四逆湯加減聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者糖代謝及脂代謝的影響

劉夢(mèng)君 盧 濤 覃彩孟 周玲玲 王春立

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,北京,100029; 2 合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,合肥,230000; 3 合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,合肥,230000)

糖尿病是威脅居民生命健康的主要原因之一,發(fā)病率正以驚人的速度上升,其中2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)超過糖尿病總數(shù)的95%,隨著疾病的進(jìn)展,患者會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變和腎臟損害等,最終導(dǎo)致腎衰竭的發(fā)生,嚴(yán)重危及生命[1-2]。疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療,對(duì)改善預(yù)后具有重要臨床價(jià)值[3]。針對(duì)T2DM的治療,目前尚無明確有效的根治方法,傳統(tǒng)的降糖藥物可以降低血糖,但隨著T2DM的進(jìn)展,過度降糖治療引起的低血糖事件屢見不鮮[4]。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病屬于“消渴病”“脾癉”“肥胖”等范疇[5],病因復(fù)雜,因素體陰虛,或多食辛辣、油膩食物,導(dǎo)致內(nèi)熱,進(jìn)而耗氣傷陰,形成惡性循環(huán),使血糖升高,因此需要對(duì)癥治療,主要以補(bǔ)氣、補(bǔ)陰或陽(yáng)為主,并兼以化瘀血或痰濁輔助治療[6-7]。中西醫(yī)結(jié)合治療T2DM療效較佳,安全性高[8]。故本研究旨在進(jìn)一步探討四逆湯加減聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM患者糖代謝、脂代謝的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般材料 選取2019年1月至2021年12月合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者112例作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=54)與觀察組(n=59),對(duì)照組中男29例,女25例,年齡45～69歲,平均年齡(57.68±5.79)歲,病程1～6年,平均病程(3.24±0.82)年,體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)19～25 kg/m2,平均BMI(23.24±0.75)kg/m2。觀察組中男32例,女27例,年齡42～67歲,平均年齡(57.08±7.77)歲,病程1～5年,平均病程(3.51±0.85)年;BMI 20～25 kg/m2,平均BMI(23.66±0.72)kg/m2。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)合肥市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(倫理批號(hào):20180910)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中對(duì)“消渴”“陽(yáng)虛寒凝證”的相關(guān)描述制定:1)空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)測(cè)量值≥7.0 mmol/L?？诜悄土吭囼?yàn)時(shí)餐后2 h血糖(2 h Postprandial Blood Glucose,2 h PBG)值≥11.1 mmol/L;復(fù)檢2次,測(cè)量結(jié)果還是高于這個(gè)水平;或者糖化血紅蛋白(Glycosylated hHemoglobin，HbA1c)≥7%。2)有“消渴”和“畏寒肢冷,胸脅、脘腹、腰膝冷痛喜溫,舌淡胖,苔白滑,脈沉遲。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述制定的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡42～69歲;2)FBG≥7.0 mmol/L或2 h PBG≥11.1 mmol/L;7.0%≤糖化血紅蛋(HbA1c)≤11.0%;BMI≥19 kg/m2;3)無嚴(yán)重心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂等疾病者;4)對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)1型糖尿病者;2)其他疾病引起的糖代謝異常者;3)惡性腫瘤、肝腎功能受損、既往精神病史者;4)對(duì)本研究所用藥物過敏者;5)正在應(yīng)用其他降糖藥、糖皮質(zhì)激素及胰島素類藥物者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)研究中途亂用藥或未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥影響結(jié)果判定者;2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和并發(fā)癥不應(yīng)繼續(xù)接受試驗(yàn)者;3)自行退出或未能完成整個(gè)療程,影響療效或安全性評(píng)價(jià)者;4)臨床資料丟失或不完整者。

1.6 治療方法 對(duì)照組患者給予鹽酸二甲雙胍片(哈爾濱制藥集團(tuán)制藥六廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H20184130)口服,0.5 g/次，1次/d。觀察組患者在口服鹽酸二甲雙胍片的基礎(chǔ)上服用四逆湯加減治療,處方:制附子、干姜9 g,炙甘草12 g;陰陽(yáng)虧虛、下肢水腫、尿多者應(yīng)加茯苓、桑螵蛸、澤瀉;肺熱津傷者加石膏、天花粉、知母;腎陰虧虛者加牛膝、熟地黃、杜仲;氣血不足者加黨參、大棗、黃芪;胃陰不足者加麥冬、山藥、梔子,隨癥加減。水煎服,加水300 mL,煎至150 mL,去滓,空腹時(shí)稍熱服,每日1劑,分早晚2次服用,共服用2個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo) 1)血糖、血脂代謝指標(biāo):于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈外周血5 mL,抗凝處理后以3 000 r/min,離心半徑15 cm,離心10 min,分離上清液后保存待測(cè),采用血糖檢測(cè)儀(廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司,型號(hào):EC-106)測(cè)定HbA1c、FBG、2 h PBG水平。免疫比濁法測(cè)定三酰甘油(Ttriacylglycerol，TAG)、總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平。2)腦記憶功能:2組患者腦記憶功能采用中國(guó)科學(xué)院心理研究單位協(xié)會(huì)編制的《臨床記憶量表》進(jìn)行評(píng)價(jià),量表主要包括6個(gè)項(xiàng)目,得分越高代表患者大腦記憶功能越好。3)觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效,相關(guān)臨床癥狀基本消失,FBG、2 h PBG水平下降至正常范圍;有效,臨床癥狀基本緩解,FBG、2 h PBG水平較治療前降幅>30%;無效,臨床癥狀改變不明顯或無改變,FBG、2 h PBG水平降幅<10%,以顯效及有效計(jì)算總有效率[10]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率大于對(duì)照組總有效率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者糖代謝情況比較 治療前,2組患者FBG、2 h PBG、HbA1c水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,2組FBG、2 h PBG、HbA1c水平均降低,且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者糖代謝情況比較

