缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及預(yù)測模型研究概述

耿洪嬌，高陽，姜俊杰，謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700）

腦卒中因其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及病死率均較高，已成為嚴(yán)重威脅我國國民身體健康的疾病，其中缺血性腦卒中患者占比60%～80%[1]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國缺血性腦卒中患者1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率約為16%，高?；颊呖蛇_(dá)20%[2]，復(fù)發(fā)是缺血性腦卒中致殘、致死的重要原因[3]。目前，針對(duì)腦卒中的特異性治療方式仍然不足，因此，做好早期預(yù)防是減少缺血性腦卒中疾病負(fù)擔(dān)的重要途徑。而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測是識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群的重要手段，對(duì)于臨床及早采取有效干預(yù)措施，實(shí)現(xiàn)二級(jí)預(yù)防具有重要意義[4-6]。目前，國內(nèi)外已有多種關(guān)于缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的相關(guān)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表

缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一般運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型或Logistic回歸模型進(jìn)行分析，以復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為切入點(diǎn)，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表。該類評(píng)估工具的研究開始于20世紀(jì)，根據(jù)隨訪時(shí)間不同分為短期或長期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

1.1 缺血性腦卒中短期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表：90 d復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（recurrence risk estimator at 90 days，RRE-90）[7]RRE-90是由美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)院的研究者于2009年提出，該評(píng)分綜合了急性期可獲得的卒中亞型、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）/腦卒中史、腦梗部位分布等臨床和影像學(xué)信息以量化復(fù)發(fā)性腦卒中的早期風(fēng)險(xiǎn)（表1）。該研究顯示，RRE-90對(duì)缺血性腦卒中90 d內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測性能（AUC=0.70～0.80），且能較好地預(yù)測早期（14 d）風(fēng)險(xiǎn)（AUC=0.80）。郭雙喜[8]應(yīng)用RRE-90評(píng)分對(duì)80例短暫性癥狀伴梗死（transient symptoms with infarction，TSI）患者短期卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值研究顯示，該量表預(yù)測2 d和7 d的敏感度為86.3%和88.5%，特異度為72.1%和76.3%，顯示出較好的預(yù)測性。

表1 短期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：RRE-90

1.2 缺血性腦卒中長期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表

1.2.1 卒中預(yù)測工具（stroke prognostic instrument，SPI）評(píng)分[9]美國KERNAN等[10]于1991年在對(duì)142例TIA或小卒中患者的隊(duì)列研究中提出SPI-Ⅰ量表，用于評(píng)估TIA或小卒中2年內(nèi)發(fā)生卒中復(fù)發(fā)或死亡的長期風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)分量表包含年齡＞65歲、重度高血壓等5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，總分11分（表2）。根據(jù)評(píng)分結(jié)果將風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為0～2分，3～6分，7～11分，3組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸提高。由于SPI-Ⅰ量表的創(chuàng)建存在樣本量小，隨訪時(shí)間短等不足，2000年KERNAN等又對(duì)SPI-Ⅰ量表進(jìn)行了驗(yàn)證及改良，創(chuàng)建了SPI-Ⅱ量表（表2），其風(fēng)險(xiǎn)分層為：低危（0～3分）、中危（4～7分）、高危（8～15分）。該研究結(jié)果顯示，預(yù)測TIA和缺血性腦卒中患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)腦卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)，SPI-Ⅱ的AUC值0.63（95%CI：0.62～0.65）高 于SPI-Ⅰ的0.59（95%CI：0.57～0.60），提示預(yù)測效能優(yōu)于SPI-Ⅰ量表。

1.2.2 艾森卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表（Essen stroke risk score，ESRS）ESRS[11]是2005年加拿大研究者DIENER等根據(jù)阿司匹林與氯吡格雷用于缺血事件高?；颊叩膶?duì)比試驗(yàn)研究（clopidogrel versus aspirin in patientsat risk of ischaemic events，CAPRIE）的數(shù)據(jù)制定（表2）。評(píng)分結(jié)果分為：0～2分（低危），3～7分（中危），7～9分（高危）。WEIMAR等[12-13]通過多中心前瞻性隨訪研究證明，ESRS評(píng)分≥3分腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于＜3分的患者，并認(rèn)為該量表可準(zhǔn)確地對(duì)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)或重大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。國內(nèi)相關(guān)研究也認(rèn)為ESRS評(píng)分的臨界值為3分[14]。

