中藥提取物治療三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展

高倩瑜 王寬宇 孔祥定 陳 靜

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱，150040；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱，150040)

乳腺癌作為最為常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，已占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.6%[1]。三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer，TNBC)是乳腺癌的一種特殊亞型，占所有乳腺癌病理類型的15%～20%[2]。TNBC是指在病理染色報(bào)告中，雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor，PR)以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER-2)都為陰性的乳腺癌亞型。TNBC是目前乳腺癌疾病中最不易治療的一種類型，具有高病死率、高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率的特點(diǎn)。由于TNBC對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療都不敏感，所以目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以手術(shù)、放療、化療為主要的治療手段。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外運(yùn)用中藥治療TNBC取得了一定的成效，因此中藥治療TNBC的研究也備受關(guān)注。本文對(duì)近年來(lái)中藥提取物治療TNBC的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展作進(jìn)行綜述報(bào)告。

1 單味藥提取物

具有抗癌功效的中藥多味甘、苦、性寒，屬肺、肝、脾經(jīng)。其中清熱解毒類中藥較為常見(jiàn)。此類中藥清熱解毒、以毒攻毒，抗癌不傷正，可抑制癌細(xì)胞的增殖或促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡；另有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)類中藥，可促使癌細(xì)胞凋亡、瘤體萎縮，減輕腫瘤細(xì)胞對(duì)組織器官的浸潤(rùn)破壞從而恢復(fù)臟器功能，緩解患者癥狀與體征。再有疏肝行氣，健脾益氣類中藥，可從根本上調(diào)理患者的氣機(jī)，增強(qiáng)患者的免疫力，治療上做到攻補(bǔ)兼施。同理在治療TNBC方面，以上3種類型的藥物也有很好的療效。

1.1 抑制TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖

1.1.1 薏苡仁油 方婷等[3]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)薏苡仁油能夠通過(guò)調(diào)控小鼠體內(nèi)的花生四烯酸代謝、不飽和脂肪酸的生物合成、戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉(zhuǎn)化、丙酮酸代謝以及甘油磷脂代謝等代謝途徑來(lái)抑制TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。目前廣泛用于臨床的康萊特注射液(Kanglaite Injection，KLT)是以從中藥薏苡仁中提取的薏苡仁油為主要成分制成的制劑，目前在臨床上已廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌、肝癌、胃癌等，療效確切，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，在臨床腫瘤治療中發(fā)揮著極為重要的作用。

1.1.2 馬錢子堿 馬錢子堿為中藥馬錢子種子的主要提取物，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗血管生成、抗骨轉(zhuǎn)移、消炎鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用，廣泛用于各種腫瘤、癌性疼痛、風(fēng)濕頑痹以及骨病的治療。徐夢(mèng)冉等[4]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)馬錢子堿通過(guò)劑量依賴的方式抑制MDA-MB-231細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并僅在較高濃度下通過(guò)胱天蛋白酶-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；此外，實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)馬錢子堿可通過(guò)破壞MDA-MB-231細(xì)胞F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和微管結(jié)構(gòu)來(lái)抑制血管生成擬態(tài)(Vasculogenic Mimicry，VM)的形成，且具有劑量依賴性。

1.1.3 槐耳水提取物 槐耳作為中藥具有破血、治風(fēng)等功效，在臨床上對(duì)胃癌、肝癌等多種腫瘤疾病有一定療效。張宗城等[5]用不同濃度槐耳水提取物作用于TNBC腫瘤干細(xì)胞(Cancer Stem Cells，CSCs)，發(fā)現(xiàn)其能抑制蛋白Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated Protein，YAP)/TAZ(突觸后致密區(qū)95/大片/緊密連接-結(jié)合基序轉(zhuǎn)錄輔激活物)RNA表達(dá)和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)的相關(guān)蛋白表達(dá)，促使CSCsYAP表達(dá)水平及細(xì)胞核定位上調(diào)和YAP/TAZ RNA表達(dá)下調(diào)，并對(duì)CSCs細(xì)胞株Hippo通路有明顯抑制作用。該實(shí)驗(yàn)證明了槐耳水提取物對(duì)TNBC CSCs有明顯增殖抑制作用，為研究乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移建立了良好平臺(tái)。

