通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦治療偏頭痛癥狀改善情況及患者血液流變學(xué)指標(biāo)評(píng)估

李敏，成靜，馮朝華

（五家渠市第六師醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 五家渠 831300）

偏頭痛屬于神經(jīng)血管性疾病，世界衛(wèi)生組織將其納入功能性殘疾。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)偏頭痛發(fā)病率高達(dá)5%～10%，臨床需給予重視[1-2]。目前，臨床治療偏頭痛無特效療法，以藥物控制發(fā)病頻次、縮短發(fā)病持續(xù)時(shí)間為主。苯甲酸利扎曲普坦是新型代曲普坦類藥，可調(diào)節(jié)顱內(nèi)血管舒張與收縮、減輕大腦皮層疼痛[3]，但單獨(dú)用藥療效不佳。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，偏頭痛屬“偏頭風(fēng)”“頭痛”“頭風(fēng)”等范疇，病因病機(jī)多責(zé)瘀、痰及風(fēng)為患，多主張以益氣通絡(luò)、活血化瘀為基本療法[4]。通心絡(luò)膠囊契合上述病機(jī)，且具有祛風(fēng)化痰、活血化瘀、益氣通絡(luò)功效[5]。近年來，多種中西醫(yī)結(jié)合療法治療偏頭痛具有良好臨床療效，但關(guān)于通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦應(yīng)用于偏頭痛患者的適應(yīng)性及獲益情況仍缺乏循證依據(jù)。基于此，本研究旨在探究通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦治療偏頭痛的臨床療效，以期為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年9月至2019年9月本院收治的99例偏頭痛患者作為研究對(duì)象，依據(jù)就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，各33例。3組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：均結(jié)合臨床癥狀、體征及頭顱CT、彩超等影像學(xué)檢查證實(shí)為偏頭痛；符合《中國(guó)偏頭痛防治指南》[6]中的偏頭痛西醫(yī)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：頭痛位置多見于一側(cè)顳部、額部，為鈍痛，且伴有惡心、嘔吐、眩暈等臨床癥狀；均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中偏頭痛中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：脈細(xì)澀或沉細(xì)，舌質(zhì)紫黯，或有瘀斑瘀點(diǎn)，頭痛如刺，攻沖作痛，經(jīng)久不愈；患者及家屬均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：因頸椎病、急性腦血管病、高血壓等其他原因而致的頭痛；伴有血液系統(tǒng)疾病者；合并顱內(nèi)器質(zhì)性病變、腦外傷綜合征者；屬于偏癱型、眼肌麻痹型偏頭痛者；心肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能異常者；對(duì)本研究相關(guān)藥物過敏或存在禁忌者；臨床資料不完整者；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 方法3組均給予谷維素、維生素B12、維生素B1等常規(guī)治療，并采取吸氧、臥床休息、鎮(zhèn)靜等支持治療。

1.3.1 對(duì)照A組對(duì)照A組給予通心絡(luò)膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19980015，規(guī)格：0.26 g/粒）口服治療，每次0.78 g，每天3次。

1.3.2 對(duì)照B組對(duì)照B組給予苯甲酸利扎曲普坦（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130098，規(guī)格：5 mg/粒）口服治療，每次10 mg，每天1次。

1.3.3 觀察組觀察組給予通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦治療，通心絡(luò)膠囊服用方法、劑量同對(duì)照A組，苯甲酸利扎曲普坦服用方法、劑量同對(duì)照B組。3組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)①比較兩組臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：頭痛、眩暈等臨床癥狀、體征完全消失，且停藥30 d無復(fù)發(fā)為臨床治愈；頭痛、眩暈等臨床癥狀、體征基本消失，頭痛評(píng)分下降幅度＞50%為顯效；頭痛、眩暈等臨床癥狀、體征有所改善，頭痛評(píng)分下降幅度25%～49%為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。②比較兩組治療前、治療2個(gè)療程后癥狀改善情況，包括頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、頭痛程度，其中頭痛程度采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）判定，總分10分，分值越高表示疼痛越嚴(yán)重。③兩組治療前、治療2個(gè)療程后血液流變學(xué)指標(biāo)，包括纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）、血漿黏度（plasma viscosity，PV）、全血低 切 黏 度（whole blood low shear viscosity，WBLSV）、全血高切黏度（whole blood high shear viscosity，WBHSV）。④比較兩組治療前、治療2個(gè)療程后腦血流速度，包括大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）。⑤比較兩組治療前、治療2個(gè)療程后血管舒縮功能因子，包括血清降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1），采集患者空腹靜脈血3 ml，以2500 r/min離心10 min，取上清液，保存于-70℃條件下待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CGRP、ET-1水平，試劑盒及全自動(dòng)酶標(biāo)儀購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說明書操作。⑥比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、心悸、臉部潮紅等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素F分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率高于對(duì)照A組、對(duì)照B組（P＜0.05），對(duì)照A組與對(duì)照B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組癥狀改善情況比較治療2個(gè)療程后，觀察組頭痛發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照A組、對(duì)照B組，頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照A組、對(duì)照B組，VAS評(píng)分低于對(duì)照A組、對(duì)照B組（P＜0.05），對(duì)照A組與對(duì)照B組頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組癥狀改善情況比較（±s）

