恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病39 例

萬秀敏

新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

乙肝臨床發(fā)病率較高，病情可迅速發(fā)展為肝硬化，且乙型肝炎病毒對患者胰島素具有一定拮抗作用，從而導(dǎo)致患者血糖上升，20%～30%肝硬化患者會發(fā)展成為肝源性糖尿?。?-2］。同時會進(jìn)一步加重肝臟纖維化從而導(dǎo)致肝硬化加重，構(gòu)成惡性循環(huán)［3］。單純進(jìn)行保肝降糖治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病效果不佳，需從抗乙型肝炎病毒入手，從根本上降低血糖，提高治療效果。恩替卡韋為核苷類似物，通過抑制病毒復(fù)制，從而對肝臟起到保護(hù)作用，已被廣泛應(yīng)用于乙型肝炎治療且效果良好［4］。前列地爾主要成分是前列腺素E1，可通過擴(kuò)張血管從而改善肝腎微循環(huán)，降低血管阻力，能減輕肝損傷［5］。本研究選取78 例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者，對恩替卡韋聯(lián)合前列地爾對患者的療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年12 月新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病78 例患者，將給予恩替卡韋治療的39 例作為對照組，將對照組基礎(chǔ)上給予前列地爾治療的39 例作為觀察組。觀察組男23 例，女16 例，年齡范圍38～52 歲，年齡（43.25±2.59）歲；病程范圍3～8 年，病程（5.25±1.78）年；對照組男22 例，女17 例，年齡范圍36～53 歲，年齡（44.35±3.68）歲；病程范圍3～7 年，病程（5.87±1.25）年。本研究符合新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，且兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合美國糖尿病協(xié)會制定的肝源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防冶指南（2010 年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）無糖尿病家族史或糖尿病既往史；（3）肝硬化和糖尿病同時發(fā)生或肝硬化發(fā)生在糖尿病之前；（4）治療前未接受其他抗病毒類藥物治療；（5）知情本研究并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）哺乳期婦女或孕產(chǎn)婦；（2）嚴(yán)重腎功能不全者；（3）非乙肝病毒感染引起的肝硬化者；（4）全身嚴(yán)重感染者；（5）惡性腫瘤及肝性腦病患者；（6）其他原因造成的糖代謝紊亂者［8］。

1.3 方法

兩組均飲食干預(yù)，給予常規(guī)降糖、護(hù)肝及保肝治療，皮下注射（精蛋白生物合成人胰島素注射液（30R）（Novo Nordisk A/S，注冊證號：S20201004，規(guī)格：300 IU/3 mL/支）于餐前15～30 min，3 次/d，劑量0.3～0.5 IU·kg-1·d-1，必要時進(jìn)行抽腹水治療，如患者蛋白質(zhì)流失過多需合理補(bǔ)充血漿和白蛋白。

對照組給予恩替卡韋片（深圳科興藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213185，規(guī)格：0.5 mg）治療，口服，0.5 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，采用注射用前列地爾干乳劑（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20100048，規(guī)格：10 μg）20 μg 溶于氯化鈉注射液100 mL，1 次/d，靜脈滴注。治療時間兩組均30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）肝功能指標(biāo)［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）］。（2）比較兩組治療前后血糖水平指標(biāo)［空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）］。（3）比較兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)［Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LA）］。（4）治療效果。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

肝功能恢復(fù)：ALT≤40 U/L、AST≤40 U/L；肝源性糖尿病控制：FPG≤6 mmol/L、2 h PG≤7.7 mmol/L；病毒學(xué)應(yīng)答：血清HBV-DNA＜1 000 copeis/mL。無效：病毒學(xué)應(yīng)答、肝源性糖尿病控制及肝功能恢復(fù)均未達(dá)到有效指標(biāo)；有效：病毒學(xué)應(yīng)答、肝源性糖尿病控制及肝功能恢復(fù)均比治療前有所好轉(zhuǎn)；顯效：病毒學(xué)應(yīng)答、肝源性糖尿病控制及肝功能恢復(fù)均理想［9］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肝功能

兩組治療前AST、ALT 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組水平均下降，且觀察組ALT、AST 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（） U/L