1.1.4 冬蟲夏草提取物 冬蟲夏草可抑制腫瘤生長(zhǎng)且對(duì)巨噬細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)作用，然而此前冬蟲夏草對(duì)腫瘤進(jìn)展中巨噬細(xì)胞極化的確切機(jī)制尚不清楚。Li等[6]從實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草通過(guò)激活核因子κB信號(hào)通路在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1表型分化，可有效抑制TNBC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

1.1.5 鴉膽子提取物 Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)鴉膽子種子提取物(BJE)可抑制TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231的增殖。BJE可通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B/Mammalian Target of Rapamycin，PI3K/AKT/mTOR)信號(hào)通路使細(xì)胞自噬功能減弱，體內(nèi)腫瘤抑制試驗(yàn)也證實(shí)了通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的自噬抑制有助于BJE的抗乳腺癌活性作用，且在包括小腸、肝臟和腎臟等非靶向器官中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的毒性，突出了其作為一種新型天然抗TNBC藥物的臨床重要性。

上述中藥在性味歸經(jīng)上多數(shù)寒涼，歸屬肝脾肺經(jīng)，其中馬錢子和鴉膽子具有一定的毒性，在使用時(shí)應(yīng)注意用量。

1.2 促進(jìn)TNBC細(xì)胞凋亡

1.2.1 香附提取物 香附在中藥中有著廣泛的應(yīng)用，研究表明其具有抗癌作用[8]。Wang等[9]研究證明香附乙醇提取物(EECR)抑制TNBC細(xì)胞(MDA-MB-231和MDA-MB-468)增殖呈劑量依賴性，推測(cè)其與細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期有關(guān)。它通過(guò)促進(jìn)Bak的表達(dá)和抑制Bcl-2的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。邊夢(mèng)雪和于志勇[10]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)香附提取物可通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)及抑制細(xì)胞自噬來(lái)增強(qiáng)MDA-MB-231細(xì)胞的毒性作用，從而增強(qiáng)化療藥物表柔比星對(duì)TNBC細(xì)胞的促凋亡作用。這些研究結(jié)論為香附提取物治療TNBC提供了理論支持。

1.2.2 萊菔素 萊菔素(LFS-01)為CRM1的天然產(chǎn)物抑制劑，其提取于十字花科蘿卜種子，具有低毒性的特點(diǎn)[11]。高久蕉等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LFS-01對(duì)正常乳腺細(xì)胞毒性明顯低于乳腺癌細(xì)胞。其可阻斷染色體區(qū)域維持因子1運(yùn)載蛋白出核、進(jìn)而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transduction and Activator of Transcription3，STAT3)信號(hào)通路的激活，從而促進(jìn)TNBC細(xì)胞MDA-MB-468和MDA-MB-231發(fā)生細(xì)胞周期阻滯、自噬和凋亡。LFS-01的低毒性可以作為良好的先導(dǎo)化合物，為染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白1(Chromosome Region Maintenance,CRM1)提供穩(wěn)定的抑制劑骨架結(jié)構(gòu)。

1.2.3 蒲公英根水提物 蒲公英根提取物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[13-14]。在治療TNBC中，陳子涵等[15]證明了蒲公英各部位的提取物均無(wú)細(xì)胞毒性，且一定濃度的蒲公英根水提物可明顯抑制MDA-MB-231細(xì)胞增殖，并表現(xiàn)出細(xì)胞明顯的凋亡現(xiàn)象；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)蒲公英根水提物呈濃度依賴性降低Bcl-2蛋白表達(dá)，增加Bax、P53、活性解多腺苷二磷酸核糖聚合酶Cleaved Poly(ADP-ribose)Polymerase，c-PARP)、胱天蛋白酶-8、胱天蛋白酶-9和胱天蛋白酶-3的表達(dá)量；同時(shí)，胱天蛋白酶-8、胱天蛋白酶-9抑制劑可以逆轉(zhuǎn)蒲公英水提物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的增殖抑制作用，此類研究為蒲公英治療TNBC的研究提供了可靠的理論依據(jù)。

