多西他賽+順鉑化療聯(lián)合同期手術(shù)治療在冠心病合并肺癌患者中的應(yīng)用效果分析

張忠曉，張紅，陳德才*

1南陽市第一人民醫(yī)院血管外科，南陽 473000；2鄭州市第七人民醫(yī)院血管外科，鄭州 450016

冠心病和肺癌均是臨床常見多發(fā)病，是造成人類死亡的兩大主要原因［1］。由于冠心病和肺癌均與吸煙等致病因素有關(guān)，因此，2種疾病同時(shí)發(fā)生的概率并不少見。據(jù)相關(guān)臨床調(diào)查研究顯示［2］，約10%的肺癌患者同時(shí)伴有冠心病。目前，冠心病合并肺癌患者的治療方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，參考既往臨床經(jīng)驗(yàn)［3］，手術(shù)仍為治療冠心病合并肺癌最有效的手段，但在行肺部外科手術(shù)之前，需先解決心肌缺血問題，會推遲肺部手術(shù)時(shí)間，增加腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且先行冠狀動脈旁路移植術(shù)再行肺癌切除術(shù)，會導(dǎo)致二次麻醉及創(chuàng)傷，多數(shù)患者無法接受。肺癌切除術(shù)常在冠狀動脈旁路移植術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行，增加了腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，冠狀動脈旁路移植術(shù)后需進(jìn)行抗血小板治療，會增加肺癌切除術(shù)術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)，造成止血困難［4］。而同期冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合肺癌切除術(shù)可一次性治療心臟和肺部疾病，達(dá)到早期治療目的，減輕患者創(chuàng)傷，從而縮短住院時(shí)間，縮減醫(yī)療費(fèi)用，改善預(yù)后。目前此方法已成為冠心病合并肺癌患者的主要治療手段。手術(shù)雖然能清除病灶、緩解患者的基本臨床癥狀，但由于受多種因素影響，術(shù)后患者仍然存在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致預(yù)后不佳的主要原因。因此，術(shù)前仍需要進(jìn)行有效的化療。順鉑類藥物是目前肺癌化療的主流藥物，對腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)效的殺傷力；多西他賽是新一代抗微管藥物，具有穩(wěn)定微管和對抗解聚的作用，通過妨礙有絲分裂間期細(xì)胞的功能，達(dá)到抗腫瘤的作用，近年來在非小細(xì)胞肺癌治療中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用效果［5-6］。相關(guān)臨床研究表明［7］，化療聯(lián)合用藥效果較單純用藥更優(yōu)。基于此，本研究對冠心病合并肺癌患者給予多西他賽+順鉑化療聯(lián)合同期手術(shù)治療，并探究其臨床治療?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月～2019年2月本院收治的冠心病合并肺癌患者108例作為研究對象。依據(jù)入院單雙號分為觀察組和對照組，每組54例。觀察組：男性41例，女性13例；年齡39～70歲，平均年齡（54.53±7.89）歲；腫瘤轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期［8］：Ⅰ期32例，Ⅱ期22例；病理分型依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）肺腫瘤組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)判定［9］：鱗癌23例，腺癌21例，鱗腺癌10例。對照組：男性45例，女性9例；年齡42～68歲，平均年齡（55.09±6.59）歲；TNM分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期26例；病理分型：鱗癌27例，腺癌17例，鱗腺癌10例。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。研究對象或家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《臨床冠心病診斷與治療指南》［10］確診為冠心病，并達(dá)到心肌梗死的嚴(yán)重程度，需要進(jìn)行手術(shù)治療者；依據(jù)《2015年肺癌診療指南：共識和爭議》［11］確診為肺癌者。②年齡在18周歲以上，70周歲以下者。③TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者。④預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上者。⑤均符合同期冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合肺癌切除術(shù)手術(shù)指征者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物過敏者。②心、肝、腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙者。③全身性免疫系統(tǒng)疾病者。④身體不耐受或依從性差，中途退出研究者。

