注射用頭孢哌酮他唑巴坦致血小板減少2例分析

王文欣，湯萍

（常州市金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213200）

頭孢哌酮他唑巴坦是一種含酶抑制劑的三代頭孢菌素，頭孢哌酮進(jìn)入人體后，可抑制敏感細(xì)胞所屬細(xì)胞壁相關(guān)生物合成，具有殺菌效果，他唑巴坦進(jìn)入人體后，不僅對奈瑟菌科和不動桿菌有抗菌活性，還可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類的破壞，二者合用可用于治療G+、G-敏感菌誘導(dǎo)的下呼吸感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、腹腔、盆腔等部位的感染，有文獻(xiàn)分析[1]提示，注射用頭孢哌酮他唑巴坦致不良反應(yīng)可累及多個組織、器官和系統(tǒng)，其中皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率最高。基于此，本研究選取應(yīng)用頭孢哌酮他唑巴坦過程中出現(xiàn)血小板減少的病例2例進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

病例1，女，80歲。患者于上午8:00左右無明顯誘因下出現(xiàn)神志不清，呼之不應(yīng)，面色潮紅，發(fā)熱，大小便失禁，無咳嗽咳痰，癥狀持續(xù)不能緩解，遂由家人送至急診救治，至急診時患者神志不清，自主睜眼，呼之不應(yīng)，不能言語，查體：體溫38.7 ℃，血糖過高測不出，血壓126/51 mmHg，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，光反應(yīng)（++），唇無紫紺，雙肺呼吸音粗，未及啰音，心率127 次/min，律齊，無雜音，腹軟。急診查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）15.59×109/L，粒細(xì)胞（granulocytes，GRA）百分比91.7%，淋巴細(xì)胞（lymphocytes，LYM）百分比 2.0%，紅細(xì)胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）4.25×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）126 g/L，血小板計數(shù)（platelet count，PLT）45×109/L，C 反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein，CRP）325.97 mg/L 。心電圖：竇性心動過速。頭胸部CT：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，腦萎縮改變，右上肺支氣管擴(kuò)張，右上肺感染，右下肺葉結(jié)節(jié)灶。急診開放靜脈通路后擬“意識模糊待查；高滲性昏迷？糖尿病酮癥？”收入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）監(jiān)護(hù)治療。入室時患者神志模糊，自主睜眼，呼之不應(yīng)，無惡心嘔吐，呼吸急促，保留導(dǎo)尿，未解大便，發(fā)熱。入院診斷為2型糖尿病性酮癥、2型糖尿病、肺部感染、右上肺支氣管擴(kuò)張癥、血小板減少、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。入院后予頭孢哌酮他唑巴坦2 g+0.9%Na-Cl 150 ml，每8小時抗感染，5%葡萄糖100 ml+鹽酸溴己新4 mg，每8 小時化痰1 次，雷貝拉唑20 mg+0.9% NaCl 100 ml，每 12 小時 1 次，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，胰島素泵控制血糖等治療，入院第4天查血常規(guī)：WBC 7.70×109/L，RBC 3.56×1012/L，HGB 104.0 g/L，PLT 9×109/L，CRP 226.55 mg/L。患者血小板低，予輸注血小板，停頭孢哌酮鈉他唑巴坦，更改為哌拉西林他唑巴坦4.5 g+NS 100 ml，每8小時1次，加用維生素K110 mg肌注。入院第8天轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療，復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.45×109/L ，RBC 3.22×1012/L，HGB 92 g/L，PLT 57×109/L，CRP 44.42 mg/L?；颊哐“逵嫈?shù)變化見圖1。入院第11天患者病情好轉(zhuǎn)，不發(fā)熱，無咳嗽咳痰，胸部CT 示肺部感染病灶較前吸收好轉(zhuǎn)，血糖控制尚可，病情評估好轉(zhuǎn)予帶藥出院。

