稀土基納米抗菌材料研究進(jìn)展

李張榮，牟 娟，吳惠霞

（上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海 200234）

0 引言

隨著社會(huì)的發(fā)展，人類面臨的微生物威脅與日俱增，各類微生物引起的公共衛(wèi)生事件每年都會(huì)給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失，并嚴(yán)重威脅著人們的生命健康安全［1-2］.其中，由細(xì)菌引起的感染性疾病已成為威脅人類健康的全球性問(wèn)題.抗生素的應(yīng)用為感染性疾病的治療帶來(lái)了極大的幫助，但其過(guò)度使用也會(huì)產(chǎn)生諸多副作用，還會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，極大降低治療效果.納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的引入可以克服細(xì)菌的耐藥性.因此，開(kāi)發(fā)區(qū)別于傳統(tǒng)抗生素，兼具高效、廣譜、持久抗菌和克服細(xì)菌耐藥性的新型納米抗菌材料正成為新興材料研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一［3］.

稀土元素具有獨(dú)特的特性，在儲(chǔ)能、催化及醫(yī)學(xué)成像等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用［4-5］.最近的研究表明，稀土元素能對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞壁、細(xì)胞質(zhì)膜及DNA產(chǎn)生影響，破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)并抑制其生長(zhǎng)，呈現(xiàn)出良好的抗菌活性［6-7］.本文作者綜述了稀土基納米抗菌材料的主要抗菌機(jī)制，并介紹了稀土氧化物、稀土配合物和稀土復(fù)合物三類典型的稀土納米抗菌材料，同時(shí)對(duì)稀土納米抗菌納米材料未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)和應(yīng)用前景作出了展望.

1 稀土基納米抗菌材料的抗菌機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)稀土基納米抗菌材料主要存在3種抑菌機(jī)制：氧化應(yīng)激機(jī)制、金屬離子釋放機(jī)制和接觸抗菌機(jī)制［8］.對(duì)于稀土氧化物納米顆粒，其抗菌活性往往是上述3種機(jī)制共同作用的結(jié)果.以氧化鈰（CeO2）為例，CeO2的主要抑菌機(jī)制可歸因于CeO2與細(xì)菌的直接接觸，如圖1所示［9］.通過(guò)靜電相互作用，帶正電荷的CeO2納米顆粒被吸附到帶負(fù)電荷的細(xì)菌膜上，影響細(xì)菌與溶液間的運(yùn)輸交換，干擾細(xì)菌生長(zhǎng).而釋放的鈰離子可以改變細(xì)菌電子流，并與硫醇基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，阻礙營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸.同時(shí)，氧化應(yīng)激也在抗菌過(guò)程中起到重要作用，在光照下，細(xì)菌膜表面上Ce（Ⅲ）和Ce（Ⅳ）之間的可逆轉(zhuǎn)化能生成活性氧（ROS），攻擊核酸、蛋白質(zhì)、多糖等生物分子，使其失去功能，最終殺死和分解細(xì)菌.

圖1 CeO2抗菌作用機(jī)制示意圖

對(duì)于稀土配合物，除材料中的稀土元素可以通過(guò)前述的抗菌機(jī)制破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)外，稀土與材料間的螯合作用也能增強(qiáng)抗菌效果.有研究指出：配體與稀土離子間的螯合作用可以降低稀土離子的極性，增加中心金屬原子的親脂性，有利于配合物滲透細(xì)菌膜脂質(zhì)層，進(jìn)一步進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部結(jié)構(gòu)［10］.某些稀土配合物中的配體物質(zhì)也具有一定的抗菌功效，因此可以與稀土元素產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，使材料整體抗菌效果優(yōu)于單獨(dú)的配體或稀土元素.

含有稀土元素的復(fù)合抗菌材料，主要可以通過(guò)以下兩點(diǎn)來(lái)增強(qiáng)抗菌活性：1）通過(guò)稀土元素與其他抗菌金屬離子的協(xié)同作用來(lái)強(qiáng)化抗菌效果；2）與具有光催化活性半導(dǎo)體材料結(jié)合，改變半導(dǎo)體的禁帶能級(jí)結(jié)構(gòu)，擴(kuò)大光響應(yīng)范圍，促進(jìn)更多的ROS產(chǎn)生，與稀土本身的抗菌活性相結(jié)合，進(jìn)一步提高復(fù)合物的抑菌效果.

