCT對276名7～13歲的不同屈光狀態(tài)兒童的脈絡(luò)膜厚度進行分析，結(jié)果顯示與正視組相比，近視組各區(qū)域脈絡(luò)膜厚度明顯變薄。

2.2 脈絡(luò)膜血流變化

在近視眼脈絡(luò)膜厚度變化的過程中，脈絡(luò)膜血流同樣有明顯改變，一些研究者們認(rèn)為脈絡(luò)膜厚度的變化是由血流變化引起的。豚鼠近視模型研究表明近視眼中脈絡(luò)膜厚度和脈絡(luò)膜血流灌注均顯著降低，而在近視恢復(fù)過程中均又升高；并且脈絡(luò)膜厚度的變化與血流灌注的變化呈正相關(guān)。Gupta等的臨床研究也證實了上述結(jié)論。

此外，脈絡(luò)膜血流量還與屈光度變化相關(guān)。當(dāng)兩眼間屈光度差異大于3 D時，左右眼間眼脈沖振幅（Ocular pulse amplitude，OPA）有較小但顯著的差異。同時近視程度越高，脈絡(luò)膜血流量越少。如Al-Sheikh等提出，在高度近視眼中脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層血流不足的面積增大。同樣，Lam等發(fā)現(xiàn)在雙眼屈光度差異大于2 D的患者中，近視程度更高的眼中，OPA和搏動性眼血流量（Pulsatile ocular blood flow，POBF）明顯降低。

但近些年也有學(xué)者對此觀點提出了異議。Scherm等應(yīng)用OCT技術(shù)研究了78 只近視眼和79 只年齡匹配的健康眼脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流，結(jié)果顯示脈絡(luò)膜厚度與等效球鏡（Spherical equivalent，SE）呈正相關(guān)，與眼球軸長呈負(fù)相關(guān)；但中心凹下脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流與SE、眼軸長度、脈絡(luò)膜厚度無明顯相關(guān)性。近視眼組的平均血流信號與正視眼對照組的平均血流信號無顯著性差異。他們提出隨著近視程度增加，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流保持恒定的水平。因此，脈絡(luò)膜血流與屈光度的關(guān)系還有待研究者們繼續(xù)深入研究。

3 近視相關(guān)環(huán)境因素對脈絡(luò)膜變化的影響

人們已經(jīng)了解到脈絡(luò)膜厚度與屈光不正有著密切聯(lián)系，為了進一步認(rèn)識脈絡(luò)膜變化的潛在機制，近期一些研究者使用OCT成像來探討人眼脈絡(luò)膜的短期變化，而這些變化與一系列近視的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的環(huán)境因素密切相關(guān)。

3.1 視網(wǎng)膜圖像聚焦

眾所周知，使用透鏡來離焦視網(wǎng)膜的圖像會導(dǎo)致補償性的眼球生長：配戴正透鏡（近視性）離焦會導(dǎo)致眼球生長減慢，引發(fā)遠視的發(fā)生發(fā)展；而配戴負(fù)透鏡（遠視性）離焦則會導(dǎo)致眼球生長加快，引起近視。研究者們在雛雞身上發(fā)現(xiàn)，加入離焦信號時，脈絡(luò)膜厚度的變化會將視網(wǎng)膜移向離焦圖像平面，這提示脈絡(luò)膜在離焦引起的眼球生長中起著關(guān)鍵作用。

