惡性腫瘤相關(guān)心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

郭良 黃鶴

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

心房顫動(dòng)(房顫)為一種室上性快速性心律失常，伴有不協(xié)調(diào)的心房電激動(dòng)和無(wú)效的心房收縮。根據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，中國(guó)18歲以上人群的房顫發(fā)病率約為1.6%，隨著發(fā)病率逐年增加，相應(yīng)的死亡率也增加，如全身性栓塞并發(fā)癥(包括缺血性卒中)、心力衰竭、認(rèn)知功能障礙和死亡[1]。房顫是與卒中、心力衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)的心律失常。在癌癥人群中，房顫的發(fā)病率為30%[2]。房顫在惡性腫瘤人群中的患病率可能因腫瘤類型、化療方案和手術(shù)方式的不同而不同。癌癥患者房顫的發(fā)生與多種易感因素密切相關(guān)，目前對(duì)于該病的發(fā)生機(jī)制并不明確，也有部分的研究闡述了一些不同的發(fā)病機(jī)制。惡性腫瘤患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群[3]，其患病率約為20%[4]，房顫增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療成本和長(zhǎng)期死亡率。研究[5]顯示惡性腫瘤相關(guān)房顫病理生理學(xué)機(jī)制主要涉及炎性狀態(tài)、免疫系統(tǒng)以及相關(guān)的治療反應(yīng)，比如惡性腫瘤手術(shù)以及抗癌藥物和放射治療的心臟毒性作用。盡可能多地了解惡性腫瘤患者心律失常的觸發(fā)和維持機(jī)制，對(duì)于建立預(yù)防措施和針對(duì)性的有效治療很重要。不同惡性腫瘤發(fā)生房顫的機(jī)制存在差異，現(xiàn)簡(jiǎn)要綜述四種常見(jiàn)惡性腫瘤相關(guān)房顫的機(jī)制研究。

1 惡性腫瘤發(fā)生房顫的常見(jiàn)機(jī)制

癌癥患者的房顫包含多種危險(xiǎn)因素，如一般人群中存在的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，高血壓、糖尿病[6-7]、高膽固醇血癥、吸煙、酗酒[3]、心力衰竭、心肌缺血、慢性肺病、甲狀腺功能障礙、慢性腎臟病、高齡以及與癌癥相關(guān)的內(nèi)在因素(如水電解質(zhì)異常、缺氧、代謝紊亂[6-7]等)。

還有其他與癌癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡、自主神經(jīng)系統(tǒng)激活可導(dǎo)致心房電生理的顯著變化，并可通過(guò)鈣介導(dǎo)的機(jī)制，通過(guò)折返和觸發(fā)活動(dòng)誘發(fā)房顫，因此，癌癥患者新發(fā)房顫可能是自主神經(jīng)活動(dòng)失衡的直接后果[8]。房顫被描述為迷走神經(jīng)或交感神經(jīng)影響的自主神經(jīng)張力失衡的結(jié)果。升高的M2毒蕈堿和β1腎上腺素能受體自身抗體水平與房顫相關(guān)，這些心臟自身抗體水平升高預(yù)示房顫肺靜脈隔離后的復(fù)發(fā)[9-10]。M2毒蕈堿乙酰膽堿受體自身抗體水平是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)人左心房纖維化嚴(yán)重程度的指標(biāo)[11]。β1腎上腺素能受體和M2毒蕈堿受體自身抗體在實(shí)驗(yàn)條件下也能促進(jìn)房顫的誘導(dǎo)。近年來(lái)，一些群體細(xì)胞被鑒定為定位于心房組織的黑素細(xì)胞樣細(xì)胞，這些細(xì)胞通常位于房顫觸發(fā)源[12]。這些細(xì)胞緊鄰自主神經(jīng)末梢，在其水平上的突變決定了更容易發(fā)生房性心律失常，似乎心臟黑素細(xì)胞本身可以負(fù)責(zé)房性心律失常的發(fā)生。另外，疼痛引起交感神經(jīng)刺激增加，以及其他形式的身體或情緒壓力。癌癥手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療，甚至惡性腫瘤及其進(jìn)展都會(huì)引起極端的炎癥應(yīng)激，從而促進(jìn)房顫的發(fā)生[7]。