1.2.4 千金藤素 張巖昊等[16]實(shí)驗(yàn)證明千金藤素可以增敏多柔比星對(duì)TNBC細(xì)胞MDA-MB-231和MDA-MB-468的化療效果，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡。其機(jī)制可能為千金藤素抑制了多柔比星誘導(dǎo)的保護(hù)性自噬，導(dǎo)致聯(lián)用處理后細(xì)胞內(nèi)的活性氧升高，線粒體受損。千金藤素也會(huì)抑制線粒體自噬，導(dǎo)致受損的線粒體無(wú)法被降解，所以細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.2.5 粉防己堿 粉防己堿(TET)作為一種從中藥植物中提取的生物堿，具有顯著的抗癌活性，可誘導(dǎo)各種人類癌細(xì)胞凋亡，細(xì)胞死亡。Wang等[17]觀察TET對(duì)異種移植小鼠MDA-MB-231乳腺癌腫瘤影響，通過(guò)測(cè)量腫瘤重量和體積、觀察腫瘤的組織病理學(xué)變化并對(duì)Bax和Bcl-2進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析等研究，證明了通過(guò)TET上調(diào)胱天蛋白酶-3、Bax和溶酶體降解Bid蛋白因子，下調(diào)Bcl-2、存活蛋白和PARP介導(dǎo)能有效地抑制TNBC細(xì)胞系MDA-MB-231的腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.2.6 土貝母提取物 Dou等[18]用土貝母總皂苷(BPTS)處理MDA-MB-231細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可降低磷酸PI3K、AKT和mTOR水平，提示BPTS可通過(guò)PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞凋亡。除了促凋亡作用外，Wang等[19]還發(fā)現(xiàn)了土貝母二氯甲烷提取物(ETBM)對(duì)TNBC腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)有明顯的抑制作用且無(wú)明顯不良反應(yīng)，ETBM對(duì)TNBC作用可能是由于阻礙了整合素β1(Integrin Beta 1,ITG β1)、ITGβ8和Rho-GTP酶激活蛋白5(Rho GTPase Activating Protein 5，ARHGAP5)的表達(dá)，從而導(dǎo)致局部黏附通路的失活和細(xì)胞形態(tài)的改變。

1.2.7 白樺酸 白樺酸是從白樺皮中提取出的一種具有抗炎、抗增殖活性的植物化學(xué)物質(zhì)，Weber等[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)將其對(duì)TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231和MDA-MB-468的治療效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，白樺酸能通過(guò)抑制TNBC細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、抑制血管生成和細(xì)胞周期阻滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。其下一步的研究有必要確定其在體內(nèi)的作用，實(shí)驗(yàn)有效性表明其與傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合使用有很大潛力。

1.3 抑制TNBC細(xì)胞的遷移

1.3.1 隱丹參酮 丹參為一種具有活血祛瘀、涼血消癰等功效的中藥，其提取物隱丹參酮曾被報(bào)道為一種有效的抗癌劑，能抑制STAT3信號(hào)減少細(xì)胞增殖[21]。宋曉璐等[22]研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Silence Information Regulator3，SIRT3)/缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible Factor,HIF)-1α信號(hào)軸和促進(jìn)線粒體自噬來(lái)抑制MDA-MB-231細(xì)胞增殖和遷移。

