苯丙酮尿癥兒童膳食營養(yǎng)補(bǔ)充現(xiàn)狀分析

王艷聰

青島圣桐營養(yǎng)食品有限公司北京技術(shù)中心，北京 101100

0 引言

苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種常染色體隱性遺傳病，為氨基酸代謝紊亂疾病。PKU患者中有98%～99%為苯丙氨酸羥化酶（Phenylalanine hydroxylase，PAH）缺陷所致，1%～2%為四氫生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，B H 4）缺乏所致。P A H缺失將引起苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）代謝異常[1]，不能進(jìn)行酪氨酸（Tyrosine，Tyr）和其他代謝物的正常代謝，隨即增加了旁路代謝，生成的苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸從尿中大量排泄，從而產(chǎn)生苯丙酮尿的代謝疾病[2]。這種病癥可通過對(duì)新生兒進(jìn)行早期疾病篩查以盡快診斷，治療方法以食療法為主，也就是通過低Phe的特殊飲食，控制天然蛋白質(zhì)攝入，減少PKU兒童血液中Phe濃度，從而有效防止因該疾病引起的精神、智力傷害[3]，而此類飲食限制會(huì)導(dǎo)致PKU患兒體內(nèi)某些營養(yǎng)素的缺乏，因此仍需額外補(bǔ)充專門為PKU患兒設(shè)計(jì)的特殊醫(yī)學(xué)用途氨基酸代謝障礙配方粉[4]。近年來，低Phe飲食治療有關(guān)營養(yǎng)素問題已經(jīng)引起了人們廣泛重視[3]，本研究主要通過對(duì)PKU分型、飲食限制、特殊醫(yī)學(xué)用途氨基酸代謝障礙配方粉的營養(yǎng)補(bǔ)充、營養(yǎng)素缺乏等方面的分析，以探討低Phe飲食對(duì)1～10歲兒童體質(zhì)發(fā)育及營養(yǎng)素水平的作用。

1 PKU分型

我國新生兒PKU發(fā)病率約為萬分之一，且存在明顯的地域差異[1]。目前在PKU分類方面尚無明確共識(shí)，一般可分為以下四種表型[5，6]：

1.1 經(jīng)典PKU

經(jīng)典型PKU患兒的血漿Phe水平高于1 200 μmol/L。診斷時(shí)，新生兒篩查的血漿Phe水平高于7 mg/dL，Phe/Tyr比值大于5。1歲前患兒的Phe日耐受量為25～40 mg/kg·d（130～330 mg/d）；2～5歲患兒的Phe攝入量應(yīng)低于20 mg/kg·d，并控制血漿Phe值在5 mg/dL（300 μmol/L）以下；5歲以上患兒的可耐受Phe值為12 mg/kg·d，需控制血漿Phe水平在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之間。

1.2 中度PKU

中度PKU診斷時(shí)的血漿Phe水平在50～20 mg/dL（900～1 200 μmol/L）之間，Phe/Tyr比值大于3。1歲前患兒的Phe日耐受量為45～50 mg/kg·d；2～5歲患兒的Phe攝入量為20～25 mg/kg/d（350～400 mg/d），需維持血漿Phe值小于5 mg/dL（300 μmol/L）；5歲以上患兒的可耐受Phe值為12～18 mg/kg·d，需維持血漿Phe水平在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之間。

1.3 輕度PKU

輕度PKU患者的Phe血漿水平為10～15 mg/dL（600～900 μmol/L），Phe/Tyr比值大于3。1歲前患兒的Phe日耐受量為55 g/kg/d；2～5歲患兒的Phe攝入量應(yīng)為20～50 mg/kg/d（400～600 mg/d），需將血漿Phe值維持在5 mg/dL（300 μmol/L）以下；5歲以上患兒的可耐受Phe值為18 mg/kg/d，將患兒血漿Phe水平維持在2～6 mg/dL（120～360 μmol/L）之間。

1.4 輕度高苯丙氨酸血癥（MHP）

MHP的血漿Phe水平為6～10 mg/dL（360～600 μmol/L），Phe/Tyr比值大于3。1歲前患兒的Phe日耐受量為70g/kg·d；2～5歲患兒的Phe攝入量可大于50mg/kg·d，并將血漿Phe值維持在5mg/dL（300μmol/L）以下；5歲以上患兒血漿Phe水平需維持在2～6mg/dL（120～360μmol/L）之間。

2 飲食療法

飲食療法是目前針對(duì)PKU治療中較為安全、有效的方法[7，8]，其思路是通過嚴(yán)格限制飲食，將Phe攝入量控制在所需的限度范圍內(nèi)，同時(shí)補(bǔ)充專門為PKU患者設(shè)計(jì)的特殊醫(yī)療食品[1]，以彌補(bǔ)其他營養(yǎng)素?cái)z入的不足，從而使PKU患兒得到健康生長。