2 稀土基納米抗菌材料

2.1 稀土氧化物

在各類稀土化合物中，稀土氧化物是其最常見(jiàn)的存在形式.納米稀土氧化物可以通過(guò)多種方法制備，同時(shí)具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)，因此其相關(guān)研究始終是稀土研究中的熱點(diǎn).近年來(lái)，也出現(xiàn)了不少對(duì)其在抗菌領(lǐng)域的研究.表1列出了幾種常見(jiàn)稀土氧化物的抗菌機(jī)制.

表1 部分納米稀土氧化物的抗菌機(jī)制

CeO2已在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，CUAHTECONTZIDELINT等［11］將CeO2納米粒子與3種表面活性劑（吐溫80、曲拉通X-114、聚乙烯吡咯烷酮（PVP））混合，發(fā)現(xiàn)CeO2納米粒子與表面活性劑結(jié)合可以增強(qiáng)其對(duì)大腸桿菌的毒性.CeO2與吐溫80的混合液抗菌活性提高了20倍，吐溫80減少了納米粒子的表面氧空位，降低了CeO2的ROS清除能力，增強(qiáng)了抗菌效果.

BALUSAMY等［12］進(jìn)行了氧化鑭（La2O3）抗菌活性的研究，采用燒瓶振蕩法，評(píng)估了La2O3塊體和納米顆粒對(duì)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的影響.研究發(fā)現(xiàn)：La2O3塊體對(duì)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)幾乎沒(méi)有抑制作用，而La2O3納米顆粒對(duì)其有明顯的抑制作用.這可以歸因于La2O3納米顆粒產(chǎn)生羥基自由基（·OH），影響了大分子（DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)），損害了細(xì)胞核和線粒體，同時(shí)帶正電的納米粒子與帶負(fù)電的細(xì)菌膜之間的相互作用，一定程度上強(qiáng)化了抗菌效果.

KANNAN等［13］從鐵莧菜中提取出氧化釔（Y2O3）納米顆粒，發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種細(xì)菌生長(zhǎng)展現(xiàn)出顯著的抑制作用.他們認(rèn)為可能的抗菌機(jī)理為Y2O3納米顆粒入侵細(xì)菌后，使酶失活，產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），導(dǎo)致細(xì)菌死亡.同時(shí)，金屬與蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制細(xì)菌代謝，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌死亡.

DěDKOVáK等［14］通過(guò)熱分解法制備了3種稀土氧化物納米粒子：氧化釓（Gd2O3）、氧化鉺（Er2O3）和氧化釤（Sm2O3），并測(cè)試了其抗菌活性.總體來(lái)看，無(wú)論光照與否，3種材料都有一定抑菌能力，但對(duì)于不同細(xì)菌和材料，其抑制能力存在一定差別.對(duì)于金黃色葡萄球菌，3種材料均在光照下收獲更好的抑菌效果；對(duì)于銅綠假單胞菌，Gd2O3和Sm2O3在光照下抑菌效果較好，Er2O3則在黑暗中展現(xiàn)出更好的抑菌能力.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：3種稀土氧化物至少存在2種抗菌機(jī)制，可能的抗菌機(jī)制為光催化產(chǎn)生ROS抗菌和直接接觸破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu).

2.2 稀土配合物

稀土元素能與很多配體結(jié)合形成配合物，配位形式也存在著單齒、多齒、橋式雙齒等多種形式.因此，稀土配合物的種類十分多樣.表2總結(jié)了一些稀土抗菌配合物和它們的抗菌機(jī)制.

表2 稀土配合物及其抗菌機(jī)制

DI等［15］合成了一種由機(jī)物2-羰基丙酸-4-硝基苯甲酰腙（PANH）與釔（Y）和鉺（Er）2種稀土元素配位得到的由氫鍵連接的零維單核結(jié)構(gòu)組成的 三 維 超 分 子 網(wǎng) 絡(luò)：［Y（PANH）3］·3H2O，［Er（PANH）3］·（CH3OH）·（H2O）.他們通過(guò)菌絲線性生長(zhǎng)法評(píng)估了PANH和2種配合物的抗菌能力.結(jié)果表明：PANH和2種配合物對(duì)細(xì)菌均有抑制作用.但在相同條件下，配合物的抑菌作用遠(yuǎn)大于自由配體，這是由于稀土與配體間的協(xié)同作用強(qiáng)化了材料整體抗菌效果.