心臟毒性是癌癥治療中最顯著的副作用之一，它是發(fā)病率和死亡率顯著增加的原因。此外，癌癥及其治療引起的炎癥應(yīng)激增加了先前心血管疾病不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。幾種癌癥治療方式，如化學(xué)治療、放射治療、激素治療和靶向治療都與心臟毒性有關(guān)，其相關(guān)性會(huì)增加房顫的風(fēng)險(xiǎn)，癌癥患者房顫發(fā)生率較高，是因?yàn)閻盒阅[瘤導(dǎo)致全身炎癥，從而促進(jìn)心房重構(gòu)導(dǎo)致房顫的發(fā)生[7]。在癌癥患者中，免疫物質(zhì)與心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)是癌癥患者C反應(yīng)蛋白水平、腫瘤壞死因子-α和炎癥標(biāo)志物白介素-2、白介素-6和白介素-8水平升高，免疫系統(tǒng)的參與也被假設(shè)為直接針對(duì)腫瘤抗原的抗體介導(dǎo)的自身免疫腫瘤綜合征，并可能導(dǎo)致針對(duì)心房結(jié)構(gòu)的免疫反應(yīng)，從而引發(fā)房顫[2]。

1.1 肺癌

人們普遍認(rèn)為，術(shù)后房顫(postoperative atrial fibrillation，POAF)是由多種因素引發(fā)的。其中一些是預(yù)先存在的，而另一些是由手術(shù)相關(guān)的壓力引起的，通常是暫時(shí)的。先不考慮潛在的誘發(fā)病理底物(例如心房壁纖維化、一些瓣膜病和先前存在的心臟疾病)，由手術(shù)引發(fā)和可能引發(fā)房顫引起的主要穩(wěn)態(tài)改變是腎上腺素能激活和全身炎癥。事實(shí)上，已經(jīng)有研究[13]表明，術(shù)后高去甲腎上腺素值，以及使用血管加壓藥或正性肌力藥，與發(fā)生POAF的更大風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而預(yù)防使用受體阻滯劑可降低其發(fā)生率。胸外科手術(shù)中心臟神經(jīng)結(jié)構(gòu)的直接損傷也被認(rèn)為是手術(shù)后自主神經(jīng)改變的潛在原因。此外，低/高血容量、貧血、低血糖和血漿電解質(zhì)紊亂可改變交感神經(jīng)張力并觸發(fā)POAF[14]。在肺部手術(shù)的情況下，肺靜脈的血管收縮可以使右心室壓力增加，從而拉伸心房。最后，炎癥的激活可以進(jìn)一步促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。除了全身性炎癥，切除部位附近結(jié)構(gòu)的局部炎癥，甚至切除的肺靜脈的炎癥，以及異常放電，都可以觸發(fā)POAF。此外，許多報(bào)道也發(fā)現(xiàn)了POAF發(fā)生的時(shí)間過(guò)程與促炎細(xì)胞因子的激活之間的相似性。這表明炎癥成分在觸發(fā)POAF的時(shí)間軸中，POAF的時(shí)間進(jìn)程與炎癥誘導(dǎo)相對(duì)應(yīng)。誘導(dǎo)的炎癥因子包括：C反應(yīng)蛋白[15]、白介素-2[16]、白介素-6[17]、白介素-8和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子[18]。

最近也有結(jié)果表明，有肺切除術(shù)史的房顫患者的肺靜脈殘端是電活動(dòng)的，并且經(jīng)常是激活的部位。眾所周知，肺靜脈是房顫患者的主要觸發(fā)部位。一些研究[19]表明，介導(dǎo)心臟組織和循環(huán)過(guò)程炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)的浸潤(rùn)與房顫有關(guān)。此外，肺葉切除術(shù)后，發(fā)現(xiàn)心房鉀通道亞基下調(diào)，提示心房肌細(xì)胞外向電流增加，心房動(dòng)作電位時(shí)程縮短，POAF易感性增加[20]。