表2 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)長期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表

為進(jìn)一步提高ESRS的預(yù)測價(jià)值，大量研究者對(duì)ESRS也進(jìn)行了多種改良研究，并驗(yàn)證改良后的預(yù)測價(jià)值更高。如：ALVAREZ-SABIN等[15]認(rèn)為，將ESRS中添加酒精中毒變量，可提高其對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)的敏感性和預(yù)測能力；SUMI等[16]將腰圍、病因和性別分類等影響因素納入ESRS中；張艷明等[17]認(rèn)為頸動(dòng)脈斑塊新生血管分級(jí)可提高ESRS預(yù)測中風(fēng)再發(fā)的診斷效能；李坤[18]將高尿酸血癥、高低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）血癥、入院時(shí)高血壓、頸動(dòng)脈易損斑塊4個(gè)與復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素加入ESRS中，證明改良后的預(yù)測價(jià)值也有一定幅度的提高。ESRS的改良研究雖在缺血性腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素方面有了進(jìn)一步的深入發(fā)展，但由于改良后的評(píng)估方法缺乏更多的研究論證，所以臨床應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.2.3 國內(nèi)研究的評(píng)分量表國內(nèi)學(xué)者也進(jìn)行了缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的研究。如楊中原[19]通過對(duì)458例缺血性腦血管病急性期患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，提出缺血性腦卒中2年內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測模型中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（stroke risk score，SRS）（表3）。預(yù)測效果評(píng)價(jià)顯示，SRS評(píng)分的整體預(yù)測準(zhǔn)確性及卒中復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者的區(qū)別能力均高于ESRS、ABCD2評(píng)分。孟霞等[20]通過對(duì)10360例急性非房顫性缺血性腦卒中患者進(jìn)行前瞻性隨訪研究，建立了用于預(yù)測1年卒中復(fù)發(fā)的中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫（Chinese National stroke registry，CNSR）評(píng)分系統(tǒng)（表3），研究顯示，CNSR評(píng)分的AUC值為0.63（95%CI：0.61～0.64），高于ESRS評(píng)分的0.60（95%CI：0.58～0.62）和SPI-Ⅱ的0.60（95%CI：0.58～0.62），證明CNSR評(píng)分優(yōu)于ESRS和SPI-Ⅱ。

表3 國內(nèi)研究的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)長期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表

以上兩個(gè)評(píng)分量表的制定均是我國學(xué)者根據(jù)國民健康狀況及疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律開發(fā)，更適合國人特點(diǎn)，但其預(yù)測的準(zhǔn)確性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)預(yù)測模型

2.1 基于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型與Logistic回歸的預(yù)測模型國內(nèi)研究缺血性腦卒中的預(yù)后一般采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型或Logistic回歸模型進(jìn)行分析。根據(jù)多因素Cox回歸分析，擬合出缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)模型，函數(shù)指數(shù)越大，h（t）越大，患者預(yù)后越差；根據(jù)Logistic回歸，以Logit P為應(yīng)變量建立回歸方程，以公式P=1/[1+exp（-logitP）]計(jì)算缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率P?，F(xiàn)將部分國內(nèi)研究的中西醫(yī)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型整理報(bào)道如下。

國內(nèi)研究的預(yù)測模型多基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析，與中醫(yī)相關(guān)的預(yù)測模型研究較少。

開展融合中醫(yī)證候、體質(zhì)等中醫(yī)維度危險(xiǎn)因素的評(píng)估模型研究，可在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)開展綜合評(píng)價(jià)，不僅能突出中醫(yī)評(píng)估因素在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面的價(jià)值，更有利于提高預(yù)測的時(shí)效性和準(zhǔn)確性。

截至目前，除常用的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、Logistic回歸模型外，國內(nèi)研究者還運(yùn)用以下多種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測研究。

2.2 極限梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）模型XGboost算法是一種集成算法，是基于梯度提升決策改良而來，該算法具有對(duì)數(shù)據(jù)要求較疏松、訓(xùn)練結(jié)果精確、速度快等特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于人工智能、數(shù)據(jù)分析等領(lǐng)域[28]。