表3 兩組癥狀改善情況比較（±s）

時(shí)間治療前治療2個(gè)療程后組別觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值例數(shù)3333 3333 3333頭痛發(fā)作次數(shù)（次/月）4.90±1.294.75±1.134.61±1.070.5100.6021.48±0.462.52±0.632.64±0.7136.209＜0.001頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間（h）3.82±0.553.73±0.483.65±0.411.0220.3641.33±0.321.98±0.382.04±0.4037.729＜0.001 VAS評(píng)分（分）7.26±1.347.05±1.206.99±1.150.4370.6482.03±0.663.42±0.803.61±0.8540.969＜0.001

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療2個(gè)療程后，觀察組FIB、HCT、PV、WBLSV、WBHSV均低于對(duì)照A組、對(duì)照B組，且對(duì)照A組低于對(duì)照B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：FIB，纖維蛋白原；HCT，紅細(xì)胞壓積；PV，血漿黏度；WBLSV，全血低切黏度；WBHSV，全血高切黏度

時(shí)間治療前治療2個(gè)療程后組別觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值例數(shù)3333 3333 3333 FIB（g/L）4.50±1.284.36±1.174.27±1.040.3250.7232.14±0.352.73±0.383.06±0.4248.514＜0.001 HCT（%）56.66±5.4256.03±6.1155.14±5.090.0030.99734.31±4.0238.65±4.7142.38±5.0525.294＜0.001 PV（mPa·s）6.17±0.916.10±0.756.03±0.640.2700.7643.42±0.273.91±0.334.55±0.3995.205＜0.001 WBLSV（mPa·s）11.69±2.3011.21±2.1510.94±2.011.0240.3636.37±1.267.58±1.388.69±1.5522.614＜0.001 WBHSV（mPa·s）5.20±0.525.13±0.475.05±0.390.8670.4243.16±0.343.77±0.494.32±0.5748.976＜0.001

2.4 兩組腦血流速度比較治療2個(gè)療程后，觀察組ACA、MCA、PCA均低于對(duì)照A組、對(duì)照B組，且對(duì)照A組低于對(duì)照B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組腦血流速度比較（±s，cm/s）

表5 兩組腦血流速度比較（±s，cm/s）

注：ACA，大腦前動(dòng)脈；MCA，大腦中動(dòng)脈；PCA，大腦后動(dòng)脈

時(shí)間治療前治療2個(gè)療程后組別觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值例數(shù)3333 3333 3333 ACA 106.02±16.03105.41±15.27104.73±14.800.0580.94480.16±6.0986.04±7.3695.22±10.0829.571＜0.001 MCA 131.63±17.35132.37±18.04130.08±16.690.1490.861102.51±10.05111.44±10.88119.01±12.3418.171＜0.001 PCA 98.01±13.7497.46±14.0697.10±13.220.0370.96451.64±8.1460.17±9.0569.06±10.2929.568＜0.001

2.5 兩組血管舒縮功能比較治療2個(gè)療程后，觀察組血清CGRP高于對(duì)照A組、對(duì)照B組，ET-1低于對(duì)照A組、對(duì)照B組（P＜0.05），對(duì)照A組與對(duì)照B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

表6 兩組血管舒縮功能比較（±s）

表6 兩組血管舒縮功能比較（±s）

注：CGRP，降鈣素基因相關(guān)肽；ET-1，內(nèi)皮素-1

組別觀察組對(duì)照A組對(duì)照B組F值P值例數(shù)3333 33 CGRP（ng/L）治療前18.22±5.1017.46±5.7916.92±4.510.5290.591治療2個(gè)療程后41.66±8.1435.05±6.9634.37±7.049.774＜0.001 ET-1（μmol/L）治療前77.61±8.1477.09±7.6376.82±6.590.0950.909治療2個(gè)療程后60.04±5.3968.74±6.1769.32±7.2522.354＜0.001

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照A組、對(duì)照B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

偏頭痛是臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，相關(guān)資料顯示，全球范圍內(nèi)0.7%～16.1%的男性和3.3%～32.6%的女性受到該疾病困擾，且多見于20～45歲青壯年群體，嚴(yán)重影響人類生命健康及生活質(zhì)量，防治形勢(shì)嚴(yán)峻[8-9]。研究認(rèn)為，偏頭痛發(fā)病機(jī)制與睡眠不足、精神壓力、內(nèi)分泌失常及遺傳等多種因素密切相關(guān)，具體病因臨床尚未明確，治療難度較大[10-11]。因此，臨床多以緩解頭痛為主要治療目的，給予相關(guān)藥物進(jìn)行控制。