1.2 食管癌

有研究[21]觀察到食管癌術(shù)后缺氧和房顫之間有很緊密的關(guān)系。Ma等[22]假設(shè)誘發(fā)術(shù)后缺氧的因素(如慢性阻塞性肺疾病)可能在房顫的發(fā)展中發(fā)揮作用。最近，有證據(jù)[23]支持氧化應(yīng)激誘導(dǎo)在食管癌POAF中的致病作用，并建議進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)氧化應(yīng)激通路的治療方法來(lái)預(yù)防食管癌POAF。不斷積累的試驗(yàn)證據(jù)[24]表明，氧化應(yīng)激在病理性心房結(jié)構(gòu)重塑、離子通道功能異常和房顫易感性增加中具有因果作用。在動(dòng)物中，房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如高血壓和心力衰竭與活性氧生成增加有關(guān)[25-26]，抗氧化劑治療可以減少心房纖維化、防止組織氧化損傷和房顫的發(fā)生[27-28]。心內(nèi)膜中的花生四烯酸和二十碳五烯酸也可能影響房顫的發(fā)展[29]。這些多不飽和脂肪酸通過(guò)活性氧對(duì)異前列腺素和異氟烷的結(jié)構(gòu)修飾可能會(huì)破壞其調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和離子通道功能的能力[23]。此外，異前列腺素和異氟烷不僅可以作為體內(nèi)氧化應(yīng)激的敏感生物標(biāo)志物，也可能通過(guò)增強(qiáng)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附促進(jìn)炎癥[30-31]。

POAF也是肺切除術(shù)或食管切除術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，與年齡(P=0.000 2)、男性(P=0.02)、高血壓(P=0.02)和術(shù)前腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)≥30 pg/mL(P=0.000 1)等因素密切相關(guān)[32-34]。Amar等[34]在BNP與胸外科手術(shù)POAF的風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)現(xiàn)，在接受食管切除術(shù)或解剖性肺切除術(shù)的患者中，年齡較大、高血壓、男性和術(shù)前BNP水平升高是POAF的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中屬BNP最強(qiáng)；與BNP水平低于中位數(shù)臨界值的患者相比，BNP為30 pg/mL或更高的患者發(fā)生POAF的風(fēng)險(xiǎn)增加了近4倍；在一項(xiàng)較小的研究中，Nojiri等[35]發(fā)現(xiàn)，80例接受肺切除術(shù)的患者中位BNP截?cái)嘀?30 pg/mL也是POAF的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Gibson等[36]報(bào)道，在275例接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者中，BNP>30 pg/mL和N末端腦鈉肽前體>74 pg/mL同樣可預(yù)測(cè)POAF。

POAF合并食管癌和交界癌很常見(jiàn)，與年齡、糖尿病、心臟病和新輔助治療有關(guān)。此外，食管切除術(shù)后的房顫可能受到手術(shù)創(chuàng)傷后交感迷走神經(jīng)損傷的調(diào)節(jié)，而交感迷走神經(jīng)損傷在房顫的發(fā)生中起重要作用[22，37]。

1.3 慢性淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者，治療方式已經(jīng)從非特異性化學(xué)免疫治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢蚣っ敢种苿?。目前臨床上應(yīng)用得最廣泛的口服靶向激酶抑制劑——布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼(ibrutinib)能最大限度地提高治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的療效和減少藥物毒性，用ibrutinib抑制布魯頓酪氨酸激酶阻斷B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的許多功能，對(duì)于B淋巴細(xì)胞的分化、遷移、信號(hào)傳導(dǎo)、增殖和存活至關(guān)重要[38]。在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐[38]中對(duì)ibrutinib治療的患者進(jìn)行的回顧分析顯示，與一般人群(1%～2%，患者>65歲)和癌癥患者(4%)相比，房顫發(fā)生率為4%～10%。盡管據(jù)報(bào)道慢性淋巴細(xì)胞白血病患者房顫的患病率(6%)和發(fā)生率(6%)較高，但接受ibrutinib治療的患者與對(duì)照組患者的3期研究顯示，接受ibrutinib治療的患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)更高。ibrutinib相關(guān)的房顫在用該藥物治療的患者中發(fā)病率為10%[38]。