圖1 病歷1患者血小板計數(shù)變化

病例2，患者男，55歲。于18：30 左右患者家屬發(fā)現(xiàn)患者神志不清，口吐白沫，無嘔吐，無抽搐，無二便失禁，家人呼叫120救護(hù)車送至我院急診就診，至我院急診室時患者神志昏迷，呼吸稍促，無嘔吐，無抽搐，無二便失禁，體溫36.7 ℃，血壓104/49 mmHg，血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SPO2）89%，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音，心率114次/min，律齊，未聞及雜音，腹軟，雙下肢不腫，后監(jiān)測SPO2低至50%，急診予氣管插管，后查頭顱+胸部CT示輕度腦萎縮改變，鼻咽腔片狀低密度影，兩肺局部感染可能，兩側(cè)胸膜增厚，少量胸腔積液，兩下肺支氣管內(nèi)片狀影，阻塞可能，主動脈管壁及冠脈局部鈣化，血常規(guī)示 WBC 10.22×109/L，GRA% 90.6%，LYN%6.4%，RBC 4.61×1012/L，HGB139 g/L，PLT 128×109/L，CRP 119.92 mg/L，急診擬診“昏迷待查”收住入ICU監(jiān)護(hù)治療。入室時患者神志昏迷，自主呼吸存在，呼吸稍促，帶入氣管導(dǎo)管，無嘔吐，無抽搐，無二便失禁，不發(fā)熱?；颊唛L期服用“阿司匹林腸溶片100 mg ，每天1次；氯氮平片50 mg，每天1 次；氨磺必利片0.2 g，每天1 次；硝苯地平控釋片30 mg，每天1次”，家屬否認(rèn)藥物過量史。入院診斷為昏迷待查、腦梗死？肺部感染、支氣管阻塞？Ⅰ型呼吸衰竭、胸腔積液、3 級高血壓?。ê芨呶＃朐汉笥韬粑鼨C(jī)支持通氣，頭孢哌酮他唑巴坦2 g+0.9%NaCl 150 ml，每8小時1次抗感染，5%葡萄糖100 ml+鹽酸溴己新4 mg，每8小時化痰1次，雷貝拉唑20 mg+0.9%NaCl 100 ml，每12小時1次預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。入院第4天復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.57×109/L，GRA% 75.8%，LYN%18.6%，RBC 3.38×1012/L，HGB 102.0 g/L，PLT 65×109/L，CRP 61.71 mg/L。血小板進(jìn)行性下降，停頭孢哌酮他唑巴坦，改用拉氧頭孢2 g+NS 100 ml，每天2 次抗感染，監(jiān)測患者體溫及感染指標(biāo)，入院第6 天轉(zhuǎn)入普通病房，入院第9 天查血常規(guī)：WBC 5.17×109/L，GRA%73.8%，LYN%19%，RBC 3.77×1012/L，HGB 113 g/L，PLT 169×109/L，CRP 8.61 mg/L?；颊吣芎唵螒?yīng)答，無胸悶胸痛，無頭昏頭痛，無咳嗽咳痰，胸部感染灶明顯吸收，患者情況好轉(zhuǎn)，予以出院?；颊哐“逵嫈?shù)變化見圖2。

圖2 病例2患者血小板計數(shù)變化

2 國內(nèi)外文獻(xiàn)分析

檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)國外無相關(guān)報道，國內(nèi)有頭孢哌酮他唑巴坦相關(guān)的藥物不良反應(yīng)報道，由頭孢哌酮他唑巴坦引發(fā)的不良反應(yīng)，可累及機(jī)體多系統(tǒng)、器官及組織，其中皮膚處不良反應(yīng)發(fā)生率最高[1]。但未有涉及血液系統(tǒng)的報告，同時，年齡＞50 歲患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的比率較高（＞50%）。

3 討論

藥品不良反應(yīng)的定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。本研究中2 例患者均在使用頭孢哌酮他唑巴坦后，血小板發(fā)生進(jìn)行性下降，及時停藥后患者血小板回升。根據(jù)2 例患者的病程記錄有以下特點(diǎn)：①頭孢哌酮他唑巴坦的使用與患者血小板減少存在良好的時間相關(guān)性；②查閱頭孢哌酮他唑巴坦藥品說明書不良反應(yīng)提示發(fā)生血小板減少的風(fēng)險為常見；③在臨床藥師建議停用頭孢哌酮他唑巴坦后，患者血小板計數(shù)逐步恢復(fù)正常；④患者停藥后未再次使用頭孢哌酮他唑巴坦。經(jīng)評估，該2 例患者使用頭孢哌酮他唑巴坦與其發(fā)生的血小板減少很可能相關(guān)。