1.3.2 鹿角提取物 鹿角具有溫腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，行血消腫的功效，常用于腎陽(yáng)不足、陰疽瘡瘍、瘀血腫痛等病癥的治療。徐格格[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹿角提取物可以逆轉(zhuǎn)TGF-β1介導(dǎo)的EMT并且抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)促進(jìn)的核因子κB通路表達(dá)，提示鹿角提取物是通過(guò)調(diào)控核因子κB通路介導(dǎo)的EMT來(lái)抑制MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲和遷移。

1.3.3 去斑蝥素 中藥斑蝥為芫青科昆蟲南方大斑蝥的干燥體，去斑蝥素為斑蝥的主要提取物。賀強(qiáng)[24]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)去斑蝥素(NCTD)不僅可以通過(guò)同時(shí)抑制AKT和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK)信號(hào)促進(jìn)TNBC細(xì)胞衰老、細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，還可以通過(guò)調(diào)控β-聯(lián)蛋白/miR-301a/鋅指和BTB域蛋白(Zinc Finger and BTB Domain Containing 4,ZBTB4)通路抑制TNBC細(xì)胞的遷移和侵襲，并減少肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量。

1.3.4 蛇六谷提取物 蛇六谷現(xiàn)已廣泛用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胰腺癌、肝癌和惡性淋巴瘤的輔助治療。Wu等[25]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蛇六谷提取物(RhA)誘導(dǎo)的MDA-MB-231細(xì)胞停滯在S期，表明RhA可顯著降低乳腺癌細(xì)胞的存活率和增殖。此外，RhA還可通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路從而抑制MDA-MB-231細(xì)胞的遷移和侵襲。另有研究認(rèn)為RhA對(duì)TNBC細(xì)胞的抑制作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

1.3.5 鵝不食草提取物 鵝不食草具有消腫止痛等功效且對(duì)某些癌癥的治療有一定療效。Lee等[26]發(fā)現(xiàn)鵝不食草總提取物(Centipeda minima Extract，CME)在MDA-MB-231中可以劑量和時(shí)間依賴的方式通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體、PI3K/AKT/mTOR、核因子κB和STAT3通路來(lái)顯著降低細(xì)胞活力和增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲。著絲粒交換(Centromeric Exchange，CME)的抗致瘤作用和無(wú)誘導(dǎo)毒性證明它是一種新型的具有多通路抑制作用的TNBC治療藥物。

1.3.6 麥冬提取物 麥冬皂苷D是一種從中藥麥冬中提取的甾體糖苷，其在幾種癌癥中顯示出抗腫瘤特性。Zhu等[27]實(shí)驗(yàn)證明了麥冬D可劑量依賴性地降低MDA-MB-231細(xì)胞的增殖壽命，還可通過(guò)調(diào)節(jié)ITGβ1/黏著斑激酶(Focal Adhesion Kinase，F(xiàn)AK)/Src/AKT/β-聯(lián)蛋白/基質(zhì)金屬蛋白酶-9信號(hào)軸抑制TGF-β1介導(dǎo)的MDA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，從而降低TNBC的轉(zhuǎn)移率。

1.3.7 雞血藤提取物 姜洋等[28]在前期研究中發(fā)現(xiàn)雞血藤可以顯著抑制乳腺癌的增殖。該團(tuán)隊(duì)此次通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)雞血藤提取物可抑制TNBC細(xì)胞MDA-MD-231-luc的遷移及侵襲能力，其機(jī)制與調(diào)控分類微管連接蛋白9(Sorting Nexin 9,SNX9)及β-聯(lián)蛋白表達(dá)有關(guān)。