AL-ALMERY等［16］將稀土用稀土元素鐠（Pr）、釹（Nd）、鏑（Dy）和冠醚（15-冠-5，18-冠-6）結(jié)合，制備了稀土冠醚配合物.他們對(duì)2種配體和制備的稀土冠醚配合物都進(jìn)行了抗菌測(cè)試.結(jié)果表明：2種配體沒(méi)有抗菌活性，而所有稀土冠醚配合物都顯示出明顯的抗菌活性，其中一些甚至優(yōu)于抗生素.配體與稀土離子之間的螯合極化作用是材料抗菌性能上升的主要原因.

植物多酚是一種廣泛存在于植物中的天然化合物，包括沒(méi)食子酸、兒茶素（Cat）、單寧酸等.它們可以通過(guò)羥基與金屬離子配位形成金屬多酚網(wǎng)絡(luò)，增強(qiáng)生物活性.LIU等［17］利用Cat與稀土元素鑭（La）、釓（Gd）、鐿（Yb）配位形成了3種穩(wěn)定的五元環(huán)配合物（Cat-La，Cat-Gd和Cat-Yb），進(jìn)一步用戊二醛作為交聯(lián)劑將配合物納米粒子固定在聚酰胺（PA）表面，獲得了一類稀土Cat配合物涂層，如圖2所示.稀土Cat配合物納米粒子均勻分布在聚酰胺表面，形成紅棕色涂層，掃描電子顯微鏡圖（SEM）顯示了納米顆粒均勻分布，大小在30 nm左右.將銅綠假單胞菌接種于涂層表面，采用菌落計(jì)數(shù)法測(cè)定抗菌活性，結(jié)果表明：稀土Cat配合物涂覆后，聚酰胺膜的抗菌性顯著提高.進(jìn)一步分析了稀土Cat配合物抗菌活性增強(qiáng)的原因，研究發(fā)現(xiàn)Cat具有較高的細(xì)胞親和力，可以幫助轉(zhuǎn)移稀土離子到細(xì)菌表面，增強(qiáng)抗菌活性，同時(shí)Cat本身能抑制細(xì)菌生物膜的形成，兩者結(jié)合導(dǎo)致配合物的抗菌活性遠(yuǎn)高于單獨(dú)的配體或稀土元素［18］.LIU等［19］也分析了不同配體對(duì)抗菌活性的影響，他們將稀土元素Yb分別與3種植物多酚（Cat、沒(méi)食子酸酯、黑荊丹寧）配位后固定在聚酰胺膜上，抗菌測(cè)試的結(jié)果表明：黑荊丹寧配合物表現(xiàn)出最好的抗菌和抗生物膜效果，具有長(zhǎng)期的活性和穩(wěn)定性，配合物中的羥基數(shù)量決定了材料的抗菌性能和穩(wěn)定性，黑荊丹寧羥基數(shù)量最多，因此抗菌性能最好.

圖2 稀土Cat配合物納米抗菌涂層膜.

2.3 稀土摻雜復(fù)合物

稀土摻雜復(fù)合物是將稀土元素與其他成熟材料體系相結(jié)合，使材料兼具稀土元素的抗菌優(yōu)勢(shì)和其他材料的優(yōu)點(diǎn)，表3是對(duì)一些稀土摻雜復(fù)合物的組成及抗菌機(jī)理總結(jié).

表3 稀土復(fù)合物的組成及抗菌機(jī)制

二氧化鈦（TiO2）由于低毒性和長(zhǎng)期光穩(wěn)定性成為了潛在光催化抗菌材料之一，但它只在紫外光下產(chǎn)生ROS，應(yīng)用范圍較窄，需進(jìn)一步改進(jìn).REN等［20］制備了Ce和Er共摻雜的TiO2納米粒子，Er摻雜可以將近紅外光轉(zhuǎn)化為可見(jiàn)光，Ce加入可以有效擴(kuò)大光響應(yīng)范圍，2種稀土元素都能阻礙電子空穴復(fù)合，有效提高光催化性能，最終材料在可見(jiàn)光下對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌率達(dá)到了91.2%和92.8%，抗菌性能優(yōu)異.