苯甲酸利扎曲普坦是一種5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體激動(dòng)劑，可有效調(diào)節(jié)顱內(nèi)血管收縮，抑制三叉神經(jīng)感覺傷害的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽釋放，阻斷大腦皮層疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮獨(dú)特、良好的鎮(zhèn)痛作用[12]。同時(shí)，相關(guān)報(bào)道顯示，苯甲酸利扎曲普坦進(jìn)入人體后約1～1.5 h便可達(dá)到最佳血藥濃度，且半衰期短，從而達(dá)到短時(shí)間內(nèi)緩解頭痛的目的[13]。由于偏頭痛具有發(fā)病因素多樣、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)，單種藥物治療雖可減輕臨床癥狀，但無法取得理想療效，且停藥后極易復(fù)發(fā)，故臨床多給予聯(lián)合治療。越來越多的臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)療法具有多靶點(diǎn)、多途徑治療等優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合西醫(yī)治療可顯著提高療效[14-15]。

《內(nèi)經(jīng)》中提出：偏頭痛病位在頭部顛頂經(jīng)絡(luò)，因風(fēng)邪上犯顛頂，侵襲經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致清陽(yáng)受阻、氣血不暢，病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作，致使“久病入絡(luò)”，從而造成絡(luò)脈瘀阻，清竅閉塞，難以治愈。中醫(yī)理論中有“治風(fēng)先治血，血行則會(huì)使風(fēng)自滅”理論，主張以益氣通絡(luò)、活血化瘀之法作為偏頭痛治療準(zhǔn)則。而王勝才等[16]報(bào)道稱，通心絡(luò)膠囊作為一種具有益氣通絡(luò)、活血化瘀功效的中成制劑，在偏頭痛治療中具有良好臨床療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照A組、對(duì)照B組（P＜0.05），說明兩者聯(lián)合臨床療效顯著。通心絡(luò)膠囊藥物成分中人參可益氣通絡(luò)、解痙止痛；降香、冰片具有芳香通竅作用；蟬蛻、土鱉蟲、赤芍、蜈蚣、全蝎、水蛭具有搜風(fēng)入絡(luò)、活血通絡(luò)之效，諸藥合用，發(fā)揮祛風(fēng)化痰、活血化瘀、益氣通絡(luò)作用[17]。因此，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦可從不同機(jī)制、不同途徑增強(qiáng)治療效果。資料顯示，多數(shù)偏頭痛患者伴有局部腦血流量減少、全身血管收縮、血液黏度增高等現(xiàn)象，可導(dǎo)致局部腦組織缺氧、缺血，促使頭痛更加嚴(yán)重[18-19]。本研究結(jié)果表明，治療2個(gè)療程后，觀察組FIB、HCT、PV、WBLSV、WBHSV均低于對(duì)照A組、對(duì)照B組，且對(duì)照A組低于對(duì)照B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因?yàn)椋郊姿崂仗怪饕峭ㄟ^調(diào)節(jié)血管舒張與收縮來間接影響血液流變學(xué)及腦血流速度。而現(xiàn)代藥理研究表明，通心絡(luò)膠囊可降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、增加腦血流量、減少腦血管阻力、抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管，并從以上多種途徑發(fā)揮改善血液流變學(xué)、降低血流速度作用[20]。

此外，有學(xué)者認(rèn)為，血管舒縮功能障礙是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的機(jī)制之一[21]。CGRP是一種生物活性多肽，廣泛存在于心血管與神經(jīng)系統(tǒng)，具有強(qiáng)烈的舒張血管作用，被稱為舒張血管因子[22]。ET-1是組織缺氧、缺血時(shí)釋放的內(nèi)源性致病因子，屬于收縮血管因子[23]。研究證實(shí)，ET-1水平升高、CGRP表達(dá)下降導(dǎo)致腦血管痙攣，是偏頭痛發(fā)生的重要因素。張秋香等[24]研究顯示，偏頭痛患者治療后血清ET-1水平降低，CGRP水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2個(gè)療程后，觀察組血清CGRP高于對(duì)照A組、對(duì)照B組，ET-1低于對(duì)照A組、對(duì)照B組（P＜0.05），對(duì)照A組與對(duì)照B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦聯(lián)合可明顯降低ET-1水平，上調(diào)CGRP表達(dá)。此外，本研究結(jié)果表明，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照A組、對(duì)照B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者聯(lián)合不增加藥物不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合苯甲酸利扎曲普坦治療偏頭痛療效顯著，可明顯減輕臨床癥狀，改善血液流變學(xué)，減緩腦血流速度，調(diào)節(jié)血管舒縮功能，且不增加藥物不良反應(yīng)。但本研究未詳細(xì)探究?jī)烧呗?lián)合對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率的影響，需作遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)行進(jìn)一步的探討與分析。