Read等選取28名年輕受試者暴露于4種不同的單眼離焦情況下：分別為對照組（無離焦）、近視離焦組（+3.00 D）、遠視離焦組（-3.00 D）和彌漫性離焦組（0.2密度Bangerter濾鏡），測定離焦前、離焦30 min及離焦60 min時的脈絡(luò)膜厚度及眼軸長度[前角膜到視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（Retinal pigment epithelium，RPE）]。與Wildsoet和Wallman實驗結(jié)果相同，Read等發(fā)現(xiàn)在離焦的情況下，人的眼軸長度和脈絡(luò)膜厚度也發(fā)生了明顯的變化。近視離焦（+3.00 D）使得眼軸縮短13 μm，脈絡(luò)膜增厚12 μm；遠視離焦則使得眼軸變長8 μm，脈絡(luò)膜變薄3 μm；而彌漫性離焦使得眼軸變長6 μm，脈絡(luò)膜變薄6 μm。假設(shè)短時間離焦不會使鞏膜厚度發(fā)生變化，那么脈絡(luò)膜厚度的變化會轉(zhuǎn)化為眼軸長度的變化（角膜表面到RPE），脈絡(luò)膜的增厚會推動RPE向前移動，將視網(wǎng)膜推向正透鏡離焦平面，眼球軸向長度縮短；而負(fù)透鏡離焦將會導(dǎo)致脈絡(luò)膜變薄，眼球軸向長度的增加。此外，Chiang等利用OCT技術(shù)研究年輕人脈絡(luò)膜對正負(fù)透鏡離焦（±2.00 D）的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正透鏡離焦脈絡(luò)膜產(chǎn)生反應(yīng)的速度比負(fù)透鏡離焦更快，前者大約10 min即觀察到明顯變化，而后者則要延長至20～30 min。Read等也提出脈絡(luò)膜對近視離焦的反應(yīng)相對較強。同時研究者們還發(fā)現(xiàn)，兒童（8～16歲）在接受正負(fù)透鏡離焦2 h后，脈絡(luò)膜厚度也有相對變化，這與之前對成年人的研究相一致。

雖然脈絡(luò)膜的增厚或變薄的確能將視網(wǎng)膜推向離焦圖像平面，但在人眼中記錄的脈絡(luò)膜變化幅度太小，最大僅為20 μm，僅相當(dāng)于0.05 D左右，遠小于研究者們加在眼前的離焦度數(shù)，無法真正地改善視力。因此，脈絡(luò)膜厚度的變化被認(rèn)為是眼球生長的刺激（脈絡(luò)膜變薄）或停止（脈絡(luò)膜增厚）信號標(biāo)志，視網(wǎng)膜成像模糊通過脈絡(luò)膜快速變化將信號傳遞至鞏膜，導(dǎo)致了眼球縱向生長。我們還需要通過進一步的研究，來了解這種短期的脈絡(luò)膜離焦反應(yīng)，以及長期的眼睛生長變化與近視的發(fā)展之間的聯(lián)系。

3.2 角膜塑形術(shù)

角膜塑形術(shù)歸屬于硬性透氧性接觸鏡中的一種特殊鏡片，使用特殊設(shè)計的高透氧硬鏡（角膜塑形鏡），通過機械壓迫、鏡片移動的按摩作用及淚液的液壓作用，使中央角膜變平，周邊角膜變陡引起角膜屈光的改變，從而在光學(xué)上糾正輕度至中度近視。除了矯正近視外，研究發(fā)現(xiàn)兒童的近視發(fā)展可被角膜塑形鏡抑制30%～60%，這可能是通過減少周邊視網(wǎng)膜的遠視性離焦、減緩眼軸增長以達到控制近視的目的。

根據(jù)先前研究，人們了解到視網(wǎng)膜圖像離焦會引起脈絡(luò)膜反應(yīng)，而角膜塑形鏡的配戴會使視網(wǎng)膜持續(xù)周邊近視離焦，從而引發(fā)脈絡(luò)膜變厚。Swarbrick等報道了受試者配戴角膜塑形鏡的6個月期間，眼軸長度平均減少20～50 μm，但隨著停止配戴塑形鏡片眼軸長度又恢復(fù)，這種眼軸長度的變化可能是由于脈絡(luò)膜的厚度變化所致。同時另一項實驗進行3周后，與配戴眼鏡的對照組[（0±19）μm]相比，配戴角膜塑形鏡片組黃斑下脈絡(luò)膜厚度增加[（24±26）μm]。研究者還發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)血管層和Sattler層的后部的大血管層的厚度變化，占中心凹下脈絡(luò)膜厚度總變化的80%，這表明脈絡(luò)膜大血管的血供變化可能是矯形治療中脈絡(luò)膜厚度變化的主要原因。