ibrutinib誘發(fā)房顫的機(jī)制尚不清楚，一組研究表明，在ibrutinib治療的小鼠中，心律失常的產(chǎn)生是劑量依賴性的，這表明該藥物的另一個(gè)靶點(diǎn)是心律失常發(fā)生的原因[39]。一種被提出的機(jī)制是對(duì)心臟磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)的脫靶抑制。一項(xiàng)研究[40]發(fā)現(xiàn)老鼠心臟PI3K活性的降低對(duì)房顫非常敏感。該小組還研究了人類心臟樣本，發(fā)現(xiàn)與未發(fā)生房顫的患者相比，房顫患者的心臟PI3K活性降低。另一組發(fā)現(xiàn)小鼠和兔子長(zhǎng)期接觸ibrutinib導(dǎo)致心臟動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)和心臟晚期鈉電流顯著增加[40-41]。這些作用在輸注磷脂酰肌醇三磷酸時(shí)是可逆的，磷脂酰肌醇三磷酸是PI3K的一種效應(yīng)因子，這進(jìn)一步支持了抑制PI3K在心律失常發(fā)生中的作用[4]。由于使用ibrutinib也有危及生命的室性心律失常的報(bào)道，這方面還需進(jìn)一步的研究[42]。

1.4 乳腺癌

在乳腺癌患者中，發(fā)生房顫與年齡有很大的關(guān)系。房顫的發(fā)生也與乳腺癌的嗎啡治療有關(guān)系，嗎啡治療可能在一定程度上增加了乳腺癌患者的房顫發(fā)生率。Qureshi等[43]發(fā)現(xiàn)阿片類藥物的使用與房顫患病率的增加獨(dú)立相關(guān)。人類心臟中存在大量阿片類受體亞型(δ受體和κ受體亞型)，這些主要與年齡和壓力相關(guān)的心臟功能改變有關(guān)。阿片類受體能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平、打開(kāi)線粒體三磷酸腺苷敏感的鉀通道和激活蛋白激酶C介導(dǎo)心臟保護(hù)。在房顫患者中，阿片類受體的表達(dá)下調(diào)，表明房顫組織的保護(hù)能力下降[44]。嗎啡與阿片類受體結(jié)合減少了心房組織中阿片類受體的數(shù)量，這也可能與嗎啡治療過(guò)程中嗎啡的脫敏和耐受相關(guān)，從而增加了癌癥患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)[45]。既往有研究評(píng)估了曲妥珠單抗的使用與不良心血管事件之間的關(guān)系，Wang等[46]發(fā)現(xiàn)早期停用曲妥珠單抗的乳腺癌患者比不停用的患者更容易發(fā)生心力衰竭、心肌病、房顫等心血管事件。早期停用與不停用曲妥珠單抗的房顫發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.4% vs<3.2%，P=0.006)。此外，Chen等[47]證明，曲妥珠單抗的早期終止與房顫的發(fā)生顯著相關(guān)(8.2% vs 2.1%，P=0.02)。但是，曲妥珠單抗的心臟毒性也不容忽視，小雞胚胎的安全性研究報(bào)告表明，高劑量曲妥珠單抗(15 mg/egg)可導(dǎo)致房顫的發(fā)生[48]。而且曲妥珠單抗可顯著破壞小鼠心肌細(xì)胞DNA修復(fù)和線粒體功能所需基因的表達(dá)。因此，曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與較高水平的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)[49]。

2 總結(jié)

癌癥患者房顫的發(fā)生率較高，其主要與癌癥相關(guān)的促炎狀態(tài)有關(guān)。關(guān)于四種常見(jiàn)惡性腫瘤房顫發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，主要涉及手術(shù)、治療、藥物、炎癥等方面，每個(gè)特殊的機(jī)制都不是由單一的方面決定，是所有因素綜合的結(jié)果，因此，在未來(lái)的研究中，需更深入地了解惡性腫瘤相關(guān)房顫的理論機(jī)制，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，改善患者的預(yù)后。