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    2021年美國批準(zhǔn)上市新藥數(shù)據(jù)分析

    2022-11-10 09:10:32張華吉孫曉燦
    中國合理用藥探索 2022年10期
    關(guān)鍵詞:上市

    張華吉,孫曉燦

    1《中國藥學(xué)雜志》社有限公司,北京 100022;

    2北京華燦康國際醫(yī)藥研究有限公司,北京 100027

    藥物創(chuàng)新是指通過研發(fā)新藥、新療法或其他方式有效提高臨床療效、使疾病可控的過程,其核心是為了滿足臨床需求。獲批的新藥往往具有以下1個(gè)或多個(gè)屬性:①首次發(fā)現(xiàn)可用于治療某種疾病的藥物。②與現(xiàn)有藥物或療法相比,具有更高療效的藥物。③與現(xiàn)有藥物或療法相比,具有更小不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物。④可改善患者用藥依從性的藥物[1]。更多的新藥上市意味著增加了患者獲得治療藥物的機(jī)會,有利于改善患者生活質(zhì)量,緩解疾病癥狀或降低病情嚴(yán)重程度,降低治療成本、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    2021年新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重影響著人們的工作和生活,但全球新藥研發(fā)仍收獲了豐碩的成果。2021年1月~2021年12月,美國批準(zhǔn)了50個(gè)新藥上市(其中38個(gè)為全球首批)[2]。大量的創(chuàng)新藥獲批上市,為廣大患者帶來了戰(zhàn)勝疾病的希望和福音。獲批新藥中還有一些具有里程碑意義的藥物,比如Kristen鼠肉瘤病毒致癌基因(Kristen rat sarcoma viral oncogene,KRAS)抑制劑Lumakras(sotorasib)。KRAS作為腫瘤最頻繁的突變基因之一,一直以來患病者被認(rèn)為無藥可治。Lumakras是一種高選擇性、不可逆轉(zhuǎn)的KRAS G12C突變抑制劑,也是針對KRAS基因的首個(gè)靶向藥物,其成功獲批顛覆了一直以來認(rèn)為該靶點(diǎn)難以成藥的想法[3]。

    通過整理美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)官網(wǎng)(https://www.fda.gov)公布的2021年新藥批準(zhǔn)資料與數(shù)據(jù)[4],結(jié)合FDA往年新藥批準(zhǔn)情況[5],對2021年FDA批準(zhǔn)新藥情況進(jìn)行簡要分析,以期了解美國新藥審批情況和研發(fā)的動(dòng)向,供相關(guān)藥學(xué)同仁參考。

    1 2021年批準(zhǔn)新藥數(shù)量穩(wěn)定增長

    2021年FDA藥品審評與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER) 共批準(zhǔn)了50個(gè)新分子實(shí)體藥物(new molecular entities,NMEs),包括36個(gè)(72.00%)新藥上市申請(new drug applications,NDAs)和14個(gè)(28.00%)生物制劑上市許可申請(biologics license applications, BLAs)。2021年新藥總批準(zhǔn)數(shù)量位居近20年的年度批準(zhǔn)新藥數(shù)量排名第3位,僅低于2018年(59個(gè))和2020年(53個(gè)),且遠(yuǎn)高于近20年批準(zhǔn)數(shù)量平均值(33個(gè))和近10年批準(zhǔn)數(shù)量平均值(43個(gè))。2002~2021年度批準(zhǔn)新藥數(shù)量趨勢見圖1。這些藥物的治療領(lǐng)域涵蓋了腫瘤、心血管、傳染病、內(nèi)分泌、免疫、呼吸、神經(jīng)和精神疾病等。

    圖1 2002~2021年FDA批準(zhǔn)新藥情況

    2021年FDA批準(zhǔn)新藥月平均數(shù)量超過4個(gè)。其中,2月批準(zhǔn)7個(gè)新藥,位居首位;排名第2、第3的分別是5月(6個(gè))、7月(5個(gè));3月、4月、8月、9月、11月、12月批準(zhǔn)數(shù)量均為4個(gè)。NDAs獲批數(shù)量最多的月份為2月(6個(gè)),其次是5月(5個(gè)),3月、7月各批準(zhǔn)4個(gè)。BLAs獲批數(shù)量最多的月份為12月(3個(gè)),4月、6月、8月各批準(zhǔn)2個(gè)。見圖2。

    圖2 2021年FDA批準(zhǔn)新藥情況

    2 藥物創(chuàng)新勁頭持續(xù)

