術(shù)前替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療治療SiewertⅡ型食管胃結(jié)合部腺癌臨床療效研究

裴彥江，戚 斌

(西安交通大學(xué)附屬紅會醫(yī)院，陜西 西安 710054)

第8版國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合委員會發(fā)布指南指出，食管胃結(jié)合部腺癌(Adenocarcinoma esophagogastric junction,AEG)指病灶位于鄰近胃食管連接處附近2 cm范圍的惡性腫瘤[1]。近半個世紀(jì)以來，世界范圍內(nèi)胃癌總體發(fā)病率和病死率均趨于穩(wěn)定，但AEG發(fā)病率占比呈現(xiàn)出上升趨勢[2]。目前，AEG治療中，SiewertⅠ型參照食管癌，Ⅲ型參照胃癌，Ⅱ型則需進行多學(xué)科綜合治療[3]，而手術(shù)切除仍是其綜合治療中最主要方式，同時，新輔助化療在局部進展期胃癌綜合治療中具有重要地位[4]。研究[5-6]證實，新輔助化療能有效降低惡性腫瘤疾病分期、消除病灶微轉(zhuǎn)移，為進展期癌變創(chuàng)造手術(shù)機會，延長患者生存時間。替吉奧和奧沙利鉑是臨床使用較廣的兩種化療藥物。已有研究[7-8]顯示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療方案用于消化道惡性腫瘤治療中，能有效提高病灶活性切除率，延長遠(yuǎn)期生存率，且不會增加手術(shù)并發(fā)癥，但仍缺少其用于AEG術(shù)前新輔助化療對患者近遠(yuǎn)期手術(shù)效果影響的研究。本研究對替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療方案用于Siewert Ⅱ型AEG術(shù)前化療的近遠(yuǎn)期療效進行了回顧性分析，以期為提高該類患者臨床治療效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月至2018年12月在本院接受治療的85例SiewertⅡ型AEG患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：通過胃鏡、CT及病理活檢確診為SiewertⅡ型AEG；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分；接受治療前未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；新輔助化療后接受近端胃切除(PG)或全胃切除(TG)+淋巴結(jié)清掃術(shù)；臨床及隨訪資料完整；簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎肺功能異?；蚱渌熂笆中g(shù)禁忌證；術(shù)前接受其他方案化療；合并其他惡性腫瘤。依據(jù)術(shù)前是否接受替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療將患者分為對照組(未接受新輔助化療，35例)和觀察組(接受新輔助化療，50例)，兩組入院時一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均順利完成PG+間置空腸吻合+D2淋巴清掃或TG+食管-空腸Roux-en-Y吻合+D2淋巴清掃術(shù)治療，且手術(shù)操作由同一組具有5年以上胃癌根治手術(shù)操作經(jīng)驗的醫(yī)師完成。觀察組術(shù)前接受替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療：80 mg/m2的劑量口服替吉奧膠囊(國藥準(zhǔn)字20100135)持續(xù)服用21 d，替吉奧膠囊服用第8天靜脈注射奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字20050962)，劑量130 mg/m2，此為一個化療周期，第1周期后休息2周，重復(fù)1次上述化療過程，化療2～4個周期后評價化療效果，并給予根治術(shù)治療。對照組僅接受手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、腫瘤病灶的R0切除率和住院時間。②統(tǒng)計兩組術(shù)后切除病灶的病理學(xué)檢查結(jié)果，包括病灶最大長徑、TNM分期、神經(jīng)浸潤情況、淋巴結(jié)陽性和癌胚抗原表達情況。③統(tǒng)計兩組圍術(shù)期主要并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥分級采用Clavien-Dindo法評定。Ⅰ級：無需藥物、手術(shù)、內(nèi)鏡等介入干預(yù)，允許給予諸如止吐、鎮(zhèn)痛、糾正電解質(zhì)平衡等對癥處理；Ⅱ級：需給予超越Ⅰ級以外的藥物處理，包括腸外營養(yǎng)、輸血等；Ⅲ級：需藥物、手術(shù)、內(nèi)鏡等介入干預(yù)；Ⅳ級：威脅到生命安全，需重癥監(jiān)護[9]。④以2021年12月為隨訪截止時間，統(tǒng)計兩組術(shù)后無瘤生存(TFS)時間和總生存(OS)時間，TFS指術(shù)后第1天至發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或末次隨訪時間；OS指術(shù)后第1天至全因死亡或末次隨訪時間[10]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組圍術(shù)期情況比較 見表2。兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，但觀察組R0切除率高于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組圍術(shù)期情況比較

2.2 兩組術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果比較 見表3。與對照組相比，觀察組術(shù)中切除病灶最大長徑減小，TNM病理分期和神經(jīng)浸潤發(fā)生率下降，病灶組織中癌胚抗原表達情況下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，但兩組淋巴結(jié)陽性個數(shù)間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果比較

2.3 兩組圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 對照組共10例(28.57%)出現(xiàn)明顯圍術(shù)期并發(fā)癥，包括1例Ⅱ級機械性腸梗阻(合并Ⅱ級切口感染)，1例Ⅱ級吻合口瘺，1例Ⅱ級吻合口出血，2例Ⅱ級腹腔感染(1例合并Ⅱ級肺部感染)，1例Ⅱ級和1例Ⅲ術(shù)后急性炎癥腸梗阻，2例Ⅱ級胃腸功能障礙，1例Ⅲ級肺部感染；觀察組共12例(24.00%)出現(xiàn)明顯圍術(shù)期并發(fā)癥，包括Ⅰ級和Ⅱ級機械性腸梗阻各1例，1例Ⅰ級吻合口瘺，1例Ⅲ級吻合口狹窄，2例Ⅰ級和1例Ⅱ級(合并Ⅱ級切口感染)術(shù)后急性炎癥腸梗阻，2例Ⅰ級和1例Ⅱ級胃腸功能障礙，1例Ⅰ級切口感染，1例Ⅱ級肺部感染，兩組總圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組隨訪結(jié)果比較 見圖1。對照組術(shù)后DFS時間(26.14±3.84)個月，OS時間(32.43±3.23)個月；觀察組DFS時間為(30.02±3.60)個月，OS時間為(28.97±3.76)個月。兩組DFS時間和OS時間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組DFS和OS時間長于對照組(χ2=4.286、6.041，P<0.05)。