3.3 藥理作用干預(yù)

脈絡(luò)膜的厚度也會受到藥理作用干預(yù)影響，但其潛在機制尚不清楚。目前我們知道脈絡(luò)膜由豐富的自主神經(jīng)系統(tǒng)支配，控制血管平滑肌和非血管平滑肌；同時，脈絡(luò)膜也可能受到來自眼部其他組織（如視網(wǎng)膜、RPE、鞏膜或睫狀?。┬盘柕拈g接影響。

研究者們發(fā)現(xiàn)，抗毒蕈堿類藥物能阻斷副交感神經(jīng)傳入眼內(nèi)的信號，從而影響眼球生長，并已在臨床上被用于控制兒童近視發(fā)展。同時一些研究也表明，抗毒蕈堿藥物會導(dǎo)致脈絡(luò)膜短期內(nèi)增厚。Sander等的結(jié)果顯示，2%的后馬托品可在干預(yù)60 min后使青年人的中心凹下脈絡(luò)膜增厚14 μm。不僅成人如此，另一項研究給5～10歲的兒童使用1%的阿托品，結(jié)果顯示阿托品干預(yù)1 周后，受試兒童中心凹下脈絡(luò)膜增厚15 μm。

此外，有研究者考慮將抗毒蕈堿藥物與視覺離焦相結(jié)合進行研究，在受試者暴露于-2.00 D遠視離焦前22 h給予0.5%的阿托品，發(fā)現(xiàn)使用阿托品可消除遠視性離焦引起的脈絡(luò)膜變薄。同時，Sander等將2%的后馬托品與±3.00 D的離焦結(jié)合研究，他們發(fā)現(xiàn)藥物作用60 min后，后馬托品消除了負(fù)透鏡離焦引起的脈絡(luò)膜變薄。

這些發(fā)現(xiàn)表明，毒蕈堿通路可能參與脈絡(luò)膜對負(fù)透鏡離焦的反應(yīng)。值得注意的是，后馬托品與正透鏡離焦的組合并不表現(xiàn)出累加效應(yīng)，脈絡(luò)膜厚度增加的幅度與單用后馬托品或者單純施加正透鏡離焦相似。這一發(fā)現(xiàn)表明，正透鏡離焦信號可能不是由毒蕈堿通路介導(dǎo)的，或者脈絡(luò)膜短期厚度變化的范圍有一個上限。

3.4 光暴露

光暴露同樣被認(rèn)為在調(diào)節(jié)眼球生長和近視發(fā)展中起著重要作用。動物研究表明，暴露于強光下會抑制實驗性近視的發(fā)展；強光照射也會導(dǎo)致雛雞脈絡(luò)膜厚度的增加。這提示了強光對眼球生長的影響可能是通過脈絡(luò)膜機制介導(dǎo)的。

在人眼中，大量研究證實與長期在室內(nèi)的兒童相比，戶外活動時間更長的兒童患近視的風(fēng)險顯著降低。一項針對101 名10～15 歲的兒童的研究顯示，使用光傳感器測量每個受試者的平均日曝光量，經(jīng)過18個月的實驗后，測定受試者的眼軸長度，結(jié)果表明每天環(huán)境光暴露較多較強的兒童眼軸生長較慢。同樣的，增加戶外活動時間的臺灣兒童，他們的近視的發(fā)生率和進展都有所下降。這些結(jié)果均提示戶外活動的增加抑制近視的發(fā)展可能與戶外光線更加明亮有關(guān)。