    2021年FDA批準(zhǔn)的50個(gè)新藥中,27個(gè)(54.00%)為first-in-class新藥,這些藥物通常具有與現(xiàn)有藥物或療法不同的作用機(jī)制,整體上新藥創(chuàng)新性較強(qiáng),疾病治療領(lǐng)域、藥物治療靶點(diǎn)不斷取得突破性進(jìn)展。例如,Lumakras(sotorasib)作為特異性靶向KRAS G12C突變體抑制劑的上市,擊破了針對KRAS靶點(diǎn)不可成藥的理念[6];Cabenuva [cabotegravir and rilpivirine (copackaged)]是首個(gè)長效HIV注射療法,每月只需進(jìn)行一次治療,極大緩解了患者每日服藥的壓力[7];Tezspire(tezepelumab-ekko)是靶向抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的單克隆抗體療法,為無法控制癥狀的嚴(yán)重哮喘患者提供了新的治療選擇[8];Rybrevant(amivantamab-vmjw)為首個(gè)獲批靶向不同腫瘤抗原的雙特異性抗體,具有多重抗癌的作用機(jī)制[8];Zynlonta(loncastuximabtesirinelpyl)是首款靶向CD19的獲批抗體偶聯(lián)藥物[9];Pepaxto(melphalan flufenamide)是首個(gè)獲批的肽偶聯(lián)抗癌藥物[10];Leqvio(inclisiran)是首個(gè)降低“壞膽固醇”的siRNA療法[11];Adbry(tralokinumab-ldrm)被批準(zhǔn)用于不能通過皮膚給藥達(dá)到治療目的的成年人中度至重度特應(yīng)性皮炎(濕疹)的治療[8];Verquvo(vericiguat)是首個(gè)治療慢性心力衰竭惡化患者的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激 動(dòng) 劑[12];Aduhelm(aducanumab-avwa) 是第1個(gè)針對阿爾茨海默病基本疾病病理生理學(xué)的療法[13];Brexafemme(ibrexafungerp)是 20 多年來第1個(gè)獲批治療由酵母菌感染的外陰陰道念珠菌病的新抗真菌藥[14]。

    2012~2021年FDA共批準(zhǔn)新藥430個(gè),其中first-in-class新藥共170個(gè)(39.53%)。2021年無論是first-in-class新藥數(shù)量的絕對數(shù)值(27個(gè)),還是占當(dāng)年新藥批準(zhǔn)總量的比例(54.00%),均明顯高于近10年的均值(17個(gè),39.53%)。2012~2021年各年度first-in-class新藥批準(zhǔn)情況見圖3。

    圖3 2012~2021年FDA批準(zhǔn)first-in-class情況

    此外,突破性療法認(rèn)定的新藥數(shù)量同樣是衡量創(chuàng)新性的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。2021年獲批的50個(gè)新藥中,有14個(gè)(28.00%)獲得突破性療法認(rèn)定,與近5年年均獲得突破性療法認(rèn)定的數(shù)量15.8個(gè)(30.86%)接近。

    3 罕見病用藥研發(fā)熱度不減

    近年來,罕見病用藥市場已成為新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場。隨著全世界對罕見病的日益重視,各國紛紛出臺罕見病用藥相關(guān)的法律法規(guī),激發(fā)了藥物研發(fā)企業(yè)對罕見病用藥的研發(fā)熱情,加速推動(dòng)罕見病用藥上市進(jìn)程[15]。據(jù)統(tǒng)計(jì),2020年全球罕見病用藥市場規(guī)模為1351億美元,預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到 2430億 美 元[16]。2012~2021年 FDA 共 批 準(zhǔn)203個(gè)(47.21%)罕見病用藥,年平均批準(zhǔn)數(shù)量達(dá)20.3個(gè)。2021年FDA批準(zhǔn)了26個(gè)(52.00%)罕見病用藥,數(shù)量高于近10年的平均批準(zhǔn)數(shù)量,該結(jié)果提示罕見病用藥的研發(fā)持續(xù)保持較高的熱度。2012~2021年各年度罕見病用藥批準(zhǔn)情況見圖4。

    圖4 2012~2021年FDA批準(zhǔn)罕見病用藥情況

    4 抗腫瘤藥繼續(xù)穩(wěn)居治療領(lǐng)域榜首

    2021年是美國《國家癌癥法案》(National Cancer Act)發(fā)布50周年[17],該項(xiàng)立法對抗腫瘤治療具有里程碑意義。FDA于2021年批準(zhǔn)了15個(gè)(30.00%)針對不同腫瘤的治療藥物,該數(shù)量遠(yuǎn)高于其他疾病治療領(lǐng)域的獲批新藥,穩(wěn)居榜首,提示腫瘤仍舊為最熱門的治療領(lǐng)域。神經(jīng)系統(tǒng)用藥的獲批新藥數(shù)量位居第2(5個(gè),10.00%);抗感染藥和心血管系統(tǒng)用藥的獲批新藥數(shù)量并列第3(4個(gè),8.00%)。藥批新藥在治療領(lǐng)域的分布見圖5。