許源等[29]通過利用XGboost模型對(duì)6070例缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性研究，對(duì)出院后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)再入院風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測研究并篩選高血壓、住院時(shí)間、直接膽紅素、紅細(xì)胞分布寬度（變異系數(shù)）、肺部感染、堿性磷酸酶6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)比較，XGboost模型較多因素Logistic回歸模型在預(yù)測缺血性中風(fēng)復(fù)發(fā)的AUC值提高了約5%，且靈敏度較多因素Logistic回歸模型也有明顯提高。

2.3 支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）[30]算法SVM是建立在統(tǒng)計(jì)理論基礎(chǔ)上的一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，基于有限的樣本信息結(jié)合學(xué)習(xí)能力，調(diào)整模型復(fù)雜性，以達(dá)到最佳推廣能力。

劉澤文[31]對(duì)1800例缺血性腦卒中患者進(jìn)行5年隨訪，將數(shù)據(jù)集錄入預(yù)處理后，運(yùn)用保守均值法篩選復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，通過SVM算法預(yù)測腦卒中復(fù)發(fā)。研究比較了各模型的AUC值：SVM（0.836）＞Logistic（0.829）＞Cox（0.827），提示對(duì)于缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力，SVM模型比Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型及Logistic回歸模型更具優(yōu)勢。

表4 缺血性腦卒中中西醫(yī)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

2.4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型是一種信息論的方法，該模型對(duì)樣本資料的分布形式無限制，可充分利用樣本信息，通過模擬人的思維模式，學(xué)習(xí)已有樣本建立網(wǎng)絡(luò)，能較好解決變量間的交互作用和共線性效應(yīng)。賀佳等[32]認(rèn)為，在數(shù)據(jù)擬合方面，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)于傳統(tǒng)的Cox回歸和Logistic回歸。譚英等[33]運(yùn)用該模型對(duì)474例缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性隨訪，115例進(jìn)行前瞻性隨訪，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的正確率為84.6%，優(yōu)于logistic回歸模型（81.7%），兩者ROC曲線下面積分別為0.787和0.729，提示BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測效果較好。

但神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型也存在諸多問題，如：缺乏變量輸入的準(zhǔn)入和剔除原則；各因素對(duì)因變量的醫(yī)學(xué)作用尚不明確等問題[34]。

2.5 匯集隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)方程（pooled cohort risk equation，PCRE）PCRE是基于美國多項(xiàng)大型隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的模型，該模型包括年齡、性別、種族、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等項(xiàng)目[34]。有學(xué)者將PCRE擴(kuò)展應(yīng)用于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防人群。我國學(xué)者周怡茉[34]應(yīng)用匯集隊(duì)列方程對(duì)我國7853例缺血性腦卒中和TIA患者進(jìn)行前瞻性研究，驗(yàn)證其對(duì)于我國缺血性腦卒中患者的復(fù)發(fā)預(yù)測能力。隨訪12個(gè)月結(jié)果提示，PCRE對(duì)非房顫性缺血性腦卒中和TIA患者3個(gè)月和12個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力較低。

3 討論

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具有待進(jìn)一步驗(yàn)證由上述可見，缺血性腦卒中現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究已取得一定的進(jìn)展，美國、加拿大、歐盟、中國等均有相關(guān)研究，各評(píng)估工具因納入危險(xiǎn)因素不同預(yù)測價(jià)值也各有差異。評(píng)估長期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前我國專家共識(shí)推薦應(yīng)用ESRS或SPI-Ⅱ，但兩者的預(yù)測作用仍有限。RRE-90主要評(píng)估90 d的卒中風(fēng)險(xiǎn)，其評(píng)價(jià)效度在國內(nèi)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，由于ESRS、SPI-Ⅱ量表等均由國外研究人員制定，而各國人民生活習(xí)慣、環(huán)境、種族等方面存在諸多差異，其復(fù)發(fā)相關(guān)因素也可能不同，因此，國外風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具應(yīng)用于國內(nèi)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其特異度及靈敏度。

