替諾福韋酯補救治療乙型肝炎病毒感染肝硬化患者的臨床效果

彭芳，郭婷，廖群，王偉新

（江西省宜春學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染科，江西 宜春 336000）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染后，不同的人群會表現(xiàn)為不同的疾病轉(zhuǎn)歸形式，部分患者的病毒會出現(xiàn)自發(fā)清除，從而實現(xiàn)疾病的臨床自愈。但也有部分HBV感染者會進(jìn)入肝炎活動期，出現(xiàn)肝臟持續(xù)性損傷，隨著疾病的惡化，肝臟逐漸纖維化，當(dāng)肝纖維化累積到一定程度時會造成肝硬化[1]。肝硬化一旦進(jìn)入失代償期，可引起肝功能衰竭、肝腎綜合征及多種嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至有可能危及患者生命[2]。恩替卡韋是臨床治療HBV感染肝硬化的常用藥物，在抑制病毒復(fù)制活性、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等方面效果顯著，但單一用藥需要患者長期服用才能有效清除HBV。有研究[3]指出，在對HBV感染肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時，采用替諾福韋酯進(jìn)行補救治療，有助于患者及時緩解肝臟炎癥，促進(jìn)患者康復(fù)?；诖?，本研究旨在探討替諾福韋酯補救治療對HBV感染肝硬化患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年12月至2019年1月本院收治的76例HBV感染肝硬化患者作為研究對象，通過隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組38例。觀察組男20例，女18例；體質(zhì)量49～76 kg，平均（59.75±3.23）kg；Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)分類：B級23例，C級15例。對照組男21例，女17例；體質(zhì)量48～77 kg，平均（60.06±3.11）kg；Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)分類：B級24例，C級14例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；腹部B超或CT檢查結(jié)果符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[4]中的HBV感染肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；自愿參與本研究且簽署知情同意書；無嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：艾滋??；因其他病因而出現(xiàn)肝癌；伴有自身免疫性肝??；合并其他臟器功能嚴(yán)重缺損且存在精神系統(tǒng)疾病患者。

1.2 方法對照組予以恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg×28片）治療，每次0.5 mg，每天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以替諾福韋酯（成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163436，規(guī)格：0.3 g×30 s）補救治療，口服，每次0.3 g，每天1次。兩組均治療48周。治療期間對患者進(jìn)行定期隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能指標(biāo)分別于治療前和治療48周后，抽取患者空腹12 h以上靜脈血液，通過離心機離心處理后，將上層血清作為檢驗標(biāo)本，并利用全自動生化分析儀檢測血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、清蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）水平。

1.3.2 肝臟彈性利用超聲技術(shù)對肝臟硬度進(jìn)行量化，通過測量彈性橫波的波速，明確肝臟的硬度，分別于患者右肋緣下測量3次，最終得到平均模量，彈性數(shù)值2.4～75.4 kPa，其數(shù)值越大表示患者肝肝硬化程度越嚴(yán)重。

1.3.3 肝脾超聲指標(biāo)分別于治療前和治療48周后，使用彩色多普勒超聲系統(tǒng)檢測兩組患者的脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑、脾厚度。

1.3.4 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別于治療12、24、48周后使用抗凝管采集兩組晨起餐前（空腹時間需≥8 h）靜脈血5 ml，置于-50℃環(huán)境下保存30 min后取出，室溫下靜置5 min，以3000 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，分離上清液，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測樣本HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

1.3.5 不良反應(yīng)比較兩組治療48周內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括肌酸激酶水平偏高、腹脹腹瀉、頭部眩暈、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)、肝硬度值比較治療前，兩組AST、ALB、TBiL水平及肝硬度值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，兩組AST、TBiL水平及肝硬度均低于治療前，ALB高于治療前，且觀察組AST、TBiL水平及肝硬度值均低于對照組，而ALB高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)、肝硬度比較（±s）

表1 兩組肝功能指標(biāo)、肝硬度比較（±s）

注：AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALB，清蛋白；TBiL，總膽紅素

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3838 AST（U/L）治療前132.23±40.04132.33±40.210.0110.991治療后67.25±14.3889.58±20.845.437＜0.001 ALB（g/L）治療前30.54±0.7130.47±0.660.4450.658治療后35.97±0.7433.04±0.6118.834＜0.001 TBiL（μmol/L）治療前32.91±3.7833.03±3.130.1510.881治療后25.06±1.3328.32±1.2411.052＜0.001肝硬度（kPa）治療前22.45±3.1222.73±2.660.4210.675治療后14.53±2.5418.17±2.366.472＜0.001

2.2 兩組肝脾超聲指標(biāo)比較治療前，兩組脾厚度、門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組脾厚度薄于對照組，門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝脾超聲指標(biāo)比較（±s，mm）

表2 兩組肝脾超聲指標(biāo)比較（±s，mm）

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)3838門靜脈內(nèi)徑治療前14.22±1.4114.21±1.470.0300.976治療后10.51±0.7012.19±0.6910.536＜0.001脾靜脈內(nèi)徑治療前8.84±1.138.88±1.080.1580.875治療后6.63±0.517.27±0.585.108＜0.001脾厚度治療前50.45±3.6750.35±3.760.1170.907治療后41.21±3.1146.05±3.466.413＜0.001

