術后認知功能障礙炎癥機制及相關生物標記物的研究進展

劉瑩，張麗婭，張丹丹，王立偉

（1.徐州市傳染病醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州221004；2.上海中醫(yī)藥大學研究生院，上海 201203；3.徐州市中心醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州 221009）

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術前無認知功能障礙患者在麻醉手術后出現(xiàn)的包括學習、記憶、情感、執(zhí)行力、注意力、判斷力等認知功能、精神活動、社交能力等下降。通常POCD患者會出現(xiàn)記憶力和注意力下降，可通過神經(jīng)心理學實驗檢測。

POCD的致病因素多且復雜，臨床較公認的POCD危險因素包括：老齡、應激反應、圍術期患者精神狀態(tài)、低血壓、心臟手術、微血栓、圍術期電解質(zhì)紊亂、麻醉方式、基因等。目前，POCD的病理生理機制仍不明確。國內(nèi)外眾多關于POCD的研究圍繞年齡、受教育程度、睡眠紊亂、炎癥應激、圍術期麻醉及手術創(chuàng)傷對人體的影響、術后疼痛及環(huán)境因素與POCD是否存在關聯(lián)性展開。手術的類型對POCD影響明顯，心臟手術尤其體外循環(huán)手術的POCD發(fā)病率高，心臟手術術后POCD相關研究也相對較多。有研究表明，非心臟手術術后1周及3個月POCD的發(fā)生率均明顯升高[1]。有研究證實，年齡是POCD的獨立危險因素[2]，老年患者POCD發(fā)病率較高、術后記憶功能減退較常見。POCD多發(fā)于老年人，高齡可作為POCD獨立的危險因素。老年POCD患者常存在短期或長期的術后并發(fā)癥，影響術后生活質(zhì)量。而部分輕度POCD的患者由于癥狀表現(xiàn)不明顯通常易被忽略。

術后認知功能障礙患者常出現(xiàn)記憶減退，在臨床工作中常有患者及家屬疑問手術及麻醉是否影響患者智力，尤其在小兒患者術前家長極為憂心。因小兒語言表達能力欠缺，溝通困難，對POCD的診斷影響較大，常因發(fā)現(xiàn)不及時而延誤診治。小兒POCD的發(fā)生會影響小兒的神經(jīng)系統(tǒng)[3]，因此，小兒術后認知功能障礙的發(fā)生也越來越引起重視。

通常認為，POCD會延長術后住院時間，降低患者術后生存質(zhì)量，增加患者經(jīng)濟負擔，給患者及家屬帶來生活困擾。POCD已然成為圍手術期亟需解決的問題之一。本文就目前POCD炎癥機制及生物標記物研究的現(xiàn)狀做一綜述，以期為相關研究提供參考。

1 炎癥反應與POCD

隨著對POCD研究的深入，越來越多的人認為手術因素對POCD的影響比麻醉因素更大。手術因素對POCD的影響起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。圍術期的有創(chuàng)性操作或藥物等因素致使機體產(chǎn)生白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，這些促炎因子可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在海馬腦區(qū)引起一系列炎癥反應，最終引起記憶和學習等功能受損。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應通過炎癥因子介導引起海馬功能變化，從而引起相關POCD。

1.1 手術引起外周炎癥反應無菌性手術創(chuàng)傷與壞死細胞可釋放損傷相關模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP），并激活信號通路，促使多種炎癥因子釋放，進而引起機體外周炎癥反應。參與外周炎癥反應的細胞因子、炎癥因子與術后認知功能障礙的發(fā)病機制密切相關[2]。

1.2 炎癥反應由外周侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥由外周侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要通過以下4種途徑：①在血腦屏障完整性受損傷時炎癥細胞因子透過血腦屏障；②部分炎癥因子可通過特定的轉(zhuǎn)運蛋白跨越血腦屏障侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；③炎癥因子以與血腦屏障相應受體結(jié)合的方式跨越血腦屏障；④小膠質(zhì)細胞激活后，產(chǎn)生一系列促炎細胞因子、氧自由基等。

1.3 中樞炎癥反應小膠質(zhì)細胞受外周固有免疫系統(tǒng)刺激后進入激活態(tài)，產(chǎn)生多種炎癥因子，從而加劇中樞炎癥反應。處于炎癥狀態(tài)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種功能減退，神經(jīng)生理活動失調(diào)，從而影響學習記憶、神經(jīng)可塑性，最終發(fā)展為認知功能障礙。