2.3 2組患者脂代謝情況比較 治療前,2組TC、TAG、LDL-C、HDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,2組TC、TAG、LDL-C水平降低,HDL-C水平升高,且觀察組TC、TAG、LDL-C、HDL-C水平變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者脂代謝情況比較

2.4 2組患者腦記憶功能比較 治療前,2組患者各項(xiàng)腦記憶功能比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后,聯(lián)想學(xué)習(xí)、指向?qū)W習(xí)、人像特點(diǎn)學(xué)習(xí)、圖像自由學(xué)習(xí)及記憶商評(píng)分均增加,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者腦記憶功能比較分)

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)情況比較 對(duì)照組應(yīng)用鹽酸二甲雙胍時(shí)發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉4例,藥物不良反應(yīng)為11.76%。觀察組應(yīng)用鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上加用四逆湯加減,發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉3例,低血糖2例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.82%,2組不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

隨著我國(guó)城市化和老齡化的加劇,加上人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變,T2DM發(fā)病率逐年上升的趨勢(shì),其特征主要為胰島功能不完全喪失、糖脂代謝紊亂、血脂異常升高、肥胖等[11-13]。中藥聯(lián)合二甲雙胍等治療,對(duì)臨床癥狀的緩解與改善具有重要意義,如對(duì)降血糖,控制血脂等方面發(fā)揮作用較大[14-15]。中西醫(yī)結(jié)合是臨床常見的用藥形式,一般認(rèn)為在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證[16],較之于單用西藥或中藥具有療效好或不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)。T2DM在中醫(yī)理論中被歸類為“消渴癥”。目前,臨床上對(duì)消渴癥的病因病機(jī)進(jìn)行總結(jié),多認(rèn)為本病的發(fā)生與先天稟賦不足、飲食不當(dāng)、陰陽(yáng)失衡、素體陰虛有關(guān),勞累等原因可引起人體陰虛灼熱,久病毀陰陽(yáng),陰病日曬為神虛,陽(yáng)虛為虛弱,寒凝,久病難愈,疾病晚期主要病機(jī)為陽(yáng)虛寒凝[17]。二甲雙胍能減少腸道葡萄糖吸收,減輕胰島素抵抗,調(diào)節(jié)胰島素敏感性,可有效降低血糖和血脂水平[18-20]。四逆湯出自張機(jī)的《傷寒論》,用于治療少陰病和心腎陽(yáng)衰竭寒厥之證。

有研究表明,四逆湯能保護(hù)胰島B細(xì)胞功能,促進(jìn)胰島素分泌,促進(jìn)糖脂代謝,以達(dá)到治療糖尿病的目的[21-22]。本研究顯示,四逆湯聯(lián)合二甲雙胍治療總有效率,高于對(duì)照組,說明表四逆湯治療可提高T2DM的臨床療效,與上述結(jié)論一致。FBG是檢測(cè)T2DM最重要的指標(biāo)之一,可以預(yù)測(cè)餐后血糖程度以及波動(dòng)范圍,當(dāng)HbA1c>10.2%時(shí),FBG對(duì)總血糖的貢獻(xiàn)率約為70%,是促進(jìn)HbA1c達(dá)標(biāo)的重要因素,HbA1c是血糖控制的重要指標(biāo),也可檢測(cè)患者是否發(fā)生慢性并發(fā)癥[23-24]。本研究中，觀察組HbA1c、FBG、2 h PBG水平低于對(duì)照組,提示二者聯(lián)合治療可改善糖尿病患者糖代謝。胰島素抵抗,胰島素缺乏是脂代謝紊亂的重要環(huán)節(jié),外周靶組織內(nèi)源性、外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性下降,是發(fā)病的最重要因素[25-26]。觀察組TAG、TC、LDL-C低于對(duì)照組,HDL-C高于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療可改善T2DM患者的脂代謝紊亂。同時(shí),研究對(duì)象的聯(lián)想學(xué)習(xí)、指向?qū)W習(xí)、人像特點(diǎn)學(xué)習(xí)、圖像自由學(xué)習(xí)及記憶商評(píng)分均增加,且觀察組高于對(duì)照組。提示聯(lián)合治療有助于恢復(fù)T2DM患者腦記憶功能。這可能與所用四逆湯加減可清除T2DM機(jī)體自由基,抑制炎癥反應(yīng)并減輕胰島素抵抗,進(jìn)而有效減輕血糖紊亂對(duì)腦神經(jīng)的損害以改善T2DM神經(jīng)功能等藥理作用相關(guān)[27-28]。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示四逆湯聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM更安全、更有效。但本研究可能具有條件限制,納入研究的患者樣本例數(shù)較少,研究的持續(xù)時(shí)間較短,四逆湯加減聯(lián)合二甲雙胍對(duì)老年T2DM患者的最佳療程時(shí)間、遠(yuǎn)期療效是否一致等方面仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述,四逆湯加減聯(lián)合二甲雙胍能有效降低T2DM患者的血糖、血脂水平,臨床效果好,不良反應(yīng)少,預(yù)后較好,可有效提升患者的生命質(zhì)量。