直腸癌新輔助化療的研究進(jìn)展

郭 楊 綜述 郭天安， 徐 燁 審校

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科，上海 200032）

結(jié)腸直腸癌是全球第3大常見(jiàn)腫瘤，也是全球第2大癌癥相關(guān)死亡原因。2020年，全球新發(fā)癌癥病例中直腸癌占3.8%，共339 022例死于直腸癌[1]。在中國(guó)，直腸癌的發(fā)病率在過(guò)去10年間迅速上升，目前已超過(guò)結(jié)腸癌[2]。直腸癌是全球重要的公共健康問(wèn)題，其帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前直腸癌的治療方法多樣，但診療規(guī)范特別是新輔助化療的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議[4-5]。因此，本文對(duì)直腸癌的新輔助化療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

直腸癌新輔助化療的發(fā)展

過(guò)去30年中，直腸癌的治療方式在不斷革新，直腸癌病人的預(yù)后也有顯著的改善。20世紀(jì)80年代前，直腸癌的手術(shù)方式并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，局部復(fù)發(fā)率較高。Heald等[6]提出全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)，并在全球廣泛應(yīng)用，極大地改善了直腸癌病人的預(yù)后，降低局部復(fù)發(fā)率。21世紀(jì)初，在一系列臨床試驗(yàn)的推動(dòng)下，術(shù)前放療、化療取代了傳統(tǒng)的術(shù)后放療、化療，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)直腸癌的局部控制，并降低圍術(shù)期放、化療的不良反應(yīng)[7-9]。2008年起，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦“新輔助放、化療-TME-術(shù)后輔助化療”作為局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但單純新輔助化療的價(jià)值尚未得到普遍認(rèn)同[10]。

后來(lái)，新輔助化療的安全性和有效性在局部晚期結(jié)腸癌的治療中得到驗(yàn)證[11-14]。同時(shí)有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)開(kāi)始探索單純新輔助化療在直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值。這些研究多為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并以單臂試驗(yàn)居多(見(jiàn)表1)，將單純新輔助化療與新輔助放、化療進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)非常少。

2010年，中山六院鄧艷紅團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了FOWARC試驗(yàn)[23]，該試驗(yàn)是一項(xiàng)三臂隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，截至2015年共招募495例病人。這是第1項(xiàng)將單純新輔助化療與新輔助放、化療進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)招募T3～4N0期或T1～4N1～2期的直腸癌病人，不排除基線有高風(fēng)險(xiǎn)者。這些病人被隨機(jī)分配(1∶1∶1)至3組中，治療方案分別是 A組(5-FU聯(lián)合放療+手術(shù)+5-FU輔助化療)、B組(mFOLFOX6聯(lián)合放療+手術(shù)+mFOLFOX6輔助化療)、C組(mFOLFOX6+手術(shù)+mFOLFOX6輔助化療)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是3年無(wú)病生存率。結(jié)果顯示3組間3年無(wú)病生存率、局部復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病理完全緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23-24]。同時(shí)，單純新輔助化療(C組)在肛門(mén)功能和生活質(zhì)量方面顯著優(yōu)于新輔助放、化療組(A、B組)[25]，且男性的勃起和泌尿功能受影響較小[26]。

2012年，美國(guó)開(kāi)展PROSPECT試驗(yàn)，這是一項(xiàng)多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。病人被分為兩組。第1組為實(shí)驗(yàn)組，病人接受共6個(gè)周期FOLFOX化療后，若腫瘤退縮體積＜20%，病人將接受5-FU/卡培他濱化療聯(lián)合放療后手術(shù)；若腫瘤退縮體積達(dá)到20%，病人將直接進(jìn)行手術(shù)。第2組為對(duì)照組，病人接受5-FU/卡培他濱化療聯(lián)合放療(方案同第1組)后將直接手術(shù)。但因設(shè)計(jì)該臨床試驗(yàn)時(shí)對(duì)于具有T4期、N2期等高危因素的直腸癌病人能否進(jìn)行單純新輔助化療存在爭(zhēng)議，PROSPECT試驗(yàn)并未納入T4期或N2期的直腸癌病人[27]。因此，該研究納入的病人為相對(duì)低危的局部進(jìn)展期直腸癌。目前該試驗(yàn)尚未結(jié)束。