后期的改良評(píng)估工具和預(yù)測模型將影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)等與傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素相結(jié)合，雖一定程度提高了預(yù)測效能，但與ESRS、SPI-Ⅱ等經(jīng)典評(píng)估工具的簡便、易操作特點(diǎn)相比，對(duì)專科檢查要求更高，臨床可操作性降低，更適于神經(jīng)專科醫(yī)師的危險(xiǎn)分層應(yīng)用，且其預(yù)測效度亦需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 中醫(yī)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具仍需發(fā)展完善

3.2.1 開展以中醫(yī)四診信息為評(píng)估指標(biāo)的中醫(yī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具目前，我國基于中醫(yī)信息的評(píng)估模型研究較少，根據(jù)目前研究，中醫(yī)證候以痰濕蒙神證[24]、中醫(yī)體質(zhì)以痰濕質(zhì)，血瘀質(zhì)[27]為主要中醫(yī)危險(xiǎn)因素對(duì)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)影響較大，基本符合既往文獻(xiàn)關(guān)于缺血性腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)中醫(yī)證候體質(zhì)特征的研究[35]。但由于目前國內(nèi)針對(duì)中醫(yī)各維度的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及預(yù)測模型的研究較少，且僅限于證候、體質(zhì)方面，而中醫(yī)體質(zhì)評(píng)判需體質(zhì)量表評(píng)定，證候判斷也需臨床醫(yī)師綜合辨證。因此，基于證候、體質(zhì)危險(xiǎn)因素的中醫(yī)評(píng)估量表存在臨床操作性低等不足，開展以患者四診信息為評(píng)估指標(biāo)的中醫(yī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和預(yù)測模型更能滿足中醫(yī)臨床需求，實(shí)際操作性更強(qiáng)。

3.2.2 根據(jù)缺血性腦卒中中醫(yī)證候變化的時(shí)空多態(tài)性，發(fā)展縱向數(shù)據(jù)模型缺血性腦卒中中醫(yī)多從風(fēng)、火、痰、瘀、虛立論，證候多為本虛標(biāo)實(shí)，急性期側(cè)重標(biāo)實(shí)，常以痰熱、瘀血、腑實(shí)癥狀表現(xiàn)突出；恢復(fù)期側(cè)重本虛，以氣虛多見，氣虛血瘀證較多。因此，缺血性腦卒中的中醫(yī)證候隨著疾病的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出時(shí)空多態(tài)性。

目前，針對(duì)缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)評(píng)估工具及預(yù)測模型多以橫向數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)構(gòu)建。近年來，中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所謝雁鳴首席研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了一系列基于中醫(yī)證候、體質(zhì)的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，通過對(duì)1741例缺血性腦卒中患者進(jìn)行1～3年的隨訪，利用多次隨訪的數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)了基于中醫(yī)證候、體質(zhì)的縱向預(yù)測模型，并通過多模型比較研究發(fā)現(xiàn)基于證候、體質(zhì)的縱向數(shù)據(jù)模型的預(yù)測價(jià)值更高[35]。未來可通過對(duì)缺血性中風(fēng)患者不同時(shí)期的證候特點(diǎn)隨訪，建立多時(shí)點(diǎn)縱向數(shù)據(jù)模型，更能體現(xiàn)缺血性腦卒中的證候變化特點(diǎn)，在預(yù)測短期或長期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面更符合中醫(yī)病證特點(diǎn)，提高中醫(yī)預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。

3.2.3 結(jié)合人工智能，提高預(yù)測模型的準(zhǔn)確性，實(shí)用性隨著人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，新型預(yù)測模型不斷涌現(xiàn)?；谝陨涎芯靠梢姡琗Gboost模型、支持向量機(jī)等基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的新型模型，較Cox模型及l(fā)ogistic回歸具有數(shù)據(jù)要求更寬泛、運(yùn)算速度更高、預(yù)測準(zhǔn)確性更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。因此，結(jié)合人工智能尋找適合中醫(yī)復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立多維度中醫(yī)綜合信息的中醫(yī)特色預(yù)測模型或評(píng)估工具，提高缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的時(shí)效性和準(zhǔn)確性。此外，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的應(yīng)用形式也可轉(zhuǎn)化為智能手機(jī)客戶端等形式，便于患者及臨床醫(yī)師實(shí)際操作，以智能化、可操作性強(qiáng)的預(yù)測軟件推廣應(yīng)用。