2 炎癥因子與POCD

2.1 免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）IgM作為一種感染性炎癥標記物，在術前低水平的IgM可能是POCD的預測性標記物之一。有研究提出，提高IgM水平或減少內(nèi)毒素炎癥反應可改善心臟手術術后的認知功能障礙[4]。

2.2 輔助性T細胞17（T helper cell 17，Thl7）和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory cells，Treg）失衡Thl7和Treg均屬于CD4CF細胞，Thl7代表CD4CF細胞中的促炎亞群，可促進炎癥反應的發(fā)生，而Treg具有抗炎作用，參與機體免疫抑制、免疫耐受，對維持機體免疫穩(wěn)態(tài)、維持機體的炎癥狀態(tài)均具有重要作用[5]。

2.3 β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）Aβ是β淀粉前體蛋白的一種代謝產(chǎn)物，在神經(jīng)細胞內(nèi)，Aβ存在的濃度直接影響其作用的發(fā)揮，對神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒性的影響與濃度相關。低水平的Aβ與高水平的Aβ發(fā)揮作用不同。低水平的Aβ可刺激未成熟神經(jīng)元分化，高水平的Aβ則引起原本成熟分化的神經(jīng)元中神經(jīng)細胞的缺失等神經(jīng)毒性作用。Aβ的過度沉積也是認知功能下降的重要機制，Aβ的產(chǎn)生和沉積可引發(fā)POCD[6]。

2.4 促炎細胞因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和TNF-α大量研究證實，術后炎癥反應引起血漿及中樞炎癥因子增多可引起POCD。手術和麻醉可以誘發(fā)IL-1β、IL-6和TNF-α等中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子水平的上調(diào)，引起中樞炎癥，進而引起POCD[5]。過度表達的IL-6則會引起大腦膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的損傷。外周血IL-6濃度與術后譫妄和遠期認知功能障礙高度相關，有學者認為，IL-6可能成為潛在的POCD生物標記物。TNF-α是一種強促炎細胞因子，在免疫系統(tǒng)炎癥過程中發(fā)揮重要作用。TNF-α是手術創(chuàng)傷后免疫系統(tǒng)最先發(fā)生應激反應的炎癥因子，參與細胞因子的產(chǎn)生和釋放。TNF-α可誘導神經(jīng)元死亡，并通過介導外周突觸及中樞膠質(zhì)細胞免疫引起感覺和認知功能障礙[7]。

2.5 高遷移率族蛋白1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）術后，由于應激引起機體炎癥細胞因子增多，促使HMGB1釋放并激活。隨后，通過前饋機制，炎癥信號通路被激活狀態(tài)的HMGB1激活，這一過程同時會促進炎癥細胞產(chǎn)生具有破壞性的氧化分子。有研究表明，海馬體在大腦功能分區(qū)中與人的記憶功能密切相關。任何形式的機體應激均會引起海馬體中HMGB1表達的升高。在動物研究中，當炎癥發(fā)生時，實驗動物大腦海馬體及其周圍均可觀察到HMGB1的高表達。外周炎癥信號被HMGB1表達的升高改變，進一步引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。從而在炎癥通路中，HMGB1的表達升高會影響術后認知功能[8]。

2.6 C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、S-100β蛋白CRP是一種非特異性急性炎癥反應急性期非特異性指標，主要由肝臟生成，因其特異性不高存在一定局限。當機體因感染或遭遇創(chuàng)傷引起應激而發(fā)生急性炎癥反應時，CRP在血漿中明顯上升。機體應激狀態(tài)下吞噬細胞充分發(fā)揮吞噬作用，積極清除病原微生物及損傷、壞死、凋亡的組織細胞[5]，感染、外傷、炎癥等應激情況下，均會引起C反應蛋白過度表達[5]。無論是急性炎癥還是細菌感染，在全身炎癥反應中，CRP檢測敏感性較高，CRP是中樞炎癥反應標記物之一，但特異性欠佳。高敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是血漿中被認為與認知功能減退相關的一種CRP[5]。PCT為臨床常用的感染性疾病診斷指標，對感染性疾病的診斷、發(fā)展監(jiān)測、預后評價均有重要價值。有研究顯示，COPD患者急性加重期CRP、PCT水平明顯升高，表明患者存在較高的炎癥反應，此時對應的抗炎因子水平較低，相反低水平CRP、PCT對應的抗炎因子水平較高[9]?？梢娧装Y因子水平越高，抗炎因子水平越低，對應的全身炎癥反應程度越嚴重[9]。表明CRP、PCT與全身炎癥反應程度具有相關性，CRP、PCT水平越高，全身炎癥反應程度越嚴重[9]。S-100β蛋白是一種可促進神經(jīng)生長的鈣結(jié)合蛋白。主要由中樞系統(tǒng)膠質(zhì)細胞生成分泌，可反應神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷情況，可作為神經(jīng)損傷的標志物之一。S-100β蛋白的過度表達也會使神經(jīng)炎癥反應及神經(jīng)元功能進一步惡化。S-100β蛋白對預測POCD有一定的意義。有研究表明，術前CRP和S-100β水平濃度高的患者，可能存在POCD的風險，應在術前向醫(yī)生咨詢，以便制訂最佳的醫(yī)療計劃[10]。