雖然有證據(jù)表明光會影響眼球生長，但迄今為止，只有少數(shù)的研究探討了光照對人類脈絡(luò)膜的影響。一項兒童研究表明每天暴露在更多明亮的室外光線下的兒童除了眼球生長減慢外，也表現(xiàn)出明顯的脈絡(luò)膜增厚。而另一項針對年輕人群的實驗中，受試者每天早晨使用500 lx的綠色光的光療眼鏡30 min，結(jié)果導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度小幅度增加，同時脈絡(luò)膜厚度日變化的幅度增加。針對健康成年人脈絡(luò)膜血流的研究也表明，隨著環(huán)境照明從黑暗到明亮，脈絡(luò)膜短期內(nèi)血流也會增加。

然而，與增加光照會導(dǎo)致脈絡(luò)膜增厚這一觀點相反，Ahn等發(fā)現(xiàn)，夜間暴露在強光下4 h，脈絡(luò)膜厚度會顯著減少。這表明光暴露的時間和脈絡(luò)膜光效應(yīng)之間存在潛在的相互作用。

以上研究表明，光暴露的改變確實影響了人眼的脈絡(luò)膜，脈絡(luò)膜的光反應(yīng)對眼睛保護有著重要意義。然而，只有少數(shù)研究探究了光對人眼脈絡(luò)膜的影響，需要研究者們深入探究人脈絡(luò)膜光反應(yīng)的特征和機制，以及脈絡(luò)膜對光的長期反應(yīng)及其在眼球生長中的長期潛在作用。

3.5 晝夜節(jié)律變化

研究表明脈絡(luò)膜厚度有著周期性晝夜變化。多數(shù)研究認(rèn)為，中心凹下脈絡(luò)膜在白天最薄，晚間逐漸變厚，平均變化幅度約30 μm，這些脈絡(luò)膜厚度變化與軸向長度變化相反。Chakraborty等發(fā)現(xiàn)年輕人中正視眼和近視眼黃斑下脈絡(luò)膜厚度的晝夜變化無顯著性差異。

然而，經(jīng)歷視網(wǎng)膜視覺離焦后，脈絡(luò)膜的晝夜變化會發(fā)生顯著改變。Chakraborty等利用OCT研究了單眼近視離焦對脈絡(luò)膜厚度影響：第1天進行雙眼最佳屈光矯正，第2天在右眼前附加+1.50 D透鏡（近視離焦），第3天再次進行雙眼最佳屈光矯正。結(jié)果顯示單眼近視離焦會顯著影響脈絡(luò)膜厚度晝夜變化節(jié)律，近視離焦后脈絡(luò)膜厚度的日峰值約在中午左右，脈絡(luò)膜厚度變化幅度減小。此外，單眼遠視離焦引起的日變化同樣顯著，中午脈絡(luò)膜明顯變薄，整體脈絡(luò)膜厚度變化幅度較大。

許多動物屈光發(fā)育的實驗研究表明，晝夜節(jié)律在調(diào)控眼球生長方面起著重要作用。這些晝夜節(jié)律對光照強度、波長、光照時間和季節(jié)等環(huán)境因素都很敏感。人眼脈絡(luò)膜厚度的晝夜節(jié)律可能是研究光因素對眼球生長影響的重要一環(huán)。

4 結(jié)論

總之，隨著近視相關(guān)研究深入，脈絡(luò)膜的改變也越來越受到研究者們關(guān)注。脈絡(luò)膜厚度及血流的變化似乎是眼球生長與重塑的一個重要生物標(biāo)志，在視網(wǎng)膜與鞏膜之間的信號傳遞當(dāng)中起著至關(guān)重要的作用。但脈絡(luò)膜在近視的發(fā)生發(fā)展進程中發(fā)生變化的機制、脈絡(luò)膜在視網(wǎng)膜及鞏膜間如何發(fā)揮信號傳遞作用等問題尚未被闡明，有待科研工作者們繼續(xù)深入探索。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明

代小嬋：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。張靜：參與選題、設(shè)計和修改論文。鞠雅晗：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋。湯志敏：參與修改論文，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。谷平：參與選題、設(shè)計，指導(dǎo)論文撰寫