1.4 提高TNBC細(xì)胞藥物敏感性

1.4.1 姜黃素 李宏慧等[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過(guò)抑制癌基因PTN的表達(dá)及上調(diào)凋亡相關(guān)基因胱天蛋白酶-9的活性，對(duì)TNBC細(xì)胞起到了藥物增敏作用。推測(cè)其機(jī)制可能為調(diào)整MDA-MB-231細(xì)胞周期，使細(xì)胞更多地阻滯在對(duì)化療藥物敏感的G2/M期，同時(shí)通過(guò)下調(diào)PTN表達(dá)，上調(diào)胱天蛋白酶-9的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其對(duì)化療藥物的增敏作用。孫偲豐等[30]也發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過(guò)抑制RAD51(同源重組蛋白)介導(dǎo)的同源重組達(dá)到抑制磷酸酶和PTEN(人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因)的DNA修復(fù)能力，從而使PTEN野生型乳腺癌細(xì)胞對(duì)多腺苷二磷酸核糖聚合酶1抑制劑奧拉帕尼敏感。這些發(fā)現(xiàn)將促進(jìn)姜黃素在具有不同基因型PTEN腫瘤細(xì)胞的臨床個(gè)體化治療中的應(yīng)用。

1.4.2 雷公藤甲素 孫巍等[31]研究雷公藤甲素與TNBC對(duì)順鉑的敏感性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可通過(guò)減弱X線修復(fù)交叉補(bǔ)充組1(X-ray Repair Cross-complementing Groups 1,XRCC1)、多腺苷二磷酸核糖聚合酶1的表達(dá)來(lái)抑制染色體凝聚調(diào)節(jié)物1/PARP1信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止順鉑引起的DNA損傷修復(fù)，增強(qiáng)TNBC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，進(jìn)而提高療效。

2 復(fù)方提取物

乳腺癌在中醫(yī)中屬“乳巖”范疇，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展是由于情志不暢、飲食失節(jié)、沖任不調(diào)和稟賦不足所致，中醫(yī)方劑在治療調(diào)節(jié)此類病因引起的疾病上有豐富的經(jīng)驗(yàn)和良好的治療效果，乳巖本質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，但在治療上應(yīng)標(biāo)本兼治，祛邪的同時(shí)應(yīng)注意保正補(bǔ)虛，以下復(fù)方的試驗(yàn)研究中均發(fā)現(xiàn)其提取物對(duì)TNBC有一定的作用。

2.1 四君子湯 李朵璐等[32]采用不同質(zhì)量濃度四君子湯提取物(SDE)作用于MDA-MB-468細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)SDE對(duì)MDA-MB-468細(xì)胞有一定的抑制作用且呈質(zhì)量濃度和時(shí)間依賴性；SDE能夠抑制細(xì)胞克隆的形成、明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞周期，使G2期細(xì)胞顯著減少且使STAT3蛋白表達(dá)水平顯著降低。故SDE能夠通過(guò)調(diào)控STAT3通路抑制MDA-MB-468細(xì)胞的增殖和克隆形成,促進(jìn)其凋亡。

2.2 西黃丸 Zheng等[33]研究揭示了西黃丸提取物(AEXHP)在體外顯著抑制Hs578T細(xì)胞的活性劑量和時(shí)間依賴的方式。其機(jī)制可能包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和將細(xì)胞周期阻滯于S期。AEXHP可以通過(guò)Bcl-2/Bax非依賴性內(nèi)源性途徑誘導(dǎo)Hs578T細(xì)胞凋亡。S期阻滯可能是由于細(xì)胞周期蛋白A和CDK2表達(dá)降低以及細(xì)胞周期蛋白E和p21Cip1表達(dá)增加的聯(lián)合作用。因此AEXHP對(duì)Hs578T TNBC細(xì)胞株具有較強(qiáng)的抑制作用，為臨床應(yīng)用XHP作為TNBC的處方提供了體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)。另外何麗娟等[34]發(fā)現(xiàn)西黃丸含藥血清可以使炎性環(huán)境下MDA-MB-231細(xì)胞中環(huán)氧合酶-2 mRNA表達(dá)降低(P<0.05)，證明其還能減少炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。