1.2 治療方法

對照組進(jìn)行同期冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合肺癌切除術(shù)：患者取仰臥位，取咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031037，規(guī)格2ml∶2mg）0.04mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液［江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113508，規(guī)格2ml∶0.1mg（以芬太尼計(jì)）］4.0pg/kg、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123318，規(guī)格50ml∶1.0g）2.0mg/kg、注射用維庫溴銨（海南斯達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065177，規(guī)格4mg） 0.1mg/kg進(jìn)行全身麻醉，雙腔氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，并密切監(jiān)測患者血流動力學(xué)情況。依據(jù)患者實(shí)際情況選擇非體外循環(huán)下不停跳冠狀動脈旁路移植術(shù)，移植前進(jìn)行全身肝素化，切開心包并懸吊。固定靶血管，切開后植入分流栓，血管吻合采用側(cè)-側(cè)吻合或端-側(cè)吻合。術(shù)中以瞬時(shí)血流測量儀監(jiān)測血管流量及搏動指數(shù)，直至滿意。搭橋完成后靜脈注射硫酸魚精蛋白注射液（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020515，規(guī)格5ml∶50mg）5～8mg/（kg·d）中和肝素，行心包開窗，并間斷縫合心包上部，以保護(hù)橋血管。待患者循環(huán)穩(wěn)定后同期行肺葉切除術(shù)，視患者情況行全部或部分淋巴結(jié)清掃，切除組織常規(guī)送病理檢查，放置胸腔、縱隔、心包引流管，逐層關(guān)閉手術(shù)切口，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗菌藥物及抗血小板藥物等常規(guī)藥物治療。

觀察組在同期冠狀動脈旁路移植術(shù)聯(lián)合肺癌切除術(shù)基礎(chǔ)上給予多西他賽+順鉑化療：先靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格0.5ml∶20mg）75mg/m2，滴注時(shí)間30min；順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格20ml∶20mg）25mg/m2，于多西他賽注射液完成滴注后30min使用，第1～3天給藥。21天為1個(gè)治療周期，所有患者均用藥2個(gè)周期［12］。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）腫瘤標(biāo)記物及T淋巴細(xì)胞亞群：分別于治療前及術(shù)后1周，采集所有患者的晨靜脈血4ml，采用DT5-3低速臺式離心機(jī)（河北醫(yī)眾醫(yī)療器械有限公司），以2500r/min離心10min后，分離血清置于-80℃條件下保存?zhèn)錅y。采用KZ4-GC-2012放射免疫分析儀［克勒格瓦尼（上海）分析儀器有限公司］測定鱗癌相關(guān)抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）、 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen ，CEA）和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平；采用 FACSCalibur流式細(xì)胞儀（賽默飛世爾公司）測定CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+值。（2）臨床疾病控制率：依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［13］：①完全緩解：治療后腫瘤病灶完全消失并維持4周。②部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%并維持4周。③疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶體積縮小不足50%或擴(kuò)大不足25%。④疾病進(jìn)展：治療后至少1個(gè)病灶，雙徑乘積或單徑可測時(shí)，單徑增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶。臨床疾病控制率（%）=（完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。（3）生存率：術(shù)后隨訪3年，隨訪截止時(shí)間為2022年2月28日，記錄兩組患者6個(gè)月、1年和3年的生存情況，并計(jì)算生存率。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較

治療前，兩組患者SCC、CEA和CYFRA21-1比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者SCC、CEA和CYFRA21-1均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較 n=54， x±s，ng/ml

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較 n=54， x±s，ng/ml

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

SCC CEA CYFRA21-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 18.86±2.52 11.61±2.21a 48.86±7.32 21.82±5.24a 29.76±5.46 17.86±2.32a觀察組 18.33±2.75 7.13±1.83ab 48.64±6.55 17.17±3.36ab 29.84±4.51 11.41±2.27ab t值 1.044 11.473 0.164 5.489 0.083 14.603 P值 0.299 0.000 0.870 0.000 0.934 0.000組別

2.2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均降低，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 n=54， x±s

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 n=54， x±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56.93±5.34 35.27±7.55a34.22±4.65 24.61±4.68a25.46±4.4626.09±3.88 1.34±0.35 0.94±0.22a觀察組 57.51±5.26 44.39±5.34ab34.54±4.63 30.54±4.75ab25.37±3.2826.64±3.62 1.36±0.38 1.15±0.21ab t值 0.569 7.247 0.358 6.534 0.119 0.762 0.284 5.074 P值 0.571 0.000 0.721 0.000 0.905 0.448 0.777 0.000組別

2.3 兩組患者疾病控制率比較

治療后，觀察組患者的疾病控制率（79.63%）高于對照組（61.11%，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者疾病控制率比較 n=54，n（%）

2.4 兩組患者生存率比較

觀察組術(shù)后6個(gè)月、1年和3年生存率均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者生存率比較 n=54，n（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組術(shù)后出現(xiàn)惡心3例、嘔吐2例、骨髓抑制1例、皮疹1例，對照組術(shù)后出現(xiàn)肺部感染3例。兩組患者整體不良反應(yīng)情況比較輕微，對癥處理后均緩解，且兩組均未出現(xiàn)明顯不良心血管事件。不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=54，n（%）