2.1 低蛋白食品

在大多數(shù)PKU患者中，天然蛋白質(zhì)或Phe的攝入應(yīng)限制在正常飲用量的25%以下，以將血液Phe濃度維持在正常的目標(biāo)范圍內(nèi)。這通常需要限制食用所有高蛋白食物，如：肉、雞、魚、蛋、堅(jiān)果、種子、藜麥、小麥、燕麥、黑麥、大豆、豆豉、明膠、植物藻類（如螺旋藻）以及阿斯巴甜甜味劑[9]等。Phe普遍存在于天然蛋白質(zhì)中，不同食物中含有不同量的Phe，動(dòng)物蛋白（如肉、魚、牛奶、雞蛋）和谷物蛋白（如小麥、燕麥等谷物）含有大約5%的Phe，而水果、蔬菜中的Phe含量通常較低，一般為20～40 mg/g蛋白質(zhì)。水果蔬菜中蛋白質(zhì)含量極低（表1），其提供的維生素和膳食纖維，可抑制PKU患者體內(nèi)蛋白質(zhì)的完全吸收[10]。且有證據(jù)表明，當(dāng)食物中P h e含量＜75 mg/100 g時(shí)不會(huì)提高血漿Phe濃度[11]。另外，少量食用含有76～100 mg Phe/100 g食物時(shí)不會(huì)使血漿中Phe濃度升高[12]。

表1 常見果蔬中蛋白質(zhì)含量[13]

從極低的蛋白質(zhì)中攝取足夠的能量可以滿足基體能量需求以及控制血液Phe含量，主要通過以下兩種途徑：1）食用蛋白質(zhì)含量極低的食品（表2）；2）食用特殊低蛋白食品，如低蛋白谷物、低蛋白面包、低蛋白蛋糕、低蛋白面食、低蛋白巧克力、低蛋白冰淇淋等多種類型[12]。

表2 常見蛋白質(zhì)含量極低的食品[14]（Phe≤75 mg/100 g）

2.2 特殊醫(yī)學(xué)用途氨基酸障礙配方粉

PKU兒童的飲食限制（不宜食用高蛋白食物）使患兒無法充足攝入正常生長發(fā)育所需的蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)素，因此PKU兒童還需額外補(bǔ)充特殊膳食[15]，即低Phe特殊食品。傳統(tǒng)意義上的低Phe蛋白特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品主要有兩類：一種是從天然蛋白水解液中去除Phe，經(jīng)加工處理制成低Phe多肽（低苯丙肽）食品；二是在不添加Phe的基礎(chǔ)上，加入其他必需氨基酸，按一定比例混合，然后加入其他營養(yǎng)素，制成游離氨基酸配方粉[4]。目前，在我國已批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方粉中，適用于PKU患者的共有3 款，按適用人群區(qū)分，分別為紐貝瑞Periflex?特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒苯丙酮尿癥配方粉、紐貝福Periflex?特殊醫(yī)學(xué)用途氨基酸代謝障礙配方食品、紐貝臻Periflex?特殊醫(yī)學(xué)用途苯丙酮尿癥配方粉，皆為游離氨基酸配方粉（進(jìn)口配方粉），下文將詳細(xì)介紹國內(nèi)外5 款適用于1～10歲人群的游離氨基酸配方粉。

2.2.1 國內(nèi)已注冊(cè)PKU配方粉

目前我國批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方粉中，適用于1～10歲PKU患者的配方粉只有一款，為英國紐迪希亞生產(chǎn)的紐貝福Periflex?特殊醫(yī)學(xué)用途氨基酸代謝障礙配方食品，其營養(yǎng)成分表信息見表3。江建輝[16]用紐貝福配方粉（原版名稱為能全特）治療兒童PKU，結(jié)果表明，其能夠使PKU患兒（1～9歲）血漿中Phe得到良好控制，同時(shí)能減緩由特殊飲食引起的消化系統(tǒng)癥狀及異常行為的發(fā)生；侯文華[17]用紐貝福配方粉（原版名稱為能全特）喂養(yǎng)1～2歲PKU患兒，嚴(yán)格按照食譜治療5 天和10 天后，患兒血漿Phe濃度達(dá)到正常水平，身心發(fā)育與同齡正常兒童相當(dāng)，且智力明顯高于未經(jīng)治療的PKU兒童；Acosta等[18]研究表明，服用紐貝福配方粉的PKU患兒（2.5±0.9歲），9 名患者中有2 名患兒血清TFRs（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）＞9 000μg/L（表明缺鐵），但該組中的兒童都沒有貧血癥狀，且受試人群蛋白攝入正常。

表3 適合1～10歲PKU患兒食用的配方粉營養(yǎng)成分表

對(duì)于PKU患兒，雖然國內(nèi)還沒有已批準(zhǔn)注冊(cè)的國產(chǎn)特醫(yī)配方粉，但我國在適用于PKU患者的氨基酸配方領(lǐng)域的研發(fā)上已有一定的研究基礎(chǔ)。吳樂斌等[19]用復(fù)合氨基酸、脂肪酸、核苷酸、魚油、復(fù)合維生素、復(fù)合礦物質(zhì)等原料，通過濕法工藝制備一款用于PKU患兒的配方粉，產(chǎn)品在保證PKU患兒生理需求同時(shí)，還可有效防止其過敏癥狀的發(fā)生；曾珍等[20]為PKU患兒開發(fā)了一種無Phe配方粉，為滿足