SALES等［21］采用微波輔助堿性水熱法合成了鈦酸鹽納米管（Na-TiNT@AnNP），并通過(guò)離子交換法將銀離子（Ag+）和四價(jià)鈰離子（Ce4+）引入納米管中得到異質(zhì)鈦酸鹽納米管（AgCe-TiNT@AnNP），如圖3所示.交換過(guò)程保留了鈦酸納米管的原始管狀結(jié)構(gòu)，使表面和層間環(huán)境發(fā)生了顯著變化.Ce4+和Ag+主要嵌入了納米管的中間層，同時(shí)納米管的表面也有CeO2，氧化銀（Ag2O）和金屬Ag的存在.研究結(jié)果表明：AgCe-TiNT@AnNP顯示出高抗菌活性、低細(xì)胞毒性和良好的細(xì)胞黏附性，具有良好抗菌應(yīng)用前景.

圖3 AgCe-TiNT@AnNP的合成過(guò)程及結(jié)構(gòu)示意圖

JIANG等［22］采用溶膠-凝膠法將鋅（Zn）和稀土元素鈧（Sc）沉積在非晶硅（ASC）上，制備了無(wú)定形多孔結(jié)構(gòu)Zn-Sc-ASC復(fù)合物，并考察了其抗菌活性.研究結(jié)果表明：與Zn-ASC相比，Zn-Sc-ASC的抗菌活性提高了25%.這主要是由于Sc的加入，增加了Zn-ASC的比表面積和鋅離子（Zn2+）負(fù)載量，導(dǎo)致更多ROS的生成，提高了材料的抗菌活性.

氧化鋅（ZnO）是一種傳統(tǒng)、高效的抗菌劑，已被廣泛應(yīng)用.稀土離子較易被摻雜進(jìn)ZnO中，并能改變ZnO納米粒子的形貌、比表面積和氧空位數(shù)量，進(jìn)一步強(qiáng)化其抗菌性能.SHARMA等［23］通過(guò)水熱法將合成了Y摻雜的ZnO納米粒子YZO，并分析了Y摻雜比例不同時(shí)，所得納米粒子抗菌效力的差別，結(jié)果表明：YZO的抗菌活性要強(qiáng)于ZnO，當(dāng)反應(yīng)時(shí)加入Y和Zn的物質(zhì)的量之比為1∶50時(shí)，產(chǎn)物的抗菌活性最強(qiáng).導(dǎo)致這一結(jié)果的原因是Y摻雜增大了納米粒子的比表面積，同時(shí)增加了ROS產(chǎn)量，而Y摻雜的YZO具有最大比表面積，因此抗菌效果最好.SELVARAJU等［24］通過(guò)共沉淀法合成了Gd摻雜的ZnO納米粒子，抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：材料對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌的抗菌活性均強(qiáng)于ZnO，Gd摻雜導(dǎo)致材料產(chǎn)生了更多氧空位，引起自由載流子增多，導(dǎo)致更多ROS產(chǎn)生，這是抗菌活性增強(qiáng)的主要原因.BOMILA等［25］通過(guò)了低溫濕化學(xué)法合成幾種不同Ce摻雜比例的ZnO納米粒子，隨著Ce摻雜比例提高，材料抗菌活性上升，活性增加的原因同樣可以歸因于Ce摻雜引起的氧空位增加.

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，稀土元素的生物應(yīng)用開(kāi)始受到越來(lái)越多人的重視，在抗菌領(lǐng)域，已有一大批稀土基納米抗菌材料被構(gòu)筑并展示出優(yōu)異的抗菌性能.但仍有一些問(wèn)題值得探討和研究：1）目前稀土基納米抗菌材料大多只進(jìn)行了體外抗菌測(cè)試，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)較少，材料對(duì)于正常組織器官的影響還有待研究，相關(guān)毒理學(xué)研究仍有待進(jìn)行；2）當(dāng)前所構(gòu)筑的材料體系大多都較為復(fù)雜，合成成本較高，只能在實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)，成本較低且有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的稀土基納米抗菌材料仍有待開(kāi)發(fā)；3）目前的稀土基納米抗菌材料研究主要針對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌進(jìn)行測(cè)試，但每年人類都會(huì)發(fā)現(xiàn)大量新型致病菌，考察稀土基納米抗菌材料對(duì)于這些新型致病菌的效度及作用機(jī)制具有重要的現(xiàn)實(shí)意義.相信隨著研究的深入和新材料的不斷開(kāi)發(fā)，稀土基納米抗菌材料將在控制細(xì)菌生長(zhǎng)和預(yù)防感染方面得到更廣泛的應(yīng)用.