2.7 基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）POCD患者的血漿炎癥標記物MMP9水平升高[5]，但相關研究較少，其與POCD相關性需進一步研究，為潛在的POCD相關生物標記物。

3 炎癥抑制與POCD

有研究證實，C反應蛋白、TNF-α、IL-6、IL-1β和膠質(zhì)細胞等,炎癥因子與POCD的發(fā)生具有高度的相關性[1]，但其具體作用機制、相互聯(lián)系尚未明確。炎癥因子單核吞噬細胞分泌的TNF-α，可促進炎癥細胞聚集與黏附，引起并參與中樞神經(jīng)炎癥反應。IL-6具有多方面的生物學功能，可由多種細胞因子產(chǎn)生，并作用于多種細胞，在多種細胞之間發(fā)揮作用，主要參與機體免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應，可引起機體多種生理、病理反應，并可影響術后認知功能障礙[11]。IL-1β是趨化因子的一種，作為促炎細胞因子可引起中樞炎癥反應，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。局部低濃度具有免疫調(diào)節(jié)作用，而大量的表達則誘發(fā)內(nèi)分泌效應?？蓞⑴c中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)，并參與大腦海馬功能的調(diào)節(jié)。

認知功能障礙與炎癥因子之間具有高度相關性，這一觀點在有菌性感染所致的“病態(tài)行為學”動物實驗和無菌性應激的動物實驗均被證實，其意義表明無論是感染還是非感染引起的POCD均與相關炎癥因子升高密切相關。無菌手術引起的創(chuàng)傷導致機體高應激狀態(tài)，同樣可引起相關炎癥因子的高表達。由此可見，無菌手術也是POCD重要原因之一。因此，通過各種方法減少圍術期神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，有意識的用藥拮抗無菌手術引起的機體炎癥反應，對抑制POCD的發(fā)生有一定的價值，這也從另一側(cè)面表明POCD炎癥機制的可能性。

4 降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平、改善POCD的常用藥物

4.1 右美托咪定右美托咪定作為鎮(zhèn)靜藥物常用于臨床麻醉中。右美托咪定為高選擇性腎上腺素能α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感過度興奮的作用。使用時可為患者制造接近生理狀態(tài)的睡眠，并具有保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)、有效預防POCD的作用[1，11]。右美托咪定通過抑制炎癥因子并促進抗炎因子釋放，可有效減輕機體應激后的炎癥反應，從而改善術后認知功能。

4.2 烏司他丁蛋白酶抑制劑烏司他丁是一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白。烏司他丁可降低促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，下調(diào)高遷移率組框（high mobility group box，HMGB1）的表達[12]。有研究表明，烏司他丁通過抑制ERK信號通路可抑制乳腺癌細胞增殖，促進細胞凋亡[13]。其可降低多種蛋白酶水平，清除氧自由基并抑制炎癥介質(zhì)的釋放，可有效減輕患者的炎癥反應，改善微循環(huán)和微灌注，也可改善休克時的循環(huán)狀態(tài)，改善多器官血供，從而減少患者POCD的發(fā)生率[1]。

4.3 維生素D有研究證實，維生素D水平減少與潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）的發(fā)病、病情加重、炎癥反應激活有關，患者維生素D水平降低，黏膜愈合率明顯降低，表明維生素D是潰瘍性結(jié)腸炎治療預后的影響因素，對UC治療預后具有預測價值[14]。維生素D通過抑制T細胞并調(diào)節(jié)T細胞功能具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，在多種炎癥性疾病治療中均有重要意義。有研究表明術前維生素D缺乏與術后認知障礙有關，其作用機制應與調(diào)節(jié)機體免疫、控制炎癥反應有關[15]。

