肥厚性硬腦膜炎合并細(xì)環(huán)病毒感染1例

田 巖 唐柏林 劉立軍

1 病例資料

患者，男性，55歲，2020年12月22日因“反復(fù)頭痛1.5年，加重伴發(fā)熱、復(fù)視、吞咽困難4月”入院。既往有高血壓病史1年，血壓最高180/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，服用厄貝沙坦氫氯噻嗪治療。肺結(jié)核病史30余年，已治愈。長(zhǎng)期大量吸煙史，否認(rèn)糖尿病、心臟病病史。無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)手術(shù)外傷史。入院體格檢查：神志清楚，吐詞清晰，雙側(cè)咽反射減弱，雙眼外展稍受限，伸舌偏左，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，共濟(jì)試驗(yàn)陰性，閉目難立征試驗(yàn)陰性，直線(xiàn)行走尚可，步態(tài)正常。四肢腱反射對(duì)稱(chēng)活躍，病理征陰性，四肢針刺覺(jué)、音叉震動(dòng)覺(jué)正常。腦膜刺激征陽(yáng)性。輔助檢查示，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.44×109/L,淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)13.00%，同型半胱氨酸、肝功能、凝血功能、尿常規(guī)、糞便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常?？购丝贵w1∶100陽(yáng)性，C反應(yīng)蛋白91.95 mg/L，降鈣素原0.16 ng/mL，血沉 76 mm/H，巨細(xì)胞病毒抗體IgG 112 U/mL,單純皰疹病毒1型IgG 56.0 S/CO,抗細(xì)小病毒B19抗體IgG 9.3 S/CO,結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性,血結(jié)核抗體+蛋白芯片陰性。腦脊液壓力240 mmH2O，腦脊液常規(guī)及生化:淡黃色清亮液體，白細(xì)胞17×106/L，葡萄糖3.72 mmol/L，蛋白0.71 g/L，氯化物108.5 mmol/L。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像提示硬腦膜、硬脊膜及大腦鐮代謝增高，頭部MRI增強(qiáng)提示：主要累及小腦半球表面、小腦幕區(qū)、大腦鐮及額顳頂部腦表面硬膜增厚并明顯強(qiáng)化。見(jiàn)圖1。

注：A、C，T1W1橫斷面及矢狀位，箭頭處顯示小腦幕區(qū)周?chē)材ぴ龊?；B，T1W1橫斷面，箭頭處顯示顳頂部硬腦膜增厚強(qiáng)化；D，T1W1冠狀位，箭頭處顯示大腦鐮前部腦膜部分強(qiáng)化，兩側(cè)大腦半球腦溝裂增寬加深。圖1 入院時(shí)頭顱增強(qiáng)MRI

結(jié)合病史、影像學(xué)特點(diǎn)符合肥厚性硬腦膜炎的診斷，入院后給予糖皮質(zhì)激素沖擊以及免疫抑制劑治療，甘露醇降顱壓、控制癲癇、B族維生素、抗焦慮抑郁及其他輔助治療后，復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，較前無(wú)加重，見(jiàn)圖2。

注：B，T1W1橫斷面，箭頭處顯示顳頂部硬腦膜增厚強(qiáng)化較入院前好轉(zhuǎn)；A、C、D，T1W1橫斷面、矢狀位、冠狀位，箭頭處硬腦膜較前無(wú)明顯變化。圖2 治療后4月頭顱增強(qiáng)MRI

診療中，患者間斷發(fā)熱，加用抗生素后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，行腰椎穿刺取適量腦脊液后送檢，腦脊液高通量測(cè)序提示細(xì)環(huán)病毒感染，腦脊液免疫定性及蛋白分析提示腦脊液中有寡克隆區(qū)帶，血清中沒(méi)有。按照國(guó)際上將腦脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)常規(guī)檢驗(yàn)和血清配對(duì)標(biāo)本等電聚焦法(isoelectric focusing, IEF)結(jié)果為2型：提示存在IgG鞘內(nèi)合成，多見(jiàn)于多發(fā)性硬化、吉蘭巴雷綜合征、感染等?？紤]肥厚性硬腦膜炎合并細(xì)環(huán)病毒感染，加用更昔洛韋抗病毒治療后體溫降至正常，患者出院時(shí)頭痛好轉(zhuǎn)，復(fù)視緩解，吞咽功能好轉(zhuǎn)，體溫正常，腦脊液檢查大致正常?；颊叱鲈汉罄^續(xù)服用糖皮質(zhì)激素緩慢減量，于1個(gè)月后復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，影像學(xué)無(wú)明顯加重,見(jiàn)圖3,上述癥狀無(wú)復(fù)發(fā)。