直腸癌新輔助化療的理論基礎(chǔ)

早期全劑量化療能最大程度地發(fā)揮化療的作用。由于術(shù)后病人對(duì)化療的耐受性較差，不良反應(yīng)較多，許多病人未完成全劑量化療或未化療[28]。并且，在手術(shù)前腫瘤的血供未遭到破壞，化療藥物在腫瘤中的分布可能會(huì)更高，提高腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)性。盡早化療也有利于消除微轉(zhuǎn)移灶，從而減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，改善直腸癌病人的生存率。

單純新輔助化療能避免放療相關(guān)的近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。尤其是一些遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如性功能減退[29]、肛門(mén)功能差[30]、放射性腸炎(可能導(dǎo)致腸梗阻、預(yù)防性造口無(wú)法回納等嚴(yán)重后果)[31]。這些不良反應(yīng)可能會(huì)嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。

最后，術(shù)前化療可對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行化療敏感性評(píng)估，提前識(shí)別對(duì)化療不敏感的病人，有利于選擇更合適的輔助治療方案。

直腸癌新輔助化療的方案

mFOLFOX6是結(jié)腸直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。FACT試驗(yàn)[19]和 FOWARC試驗(yàn)[23]均采用 mFOLFOX6方案，取得較好的R0切除率和依從性，不良反應(yīng)較少。

NCCN指南推薦的另一種新輔助化療方案是CapeOX方案。最近有一項(xiàng)試驗(yàn)采用奧沙利鉑+卡培他濱/5-FU作為直腸癌病人的新輔助化療方案，雖然早期病理反應(yīng)無(wú)明顯改善，但R0切除率和依從性較高，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總體生存率分別為84.7%和85.0%[22]。目前尚無(wú)單獨(dú)采用CapeOX的直腸癌新輔助化療試驗(yàn)。

還有研究者將SOX方案和mFOLFOX6方案進(jìn)行對(duì)比，兩組無(wú)病生存率及總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SOX組比mFOLFOX6組有更多的感染相關(guān)并發(fā)癥[32]。SOX可能成為局部進(jìn)展期直腸癌病人新輔助化療的候選方案。

為達(dá)到與同步放、化療同等的局部控制效果，許多研究者選擇強(qiáng)化化療方案。一種方案是加入靶向藥物。如以mFOLFOX6方案為基礎(chǔ)，加用帕尼單抗[21]，病人的病理完全緩解率略高于 FACT試驗(yàn)[19]和 FOWARC試驗(yàn)[23]中單用mFOLFOX6方案 (病理緩解率分別為8.00%、0和6.60%)?；蚋鶕?jù)病人的KRAS表型加用貝伐單抗或西妥昔單抗，病理完全緩解率達(dá)16.7%，但加用單抗后發(fā)生不良反應(yīng)的比例較高[18]。也有研究者選擇在XELOX和mFOLFOX6方案基礎(chǔ)上加用貝伐單抗[15,17]，病人病理完全緩解率分別為20.0%和25.0%，但均有死亡病人。另一種方案是三聯(lián)藥物化療方案mFOLFOXIRI[20]，病理完全緩解率達(dá)到 20.4%，依從性100%，且無(wú)死亡病人，但發(fā)生3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例極高。FOWARC研究的結(jié)果顯示，直腸癌新輔助化療后病理完全緩解率的提高能否轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期生存的獲益尚不清楚。因此，局部進(jìn)展期直腸癌新輔助化療方案的優(yōu)劣仍有待進(jìn)一步研究，為病人選擇化療方案時(shí)需綜合考慮病理緩解、生存獲益和不良反應(yīng)等。

直腸癌新輔助化療的療程

在已有的臨床試驗(yàn)中，采用mFOLFOX6方案的試驗(yàn)多進(jìn)行 6周期，每周期 2周時(shí)間[17-19,21,23]，而采用 CapeOX/XELOX方案的試驗(yàn)多進(jìn)行4周期，每周期3周[15]。采用mFOLFOXIRI的試驗(yàn)進(jìn)行4～6周期，每周期2周[20]。這些試驗(yàn)中新輔助化療大多進(jìn)行3個(gè)月左右，2個(gè)月左右短程化療的研究較少。目前尚無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)探究不同療程新輔助化療之間的差異。