4.4 益生菌健康人的腸道內(nèi)存在大量正常菌群，這些菌群在一般情況下處于平衡狀態(tài)，但當這些菌群原有的平衡狀態(tài)被打破時，可能引發(fā)感染和炎癥反應，部分由此引發(fā)的感染十分嚴重且治療困難。有動物實驗及臨床研究表明，通過口服益生菌調(diào)理胃腸道菌群，改善神經(jīng)炎癥可預防非心臟手術POCD的發(fā)生[16]。

4.5 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥是一種非類固醇激素類抗炎藥物，具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等多種作用，且解熱、鎮(zhèn)痛效果顯著。在臨床上廣泛用于骨關節(jié)疾病、類風濕性關節(jié)炎、感染性或非感染性的發(fā)熱以及緩解各種疼痛，效果確切，并可有效減輕術中及術后炎癥反應[17]。目前，發(fā)現(xiàn)有環(huán)氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）兩種同工酶，前者為結(jié)構型，后者為誘導型。通常認為COX-2是最合適的抗炎癥反應藥物靶點，COX-2抑制劑被廣泛應用于臨床。

氟比洛芬酯作為超前鎮(zhèn)痛用藥或術后鎮(zhèn)痛用藥均具有良好的鎮(zhèn)痛效果；同時，氟比洛芬酯可有效減少炎癥因子的釋放，減輕機體炎癥反應，降低POCD的發(fā)生率。高齡可視為POCD的獨立危險因素，而氟比洛芬酯可通過抗炎作用減少老年患者POCD的發(fā)生率。分析其原因可能與氟比洛芬酯抗炎止痛雙重效果有關，單一止痛對降低POCD發(fā)生效果可能并不明顯[18]。同是鎮(zhèn)痛藥，單一使用阿片類鎮(zhèn)痛藥則可能增加老年患者POCD發(fā)生率。術后單獨應用阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛是老年患者POCD誘發(fā)因素之一，其機制可能與局部κ-阿片樣物質(zhì)強啡肽的濃度增高有關。在預防POCD方面，術后鎮(zhèn)痛則并非只考慮止痛效果，抗炎效果等諸多因素均應被考慮在內(nèi)。

5 展望

POCD的病因復雜且尚未完全明確，可能與患者年齡、受教育程度、自身基礎疾病、手術麻醉的影響、機體炎癥反應等因素相關。有研究者試圖從影像學著手發(fā)現(xiàn)POCD等多種意識狀態(tài)、精神疾病的影像學表現(xiàn)，部分研究已卓有成效。有些學者則在分子層面探索，從微觀的角度深度剖析POCD的發(fā)病機制。但目前為止，仍沒有確切診斷或預測意義的生物標記物或檢查方法。值得注意的是，部分學者提出POCD可能是一種炎癥性疾病。POCD的發(fā)生伴隨炎癥因子的變化，而采用各種各樣的抗炎方法及藥物在不同程度上影響POCD的發(fā)生、發(fā)展及預后。中樞炎癥反應作為POCD的重要影響因素，理應被重視，這一觀點為進一步研究POCD的藥物預防及治療提供了有力的支持，也更具有指導臨床用藥的實用性。在適當時機針對合適靶點選用非甾體抗炎藥，有利于抑制及緩解機體炎癥反應，降低應激反應，減少神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，從而降低POCD的發(fā)生率。除COX抑制劑外，有多種藥物可降低POCD的發(fā)生率。麻醉科常用的藥物中，右美托咪定已被大量基礎臨床驗證具有降低譫妄發(fā)生率、改善認知功能的作用。烏司他丁、維生素D、益生菌等藥物仍需進一步研究以證實對POCD的作用。如何選擇適當?shù)乃幬铩⑷绾芜x擇恰當?shù)挠盟帟r機等一系列問題仍需進一步研究。除藥物應用外，麻醉區(qū)域阻滯技術、硬膜外阻滯技術或分別聯(lián)合全麻技術、多模式術后鎮(zhèn)痛技術的應用也被認為可能影響POCD。麻醉醫(yī)生應當為每位患者精心設計個體化的麻醉方案，需特別注意特殊人群的麻醉方案制訂。另外，POCD的發(fā)生與手術、麻醉密切相關，因此，圍術期的管理、充分的術前準備、精準麻醉、麻醉深度的控制、術中腦氧監(jiān)測、精細的手術操作等問題均需格外重視。