2.3 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較治療12、24、48周后，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

多數(shù)HBV肝硬化患者在疾病初期癥狀不明顯或雖有癥狀體征，但生化指標(biāo)僅1～2項存在輕度異常；當(dāng)病情發(fā)展至失代償期時，患者不僅會產(chǎn)生乏力、消瘦等全身癥狀及食欲不振、胃腸功能紊亂等消化道癥狀，還可能會出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、腮腺腫大、男性性功能減退等癥狀，并引發(fā)急性出血、肝腎綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥，甚至增加發(fā)展為肝癌的風(fēng)險[5]。HBV表達(dá)水平過高是造成疾病惡化的關(guān)鍵因素之一，因此，改善HBV肝硬化預(yù)后的有效途徑之一是及早抑制HBV的復(fù)制、增殖過程。既往研究[6]證實，對HBV感染肝硬化患者實施抗病毒治療可有效逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化的進(jìn)程，從而降低機體的炎癥反應(yīng)，延長生存時間。恩替卡韋、替諾福韋酯均為臨床治療乙型病毒性肝炎的主要藥物，兩者均屬于抗病毒藥物中的核苷類似物，具有抗病毒強、耐藥性低等優(yōu)點，能迅速抑制HBV復(fù)制、促進(jìn)HBV E抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換、延緩肝纖維化進(jìn)程，但長期單一用藥會導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性，影響治療效果[7-8]。

陳欣等[9]研究中，替諾福韋酯組經(jīng)過48周的治療后，TBiL水平低于恩替卡韋組（P＜0.05）；而替諾福韋酯組的ALB水平高于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明在對HBV感染肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療時，補充替諾福韋酯能明顯改善患者的肝功能指標(biāo)。替諾福韋酯屬于一種最新的核苷酸類似物，能抑制多種病毒產(chǎn)生，早期主要用于臨床治療艾滋病，近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)該藥物在抗HBV方面也具有良好效果。替諾福韋酯的水溶性較強，患者口服后可迅速被吸收，在血液中降解為替諾福韋進(jìn)入細(xì)胞，之后在細(xì)胞激酶磷的酸化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋雙磷酸鹽，從而對病毒聚合酶產(chǎn)生抑制作用，并插入病毒DNA中。在缺乏3’-OH基團的情況下，當(dāng)抑制劑插入生長的DNA鏈時可導(dǎo)致HBV DNA合成受阻，從而抑制HBV的復(fù)制[10]。患者在進(jìn)食時服用替諾福韋酯，可提高至少40%的生物利用度，藥物在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為替諾福韋雙磷酸鹽后，藥物半衰期約為10 h，故可1天給藥1次，藥物吸收后在血漿內(nèi)的總濃度可在給藥1～2 h后達(dá)到峰值；由于CYP450酶系不會參與替諾福韋酯的代謝，因此，極大降低了該藥物與其他藥物發(fā)生相互作用及不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險；腎小球是人體過濾替諾福韋酯的主要場所，過濾后超過70%的原形藥物經(jīng)尿液排出體外。此外，與阿德福韋、恩替卡韋等藥物相比，替諾福韋酯的腎毒性較小，因此，可采用較大的劑量對患者進(jìn)行治療，每天300 mm的劑量既可最大限度發(fā)揮替諾福韋酯的藥效，又可有效防止患者產(chǎn)生較大的腎毒性[11]。AST是一項評價肝功能的關(guān)鍵指標(biāo)，當(dāng)患者體內(nèi)的AST升高時提示肝功能受損，預(yù)后不良；ALB是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，維持機體營養(yǎng)與滲透壓，當(dāng)ALB水平下降明顯時，表明患者可能發(fā)生肝臟合成功能障礙；TBiL是檢查肝、膽功能的關(guān)鍵指標(biāo)之一，當(dāng)TBiL水平出現(xiàn)病理性升高時，表明患者可能出現(xiàn)肝炎、肝硬化等病癥[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組AST、TBiL水平及肝硬度、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾厚度均低于對照組，ALB水平高于對照組（P＜0.05），表明替諾福韋酯能對HBV產(chǎn)生有效的抑制作用，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。此外，本研究結(jié)果顯示，治療后,觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），提示替諾福韋酯補救治療HBV感染肝硬化患者，有利于HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，減少用藥不良反應(yīng)。恩替卡韋分散片可抑制病毒多聚酶的活性，但其對細(xì)胞的α、β多聚酶與線粒體γ-DNA多聚酶抑制作用偏弱，且其長期服用常見眩暈、腹部不適等不良反應(yīng)[14]。而替諾福韋酯具有潛在的抗HIV-1活性，其活性成分雙磷酸鹽能直接與天然脫氧核糖底物競爭性結(jié)合，插入DNA中終止鏈，從而對病毒聚合酶發(fā)揮抑制作用[15]。同時，替諾福韋酯具有水溶性，服用過程中幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，也不經(jīng)CYP450酶系代謝，因此其具有良好的安全性。

綜上所述，采用替諾福韋酯對HBV感染肝硬化患者進(jìn)行補救治療，能有效控制肝硬化的惡性發(fā)展，改善患者肝功能指標(biāo)，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。