0～10歲PKU患兒的營養(yǎng)及大腦發(fā)育需求，配方中還添加了0.01～1重量份的復(fù)合不飽和脂肪酸；袁斌文等[21]用植物油脂肪粉、復(fù)合氨基酸、乳清蛋白提取物、復(fù)配礦物質(zhì)、復(fù)配維生素等原料研發(fā)一款用于PKU的營養(yǎng)粉，該產(chǎn)品能保證嬰幼兒氨基酸的均衡攝入、提高身體免疫力，同時(shí)能提供生長發(fā)育所需的營養(yǎng)物質(zhì)。

2.2.2 國外PKU配方粉

在國外，適用于1～10歲PKU患兒的配方粉有很多，如PKU-1（韓國Maeil）、PKU-2（韓國Maeil）、Phenyl-Free-2（美國美贊臣）、Phenex-2（美國雅培）等，其營養(yǎng)成分表信息見表3。Lee等[22]用PKU-1（韓國Maeil）喂養(yǎng)3歲以內(nèi)的PKU患兒、用PKU-2（韓國Maeil）喂養(yǎng)3歲以上PKU患兒，結(jié)果表明，患兒的血漿Phe水平正常，且未觀察到皮疹、腹瀉、便秘等不良癥狀，因此可知此PKU配方具有良好、安全的治療效果；Acosta等[18]對(duì)2～12歲的PKU患兒的研究表明，用“Phenex-2、Periflex、Phenyl-Free”喂養(yǎng)患兒的身高皆在正常范圍內(nèi)，且年齡最大的兒童往往具有最高的Phe攝入量和血漿Phe濃度；Acosta等[23]研究系列PKU配方粉對(duì)受試患兒必需脂肪酸的影響，研究結(jié)果表明受試者的必需脂肪酸攝入充足，且低脂肪攝入并未限制PKU患者的生長。

3 營養(yǎng)素缺乏問題

PKU患兒無法大量食用天然蛋白質(zhì)含量高的食物，因此導(dǎo)致多元不飽和脂肪酸、鐵、鋅、鈣、葉酸、肉堿、維生素A等人體生長發(fā)育不可缺少營養(yǎng)素的缺乏，因此，在限制PKU患兒飲食的同時(shí)，也要及時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)營養(yǎng)素[24]。

3.1 維生素、礦物質(zhì)缺乏

由于飲食受限，不依從飲食和攝取各種營養(yǎng)素缺乏平衡的PKU兒童可能會(huì)缺乏維生素D、維生素B12、鐵、鋅、硒等微量營養(yǎng)素[25]。Hildegard等[26]研究證明，PKU患兒仍有發(fā)生維生素（主要是B族維生素和維生素A缺乏）、鐵、硒和鋅等缺乏的危險(xiǎn)。部分營養(yǎng)素的推薦攝入量見表4。

表4 PKU患兒體內(nèi)某些缺乏維生素、礦物質(zhì)的推薦攝入量

3.2 不飽和脂肪酸缺乏

長鏈多不飽和脂肪酸主要存在于蛋白質(zhì)豐富的食物中，如肉、蛋、肝臟等，而這些食物是PKU患兒限制食用的，因此其體內(nèi)大多缺乏n-3 多不飽和脂肪酸，另外，與正常兒童相比，低蛋白飲食的PKU患兒合成內(nèi)源性脂肪酸的能力較差，即更容易發(fā)生脂肪酸缺乏癥[14]。研究證明，PKU患兒血漿和血清中n-3不飽和脂肪酸濃度（尤其是DHA含量）低于正常兒童[31]。Koletzko等[32]研究了36 名1～11歲的PKU患兒，給他們連續(xù)服用3 個(gè)月的魚肝油（劑量是DHA 15 mg/kg·d），得出的結(jié)論是，適量補(bǔ)充魚肝油能提高PKU患兒血漿 n-3不飽和脂肪酸濃度，并改善PKU患兒的運(yùn)動(dòng)能力和視覺反應(yīng)[24]。

4 結(jié)論

綜上所述，目前PKU較為有效的治療方法是飲食治療法，PKU患兒在接受低Phe飲食治療的同時(shí)也要注意特殊膳食補(bǔ)充，以保證滿足正常生長發(fā)育所需的營養(yǎng)素。游離氨基酸配方粉是目前針對(duì)PKU患兒應(yīng)用較為廣泛的一種特殊膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑，文中綜述分析也表明，其對(duì)PKU患兒具有良好的治療作用，但目前針對(duì)游離氨基酸配方粉還仍存在以下兩方面問題：價(jià)格成本高、口感差，因此在今后的研發(fā)過程中，除了關(guān)注營養(yǎng)素補(bǔ)充的同時(shí)，也需要考慮價(jià)格、適口性等問題，從而為PKU患兒提供更佳的感官體驗(yàn)，以達(dá)到理想的治療效果。