注：A、C，T1W1橫斷面及矢狀面，箭頭處顯示小腦幕區(qū)周?chē)材ぴ龊褫^前好轉(zhuǎn)；B、D，T1W1橫斷面及冠狀位，箭頭處顯示顳頂部、大腦鐮前部硬腦膜增厚強(qiáng)化較出院前無(wú)明顯加重，未見(jiàn)新發(fā)異常強(qiáng)化灶。

2 討論

肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis,HCP)是一種罕見(jiàn)疾病，可導(dǎo)致硬腦膜局部或彌漫性增厚，伴有或不伴有相關(guān)炎癥。最常見(jiàn)得臨床癥狀包括頭痛、顱神經(jīng)麻痹和小腦功能障礙[1]。HCP患者通常以持續(xù)性腫脹疼痛或陣發(fā)性刺痛性頭痛為主要或唯一的主訴，這可能是由于慢性炎癥刺激或由肥厚硬腦膜、腦水腫和蛛網(wǎng)膜顆粒阻塞引起的顱內(nèi)壓升高[2]。此外，顱神經(jīng)麻痹是HCP的另一個(gè)常見(jiàn)癥狀，與顱內(nèi)視神經(jīng)和海綿竇周?chē)挠材X膜受累有關(guān)[2]。當(dāng)部分明顯的硬腦膜肥厚壓迫腦實(shí)質(zhì)時(shí)，HCP可出現(xiàn)癲癇、共濟(jì)失調(diào)或癡呆[2]。神經(jīng)影像學(xué)多顯示硬腦膜增厚和局灶性或彌漫性對(duì)比增強(qiáng)[3]。本例患者頭部MRI增強(qiáng)主要累及小腦半球表面、小腦幕區(qū)、大腦鐮及額顳頂部腦表面硬膜增厚并明顯強(qiáng)化。診斷HCP的金標(biāo)準(zhǔn)是硬腦膜活檢。本例患者因經(jīng)濟(jì)條件受限未能行硬腦膜活檢。

人細(xì)環(huán)病毒(torque teno virus，TTV)最早于1997年在日本一例輸血后發(fā)生急性感染的非甲-戊型肝炎患者血清中發(fā)現(xiàn)，TTV是一種小型單鏈DNA病毒，屬于無(wú)尾病毒科，具有廣泛的宿主范圍[4]。由于外界缺乏合適的細(xì)胞系，難以將TTV通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)來(lái)擴(kuò)增和研究這些病毒及其與宿主細(xì)胞的相互作用。并且TTV基因組具有較高的突變率，使得與宿主相互作用復(fù)雜，難以研究TTV的病原特性[5-6]。有研究[7]表明TTV通過(guò)編碼的miRNA存在于病毒血癥和非病毒血癥患者中，TTV編碼的miRNA能夠逃避免疫系統(tǒng)反應(yīng)和調(diào)節(jié)病毒再激活維持宿主慢性感染。TTV-miRNAs在腦脊液中的表達(dá)為T(mén)TV與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)于提供新的研究方向[7]。傳統(tǒng)檢測(cè)方法難以檢出樣本中的未知病毒,而隨著高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，TTV等罕見(jiàn)病毒可被檢驗(yàn)出。

皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療HCP的主要手段，其他免疫抑制劑和類(lèi)固醇藥物作為附加療法可能有助于治療單獨(dú)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇效果不佳的病例[8]。大部分HCP患者使用糖皮質(zhì)激素效果良好,但部分患者在激素減量或停藥時(shí)出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā),此時(shí)可以聯(lián)合使用免疫抑制劑[9]。對(duì)于復(fù)發(fā)的糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性患者，再次糖皮質(zhì)激素治療仍有效[10]。

本例患者入院后診斷為肥厚性硬腦膜炎，癥狀主要為反復(fù)頭痛，伴發(fā)熱、復(fù)視、吞咽困難。給予糖皮質(zhì)激素沖擊以及免疫抑制劑等治療，診療中出現(xiàn)間斷發(fā)熱，加用抗生素后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，行腰椎穿刺取適量腦脊液后送檢，腦脊液高通量測(cè)序提示TTV感染，在加用抗病毒治療后，體溫降至正常，患者出院時(shí)頭痛好轉(zhuǎn)，復(fù)視緩解，吞咽功能好轉(zhuǎn)，體溫正常，腦脊液檢查大致正常。治療有效。

因TTV致病原因不明，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及患者病史，考慮該患者感染細(xì)環(huán)病毒可能的原因?yàn)閼?yīng)用免疫抑制劑造成的免疫力低下及因吞咽困難造成的營(yíng)養(yǎng)缺乏。

綜上，頭痛合并顱神經(jīng)病變的患者應(yīng)盡早的行頭顱磁共振平掃加增強(qiáng)以及腰椎穿刺是避免漏診誤診。如果上述檢查依然不能明確診斷，必要時(shí)應(yīng)用腦脊液相關(guān)檢查可能會(huì)提供新的診療證據(jù)。