3 討論

近年來，隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，居民生活水平顯著提升，人們的飲食結(jié)構(gòu)及生活方式發(fā)生了轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致冠心病合并肺癌發(fā)病率逐年增加［14］。少數(shù)嚴(yán)重冠心病合并肺癌患者會在肺癌手術(shù)前行經(jīng)

皮冠狀動脈介入治療，部分患者會在肺癌術(shù)后擇期行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)，但考慮到無論是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療還是冠狀動脈搭橋手術(shù)，都會推遲接受肺部手術(shù)的時(shí)間，增加腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生通常會建議同期行冠心病治療［15］。而手術(shù)治療雖然可以延緩病情，改善臨床體征，但術(shù)后仍存在腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后［16］。相關(guān)研究提示［17］，在手術(shù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療治療，可以改善患者的預(yù)后。多西他賽+順鉑是一種新型聯(lián)合化療方案，目前已在肺癌治療中展現(xiàn)出較好的臨床療效。曾宗鼎等［18］對晚期非小細(xì)胞肺癌采用多西他賽+順鉑治療，發(fā)現(xiàn)其療效較吉西他濱+順鉑提高，且不良反應(yīng)較少。張居衛(wèi)等［19］研究提示，多西他賽+順鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其臨床療效提高，血清腫瘤標(biāo)志物水平降低，免疫功能增強(qiáng)。李玲等［20］也證實(shí)了上述結(jié)論。而多西他賽+順鉑在冠心病合并肺癌患者中的應(yīng)用效果研究報(bào)道較少，因此，本研究對冠心病合并肺癌患者在同期手術(shù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多西他賽+順鉑化療。

SCC是一種特異性較高的腫瘤標(biāo)記物，通常參與腫瘤的生長，在臨床上主要用于鱗癌的早期診斷；CEA是一種光譜型腫瘤標(biāo)記物，常用于肺癌療效、疾病進(jìn)展、預(yù)后等監(jiān)控；CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌的敏感指標(biāo)，對于鱗癌的早期診斷、療效評估、預(yù)后監(jiān)測等具有重要的意義。以上3種腫瘤標(biāo)記物均與肺癌的疾病進(jìn)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組的SCC、CEA、CYFRA21-1水平低于對照組，提示在同期手術(shù)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用多西他賽+順鉑化療能夠有效改善腫瘤標(biāo)記物水平，說明其對病情的緩解效果較好，這與李良等［12］研究結(jié)果相符。分析原因，多西他賽屬于紫杉醇類的新一代抗腫瘤藥物，主要通過增強(qiáng)微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚作用形成穩(wěn)定的微管束，從而對腫瘤細(xì)胞的有絲分裂產(chǎn)生抑制作用，其停留時(shí)間更長，抑制作用強(qiáng)于紫杉醇，且與順鉑不會產(chǎn)生交叉耐藥，故二者聯(lián)用可起到協(xié)同增效作用，可有效降低腫瘤標(biāo)記物水平。T淋巴細(xì)胞亞群水平變化是反映術(shù)后機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，CD8+水平變化不明顯，說明手術(shù)對患者均造成了應(yīng)激損傷，導(dǎo)致免疫功能低下，觀察組各指標(biāo)水平高于對照組，提示多西他賽+順鉑能改善機(jī)體免疫功能，這與張錦英等［21］研究結(jié)果相符，推測可能是因該化療方案能夠減少癌細(xì)胞的擴(kuò)散概率，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而提升疾病的總體控制率，進(jìn)而對機(jī)體免疫系統(tǒng)有所改善，但具體機(jī)制仍需進(jìn)行大量深入研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組的疾病控制率及6個(gè)月、1年和3年生存率均高于對照組，進(jìn)一步說明多西他賽+順鉑化療對冠心病合并肺癌患者的增效作用，能改善其預(yù)后生存情況。此外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組術(shù)后并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，提示多西他賽+順鉑化療安全性較高。本研究存在一定局限性，由于樣本來源及數(shù)量受限，本研究并未對嚴(yán)重冠心病合并肺癌患者進(jìn)行探究，且由于隨訪時(shí)間有限，無法獲取患者更遠(yuǎn)期的生存情況。后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本數(shù)量，廣泛收集病例，進(jìn)行大量前瞻性研究來進(jìn)一步充實(shí)本研究結(jié)論。

綜上所述，在手術(shù)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用多西他賽+順鉑化療能有效提高冠心病合并肺癌患者臨床療效，改善血清腫瘤標(biāo)記物水平及免疫功能，延長生存周期，安全性較好，值得臨床大力推廣。