2.3 防己黃芪湯 楊俊鋒等[35]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯可顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)、提高細(xì)胞的凋亡率，尤其是早期凋亡率，并能使細(xì)胞遷移數(shù)量明顯減少且在一定濃度范圍內(nèi)呈濃度依賴性。對(duì)于具體的分子靶點(diǎn)研究還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)，但根據(jù)其有效成分粉防己堿推測(cè)可能與調(diào)控Bcl-2、溶酶體降解Bid蛋白因子、Bax、胱天蛋白酶-3等有關(guān)。

2.4 三陰方 郝志曄等[36]根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究預(yù)測(cè)三陰方提取物主要活性成分為黃酮類及甾醇類化合物，其主要調(diào)節(jié)AKT1、促分裂原活化的蛋白激酶1、RELA靶標(biāo)，通過(guò)作用于P53、PI3K-AKT、TNF等信號(hào)通路對(duì)晚期TNBC起到治療作用。在臨床試驗(yàn)中也證實(shí)了三陰方在治療晚期TNBC上確有顯著療效，在延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的同時(shí)，提高了患者的生命質(zhì)量。

2.5 六味地黃丸 俞志鵬[37]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有抑制作用，在沉默SRY-盒轉(zhuǎn)錄因子2(SRY-box Transcription Factor 2，SOX2)后,六味地黃丸可上調(diào)MDA-MB-231細(xì)胞中促分裂原活性蛋白3激酶1(Mitogen-activated Protein Kinase Kinase Kinase 1,MAP3K1)、叉頭框D3(Forkhead Dox D3,FOXD3)、Krüppel樣因子4(Krüppel-like factor 4，KLF4)并下調(diào)SOX2的蛋白表達(dá)，故推測(cè)其為抑制TNBC的轉(zhuǎn)移機(jī)制。

四君子湯作為補(bǔ)益劑具有益氣健脾的功效，能夠扶助正氣，從根本上改善患者體質(zhì)；西黃丸則具有清熱解毒、消腫散結(jié)的功效。方中牛黃清熱解毒，麝香活血祛瘀，乳香、沒(méi)藥消腫止痛，祛邪扶正，從而達(dá)到抗腫瘤的目的；其在臨床上主要用于治療和改善癌癥中晚期患者的臨床癥狀，從而提高生命質(zhì)量。防己黃芪湯益氣祛風(fēng)、健脾利水；六味地黃丸滋陰補(bǔ)腎；三陰方為逍遙散合理沖湯化裁方，具有養(yǎng)血健脾、調(diào)理沖任、益氣疏肝、祛瘀解毒之功效，且攻補(bǔ)兼施，祛邪不傷正。上述復(fù)方可分別從TNBC病因出發(fā)，在標(biāo)、本上治療癌癥，且取得了一定進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

TNBC是乳腺癌中極難治愈且易復(fù)發(fā)遷移的一種類型，目前治療的方案多以西醫(yī)治療為主，但放療化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)和人體對(duì)西藥的耐藥性逐漸上升使治療變得更加棘手。近年來(lái)隨著中醫(yī)治療的發(fā)展和普及，越來(lái)越多的中醫(yī)治療方案被用于治療疑難病癥，且療效多次被證實(shí)有效，許多體外實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)中藥配合西藥治療TNBC的療效更佳。多種中藥提取物可以通過(guò)作用不同途徑有效抑制TNBC細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)甚至遷移，并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡；還有部分中藥提取物可以增加TNBC細(xì)胞對(duì)西藥的敏感性，降低耐藥性，提高療效。中藥還具有不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，所以中西醫(yī)結(jié)合必然將成為治療TNBC的方向和趨勢(shì)。此外，以上發(fā)現(xiàn)的有效提取物是否可以研制為中藥制劑應(yīng)用于臨床，需要進(jìn)一步的研究。目前復(fù)方提取物的研究與單味藥相比并不多，需要進(jìn)一步的發(fā)掘。如今臨床大多以服用復(fù)方湯藥的方式與西醫(yī)治療相結(jié)合，以上對(duì)治療TNBC有效的中藥能否組合出特有的復(fù)方來(lái)提高療效可以成為今后的研究方向。