圖1 兩組術(shù)后隨訪DFS時間(左)和OS時間(右)比較

3 討 論

SiewertⅡ型AEG是重要的胃癌病變類型，外科治療是其臨床綜合治療中的主要方式[11]。雖然單純手術(shù)治療也能達到較高R0切除效率，但因SiewertⅡ型AEG腫瘤病灶位于縱隔內(nèi)重要器官組織附近，直接手術(shù)切除可能無法完整切除病灶，殘留病灶會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，致使其遠(yuǎn)期預(yù)后差[12]。大量臨床實踐證實，術(shù)前新輔助化療可使腫瘤病灶顯著縮小，為外科手術(shù)治療創(chuàng)造時機，提高病灶切除率[13-14]。

替吉奧和奧沙利鉑是臨床抗癌效果較好的兩種化療藥物，前者是5-Fu前體藥物，于體內(nèi)代謝為5-Fu，發(fā)揮抗腫瘤功效[15]；后者屬于新型鉑類抗癌藥物，通過產(chǎn)生的水化衍生物作用于腫瘤細(xì)胞DNA分子，使DNA鏈交聯(lián)，抑制DNA合成，從而發(fā)揮細(xì)胞毒和抗腫瘤作用[16]。Jiang等[17]研究數(shù)據(jù)顯示，Ⅱ-Ⅲ期胃癌手術(shù)患者接受替吉奧聯(lián)合新輔助化療方案治療后，3年DFS率和OS率分別高達75.2%和81.5%，腹膜轉(zhuǎn)移率僅為8.6%。曲建軍等[18]報道，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療方案不會加重進展期Ⅲ期胃癌患者營養(yǎng)不良狀態(tài)，不會增加根治術(shù)危險性和圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，具有良好安全性。本研究回顧性分析替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療方案用于SiewertⅡ型AEG手術(shù)治療患者中的作用效果，獲得了與以往其應(yīng)用于中晚期胃癌患者中相似的結(jié)果，接受新輔助化療后患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、淋巴結(jié)陽性數(shù)目和住院時間雖與單純手術(shù)患者相比未出現(xiàn)顯著變化，但腫瘤病灶長徑縮小，TNM病理分期、R0切除率、神經(jīng)浸潤發(fā)生率和病灶組織中癌胚抗原表達水平均得到明顯下降，起到了有效的腫瘤降期效果[19]。兩組患者手術(shù)均由同一組具有豐富消化道惡性腫瘤切除經(jīng)驗的醫(yī)師完成，手術(shù)操作者均有扎實的消化道解剖學(xué)知識和豐富的實踐經(jīng)驗，因此一般手術(shù)操作結(jié)果未受影響。但觀察組術(shù)前在替吉奧和奧沙利鉑雙重作用下，腫瘤病灶出現(xiàn)降期，腫瘤細(xì)胞增殖得到抑制，凋亡加速，病灶得以縮小，腫瘤分期、神經(jīng)浸潤情況好轉(zhuǎn)，R0切除率提高[20]。

雖然新輔助化療在消化道腫瘤治療中已被廣泛接受，并得到國內(nèi)外各種指南推薦，但關(guān)于其安全性仍是備受關(guān)注的熱點，關(guān)于新輔助化療對胃癌術(shù)后并發(fā)癥的影響目前尚無明確定論。高俊勇等[21]和林佳銳等[22]的報道結(jié)果均顯示，術(shù)前進行新輔助化療并不會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。胃癌術(shù)后并發(fā)癥主要為切口感染、消化功能障礙、吻合口瘺及各種原因所致腸梗阻[9，18]。本研究納入患者經(jīng)術(shù)后治療后均有不同程度切口或肺部感染、吻合口瘺、吻合口狹窄或出血、腸梗阻、胃腸道功能障礙等并發(fā)癥發(fā)生，但兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和程度均相當(dāng)，分別為28.57%和24.00%。證實，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療方案用于SiewertⅡ型AEG術(shù)前治療并不會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，具備良好安全性，化療并不是影響患者手術(shù)安全性的危險因素[23]。

延長患者生存時間是惡性腫瘤治療的根本目的。以往已有較多的研究證實，術(shù)前進行新輔助化療有助于消滅局部進展期胃癌患者微轉(zhuǎn)移病灶，延長患者生存時間[24]。本研究隨訪得到相似結(jié)果，觀察組術(shù)后隨訪患者DFS時間和OS時間明顯長于對照組，該結(jié)果與劉培根等[10]在奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱輔助化療法用于SiewertⅡ-Ⅲ型患者術(shù)前化療所得結(jié)果相似。分析原因，新輔助化療有助于降低局部可切除AEG腫瘤分期，提高病灶R0切除率，控制微小病灶轉(zhuǎn)移，從而預(yù)防減少術(shù)后病灶復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者生存時間。

綜上所述，SiewertⅡ型術(shù)前給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療能發(fā)揮明顯的腫瘤降期效果，有效提高腫瘤切除效率，延長患者DFS和OS時間，且安全性良好。