臨床上，血小板減少的原因大致可分為病原性和藥源性血小板減少，病原性血小板減少的原因包括：①具無效特征的血小板生成：以葉酸或維生素B12缺乏的罹患局部細(xì)胞性貧血的患者多見，采用有效措施治療后，血小板可恢復(fù)正常；②血缺乏血小板生成素，受先天性促血小板生成素不足影響，可導(dǎo)致血小板減少癥；③感染性血小板減少，因病毒、細(xì)菌感染所致的血小板減少，病毒可侵犯巨核細(xì)胞，使血小板生成減少。病毒也可表現(xiàn)為吸附血小板，進(jìn)而引發(fā)血小板嚴(yán)重被破壞的情況，部分罹患麻疹病情較為嚴(yán)重的患者，以及病發(fā)流行性出血熱的患者，受機(jī)體彌漫性血管內(nèi)凝血影響，血小板可被嚴(yán)重消耗，細(xì)胞菌素可抑制血小板生成，或增加血小板被破壞的程度，也可因毒素對血管壁功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而增加血小板消耗；④患者罹患脾臟病，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板生成減少，在正常機(jī)體內(nèi)，1/3的血小板于脾臟停滯，若脾臟腫大，如罹患結(jié)節(jié)病、門脈高血壓癥、淋巴瘤，機(jī)體血小板計數(shù)可表現(xiàn)為明顯減少的情況，但總量未受明顯影響；⑤周期性血小板減少癥病因尚未明確，由周期性血小板減少引起的一種出血性疾病，以血小板增多，血小板減少或兩者規(guī)律交替間隔出現(xiàn)為主要表現(xiàn)，一般間隔時間為20～30 d，以女性為好發(fā)群體，發(fā)作時間通常表現(xiàn)為與月經(jīng)周期一致的情況，在月經(jīng)期間對血小板檢測，顯示明顯減少，且出血量明顯增多。藥源性血小板減少癥，其主要機(jī)制為：①骨髓抑制性血小板減少癥。部分藥物可有效抑制巨核細(xì)胞，甚至有些藥物可直接對巨核細(xì)胞發(fā)揮毒性作用，如氯霉素、噻嗪類衍生物等在大劑量應(yīng)用時，可明顯減少機(jī)體造血干細(xì)胞，出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和血小板減少情況[2]。②免疫性血小板減少癥，通常情況下，部分藥物自身即具抗原性，故藥物進(jìn)入人體后，人體會產(chǎn)生藥物依賴性抗體，依賴性抗體可作用于血小板，進(jìn)而破壞血小板。作用方式包括，其一，半抗原性。因部分藥物在性質(zhì)上屬半抗原，故人體在攝入藥物后，會與血漿中分布的大分子蛋白質(zhì)結(jié)合，可促全抗原形成，全抗原在體內(nèi)可被激發(fā)，促使抗體產(chǎn)生。該抗體屬于特異性抗體，可在補(bǔ)體輔助下，破壞因藥物結(jié)合的血小板，但不會破壞正常血小板，可減少血小板的生成[3-4]。另外，也有特殊的自身免疫性，代謝物和藥物會對機(jī)體產(chǎn)生刺激，促使與血小板膜蛋白結(jié)合，進(jìn)而改善血小板表面結(jié)構(gòu)，促血小板自身抗體形成，并發(fā)揮破壞血小板作用[5-6]。③非免疫性血小板減少癥，部分藥物應(yīng)用，可直接對血小板構(gòu)成破壞，如取硫酸魚精蛋白應(yīng)用，可與肝素結(jié)合，促復(fù)合物形成，破壞循環(huán)血小板，引發(fā)輕度血小板減少癥[7-8]。而頭孢哌酮他唑巴坦導(dǎo)致血小板減少的原因與上述情況有所不同，其一與頭孢哌酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，頭孢哌酮在藥理性質(zhì)上，屬于第3位側(cè)鏈上分布有N-甲基硫代四唑基團(tuán)的藥物，可抑制維生素K氧化還原酶和肝臟微粒體羧化酶作用，造成維生素K依賴性凝血因子出現(xiàn)缺乏的現(xiàn)象；且頭孢哌酮主要經(jīng)膽管排泄，當(dāng)其抑制腸道內(nèi)正常菌群后，引發(fā)菌群紊亂，可影響人體對維生素K 的吸收，從而使凝血因子合成受阻，出現(xiàn)出血傾向[9-10]。

頭孢哌酮他唑巴坦引起血小板減少通常發(fā)生于需要長期用藥的個別患者，但本研究中2 例患者均是在連續(xù)使用僅4 d后就出現(xiàn)血小板減少，且2例患者體溫、WBC、CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，排除感染加重引發(fā)的血小板減少，在采取停藥措施后患者血小板計數(shù)逐步恢復(fù)，說明臨床在使用頭孢哌酮他唑巴坦期間需密切監(jiān)測患者血常規(guī)及凝血功能，發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)及時停用頭孢哌酮他唑巴坦，必要時補(bǔ)充維生素K，一般血小板計數(shù)可迅速恢復(fù)。