另一種應(yīng)用新輔助化療的治療策略是全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy,TNT)，這種治療策略選擇在同步放、化療之前或之后加用新輔助化療。但目前尚無(wú)全新輔助單純化療的治療。

直腸癌新輔助化療的依從性和不良反應(yīng)

新輔助化療的一大優(yōu)勢(shì)是病人依從性高。在目前這些進(jìn)行新輔助化療的試驗(yàn)中(見(jiàn)表1)，完成全劑量化療的比例為88.0%～100%，而輔助化療的依從性?xún)H有43.0%～58.0%[33]。

表1 單臂直腸癌新輔助化療試驗(yàn)

新輔助化療的不良反應(yīng)來(lái)自化療藥物，常見(jiàn)的有血液系統(tǒng)和急性胃腸道不良反應(yīng)等。2015年一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述報(bào)道，直腸癌新輔助化療病人產(chǎn)生3～4級(jí)不良反應(yīng)的比例在2.3%～39.0%[34]。但相較于放療，新輔助化療帶來(lái)的不良反應(yīng)大大減少。在FOWARC試驗(yàn)中，相較于使用新輔助放療的病人，采用新輔助化療的病人中發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)的比例更低，且這些病人中不存在放射性皮炎和放射性腸炎，其他不良反應(yīng)(白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和胃腸道反應(yīng))的發(fā)生率也是3組(5-FU聯(lián)合放療組、mFOLFOX6聯(lián)合放療組和單獨(dú)mFOLFOX6組)中最少的[23]。

直腸癌新輔助化療的療效評(píng)估

目前，直腸癌新輔助化療的療效評(píng)估方法很多，但尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。病理腫瘤退縮評(píng)分或病理完全緩解率是相對(duì)成熟客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，大部分試驗(yàn)的主要結(jié)果也是病理完全緩解率。但這兩個(gè)指標(biāo)要術(shù)后才能獲得，無(wú)法對(duì)新輔助治療作出指導(dǎo)。磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)腫瘤退縮評(píng)分可進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，但評(píng)估相對(duì)較難[35]。已有針對(duì)不同MRI序列或成像技術(shù)的研究，希望尋找可靠的參數(shù)來(lái)評(píng)估新輔助化療的療效[36-37]，也有研究者應(yīng)用放射組學(xué)來(lái)預(yù)測(cè)新輔助化療效果[38-39]。其他如癥狀改善、癌胚抗原降低、指檢、腸鏡等也都可作為輔助評(píng)估手段。探索客觀可行的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題，對(duì)于直腸癌新輔助化療的發(fā)展具有重要意義。

總結(jié)與展望

已有的研究表明，單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療，直腸癌病人有較高的依從性，并最大限度減少放療或輔助化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，改善生存質(zhì)量。雖未放療，但新輔助化療還是能取得與傳統(tǒng)新輔助放、化療相當(dāng)?shù)木植靠刂坡屎蜕媛省?/p>

直腸癌新輔助化療仍有不足之處：①病理完全緩解率相對(duì)不高。對(duì)于要求避免手術(shù)的低位直腸癌病人可能并不適用。②目前對(duì)于基線高危病人是否應(yīng)接受新輔助化療無(wú)統(tǒng)一定論。有研究結(jié)果表明，新輔助化療更適合基線無(wú)高危因素的病人[40]。③目前尚無(wú)腫瘤生物標(biāo)志物可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)放療或化療的反應(yīng)、腫瘤復(fù)發(fā)和整體預(yù)后。直腸癌新輔助治療相關(guān)腫瘤標(biāo)志物仍在探索階段，有研究顯示CD133表達(dá)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率有預(yù)測(cè)價(jià)值[41]。④目前尚無(wú)公認(rèn)的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法在手術(shù)前確定療效，進(jìn)而調(diào)整治療方案。

未來(lái)，對(duì)直腸癌新輔助化療治療策略的進(jìn)一步優(yōu)化有望提高直腸癌病人的生存率和生存質(zhì)量。還需更多的研究來(lái)探索最適合應(yīng)用新輔助化療的病人群體，以期獲得最大受益。