    圖5 2021年FDA批準(zhǔn)新藥的治療領(lǐng)域分布

    27個(gè)獲批的first-in-class新藥中,抗腫瘤新藥有6個(gè)(22.22%);26個(gè)獲批的罕見病用藥中,抗腫瘤新藥有10個(gè)(38.46%);14個(gè)獲得突破性療法認(rèn)定藥物中,抗腫瘤新藥有7個(gè)(50.00%);24個(gè)獲得快速通道認(rèn)定藥物中,抗腫瘤新藥有6個(gè)(25.00%);34個(gè)獲得優(yōu)先審評認(rèn)定藥物中,抗腫瘤新藥有13個(gè)(38.24%);14個(gè)獲得加速審批認(rèn)定藥物中,抗腫瘤新藥有11個(gè)(78.57%)。此外,15個(gè)獲批抗腫瘤新藥中,有4個(gè)(26.67%)可用于治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),分別為:①Tepmetko(tepotinib)是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),能高選擇性地結(jié)合間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)表達(dá)產(chǎn)物C-MET蛋白、抑制相關(guān)信號通路的激活,發(fā)揮抗癌作用[18],可用于治療MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。②Rybrevant(amivantamab-vmjw)是一種雙特異性表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)導(dǎo)向和MET受體導(dǎo)向的抗體,可用于治療EGFR外顯子20插入突變、鉑類化學(xué)療法或之后其疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,是EGFR外顯子20插入突變肺癌患者的首款靶向療法[19]。③Exkivity(mobocertinib)是一種強(qiáng)效TKI,可高靶向性作用于EGFR和人表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)基因20號外顯子插入突變,用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者,Exkivity是第1個(gè)也是唯一被專門批準(zhǔn)用于選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的口服療法[20]。④ Lumakras(sotorasib)是一種KRAS G12C抑制劑,用于治療既往至少接受過1次系統(tǒng)治療、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者,Lumakras作為全球首款KRAS靶向藥物獲批上市[21],為KRAS突變的NSCLC患者提供了新的治療選擇。

    5 利用加快審批機(jī)制、充分溝通,推進(jìn)藥品上市進(jìn)度

    新藥獲批上市前,要經(jīng)過早期測試、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)申請、臨床試驗(yàn)、新藥申請等多個(gè)階段,整個(gè)流程時(shí)間較長,通常需要8~10年的時(shí)間[22]。FDA采用增加與藥物研發(fā)人員的互動(dòng)、靈活設(shè)計(jì)工作計(jì)劃、縮短申請審評時(shí)間線等多項(xiàng)監(jiān)管通道,并使用快速通道、突破性療法、優(yōu)先審評、加速審批等審批方式,在一定程度上提高了新藥的審評效率[23]。同時(shí)促進(jìn)了新療法更快地進(jìn)入市場,推動(dòng)了新藥開發(fā)與市場上產(chǎn)品的競爭。

    2021年FDA批準(zhǔn)上市的50種新藥中,共有37個(gè)(74.00%)新藥使用了1種或多種加快審批機(jī)制。使用4種加快審批機(jī)制的新藥有3個(gè)(6.00%),使用3種的有7個(gè)(14.00%),使用2種的有20個(gè)(40.00%), 使 用 1種 的 有 7個(gè)(14.00%)。有18個(gè)(36.00%)新藥獲得快速通道認(rèn)定,14個(gè)(28.00%)新藥獲得突破性療法認(rèn)定,34個(gè)(68.00%)新藥被認(rèn)定為優(yōu)先評審,14個(gè)(28.00%)新藥被認(rèn)定為加速審批。

    此外,有43個(gè)(86.00%)新藥在審評首輪獲批,意味著這些新藥的上市申請人與FDA溝通順暢,確保上市申請材料包含F(xiàn)DA要求的全部材料且未收到FDA的“完全回應(yīng)”函,“完全回應(yīng)”函會要求上市申請人重新提交更多資料,無疑會增加更多的審評時(shí)間。

    6 多數(shù)獲批新藥在美國率先上市

    FDA加快審批制度鼓勵(lì)申請者首先在美國尋求產(chǎn)品上市,50個(gè)新藥中有38個(gè)(76.00%)率先在美國上市,而此前5年共批準(zhǔn)的228個(gè)新藥中,在美國率先上市的數(shù)量為170個(gè)(74.56%)。2016~2021年在美國率先上市的獲批新藥情況見圖6。

    圖6 2016~2021年FDA批準(zhǔn)新藥率先在美國上市情況

    7 小結(jié)

    2021年FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量穩(wěn)定增長、藥物創(chuàng)新勁頭持續(xù),是新藥上市大獲豐收的一年。這些獲批的新藥將使患有各種罕見病、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、傳染病和許多其他疾病的患者受益,增加患者獲得治療的機(jī)會并降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。FDA正在努力探索更有效的評價(jià)方法以評估藥物療法的安全性和有效性,并運(yùn)用多種方法完善審批機(jī)制、加速藥物審批進(jìn)度,推動(dòng)更多的創(chuàng)新藥物開發(fā)與上市。

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