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（） U/L

2.2 兩組血糖水平指標(biāo)比較

兩組治療前FPG、2 h PG 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組水平均下降，且觀察組的FPG、2 h PG 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（） mmol/L

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（） mmol/L

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療前HA、PC Ⅲ、LA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組水平均下降，且觀察組的HA、PC Ⅲ、LA 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（）

2.4 兩組療效比較

治療后觀察組總有效率92.31%，明顯高于對照組71.79%（P＜0.05），見表4。

表4 兩組療效比較［例（%）］

2.5 不良反應(yīng)

對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.13%，觀察組為7.69%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

肝臟是控制體內(nèi)糖異生、糖代謝及血糖儲備的重要器官，一旦受到損傷，會影響體內(nèi)血糖水平，從而導(dǎo)致肝源性糖尿?。?0］。乙型肝炎病毒為常見肝臟病毒，通過持續(xù)復(fù)制使肝臟組織壞死、纖維化，進(jìn)一步發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化、乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病、肝癌［11］。乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者［12-13］認(rèn)為主要包括以下幾個方面：（1）肝硬化患者血漿游離胰島素抵抗物質(zhì)使血糖升高；（2）肝硬化患者體內(nèi)肝糖原合成相關(guān)酶活性下降，肝糖原合成減少，血糖升高；（3）乙肝病毒會損害胰島細(xì)胞及肝臟；（4）肝硬化患者使用的藥物可抑制周圍組織利用葡萄糖而使血糖上升。大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，不同階段肝源性糖尿病在治療上也有區(qū)別，單純降糖保肝治療在肝硬化伴肝源性糖尿病階段效果并不令人滿意，此階段首選治療應(yīng)該是抗病毒復(fù)制。但當(dāng)患者病情在代償期肝病或輕中度高血糖時期，由于主要原因是胰島素抵抗，因此應(yīng)用降糖藥物和保肝藥物以及生活方式的改變會有滿意效果［14］。

恩替卡韋是臨床常用抗病毒藥物，可迅速阻斷病毒復(fù)制、耐藥性低，可改善肝臟組織炎癥、壞死，此外，恩替卡韋毒性小，可有效保護(hù)肝臟［15］。相關(guān)研究［16-17］表明，恩替卡韋可顯著降低HBVDNA 水平，改善肝功能，治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病有效率高達(dá)95.5%。前列地爾可抑制血小板聚集，減少肝臟血管內(nèi)凝血發(fā)生率，還可調(diào)節(jié)前列腺素I2、血栓素A2，促進(jìn)肝臟微循環(huán)，也可加速肝細(xì)胞再生、減輕肝臟負(fù)擔(dān)、加快肝臟代謝速度、促進(jìn)甘油三酯分解、激活酯酶蛋白［18］。

本研究結(jié)果表明，兩組治療前AST、ALT 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后水平均下降，且觀察組ALT、AST 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組治療前FPG、2 h PG水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組水平均下降，且觀察組的FPG、2 h PG 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示前列地爾聯(lián)合恩替卡韋治療在改善血糖、肝功方面尤為顯著。原因是前列腺素E1（PGE1）作為前列地爾的有效成分，作用于肝血管及肝細(xì)胞膜上的PGE1受體，能使門靜脈血流量增加，血管阻力降低，肝微循環(huán)改善，舒張血管，改善肝功能，然后降低血糖［19］。本研究結(jié)果表明，兩組治療前HA、PC Ⅲ、LA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組水平均下降，且觀察組的HA、PC Ⅲ、LA 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示前列地爾聯(lián)合恩替卡韋對患者肝纖維化的抑制作用非常明顯。原因是PGE1能降低肝細(xì)胞受損程度，阻斷肝細(xì)胞凋亡，清除自由基，同時前列地爾能將受損的肝細(xì)胞纖維化過程延緩，并改善肝微循環(huán)，抑制膠原沉積聚集［20-21］。本研究結(jié)果還表明，治療后觀察組總有效率92.31%，明顯高于對照組71.79%（P＜0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.13%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示前列地爾聯(lián)合恩替卡韋治療效果顯著，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者可顯著改善患者肝功能、血糖水平、肝纖維化等指標(biāo)，治療效果顯著，且對不良反應(yīng)發(fā)生率無影響，值得臨床廣泛推廣。