卒中后失眠的非藥物治療臨床研究現(xiàn)狀和展望

李正萍 宋海慶

睡眠障礙是卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，約95%的卒中患者發(fā)病后存在睡眠障礙[1-2]。同時(shí)，睡眠障礙也是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并影響卒中患者的預(yù)后[3]。睡眠障礙主要分為失眠、嗜睡、睡眠相關(guān)呼吸障礙、晝夜節(jié)律睡眠-覺(jué)醒障礙、睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙、異態(tài)睡眠等[4]。失眠是卒中后常見(jiàn)的睡眠障礙類型[5]，約56.7%(157/277)的卒中患者發(fā)病后出現(xiàn)失眠[6]。根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)出版的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，失眠被定義為難以開(kāi)始或維持睡眠，或在至少3個(gè)月內(nèi)每周至少3個(gè)晚上出現(xiàn)早醒[5]。卒中后失眠的發(fā)生除了通常的環(huán)境和抑郁癥因素外，還與卒中發(fā)生的位置相關(guān)[7]：幕上、左側(cè)大腦半球或丘腦旁葉卒中會(huì)減少非快速動(dòng)眼期睡眠時(shí)間；右側(cè)大腦半球卒中會(huì)減少快速動(dòng)眼期睡眠時(shí)間[8]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法

1.1 心理療法

1.1.1認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)： CBT是目前最有希望且得到最廣泛應(yīng)用的心理療法，其通過(guò)糾正失眠時(shí)的無(wú)益思維模式，引導(dǎo)患者進(jìn)行理性的邏輯思考，從而改變對(duì)失眠的看法與態(tài)度，調(diào)整心理狀態(tài)，緩解失眠癥狀[12-13]。

由美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的成人慢性失眠癥臨床實(shí)踐指南建議，所有成年失眠患者接受CBT，并歸為強(qiáng)烈推薦、中等程度證據(jù)等級(jí)[14]。CBT能夠改善卒中后失眠患者的睡眠質(zhì)量，且效果好于常規(guī)治療。Nguyen等[15]的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，CBT治療組(6例)的卒中后失眠患者，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[16]平均得分由8.22分下降至6.03分，常規(guī)治療組(9例)卒中后失眠患者PSQI平均得分由8.33分下降至8.29分，PSQI評(píng)分越高，睡眠質(zhì)量越差；經(jīng)過(guò)調(diào)整基線協(xié)變量后，兩組患者治療前后PSQI評(píng)分的改善相差2.27分(95%CI：0.71～3.82)。Herron等[17]提出針對(duì)卒中患者的改良療法“CBTI+”，即通過(guò)更漸進(jìn)的方法減少患者在床上醒著的時(shí)間，并用該療法對(duì)5例卒中后失眠患者進(jìn)行了連續(xù)7周的干預(yù)，通過(guò)睡眠日記[18]和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表[19]評(píng)估患者睡眠治療效果，其中3例患者不再失眠，所有患者有≥2項(xiàng)的睡眠日記參數(shù)相較于治療前改善，5例患者的失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表評(píng)分在治療后分別下降5、4、6、12、10分。上述2項(xiàng)研究分別為單中心隨機(jī)對(duì)照研究和病例報(bào)告，且對(duì)于失眠的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度。

目前針對(duì)卒中后失眠患者CBT研究的報(bào)道尚不多見(jiàn)，主要原因可能是缺乏熟練的治療師[20]，線上CBT版本的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用或許可以成為一個(gè)突破口。

1.1.2生物反饋療法：腦電圖α波的頻率和波幅與個(gè)體覺(jué)醒狀態(tài)有關(guān)[21]，睡眠障礙患者多表現(xiàn)為α波形成慢且波幅低[22]。生物反饋療法作為在CBT基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新型療法[23]，其治療機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)患者的訓(xùn)練，使患者有意識(shí)地對(duì)α波進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)α波成分序化，達(dá)到放松和改善睡眠的目的[21]。近年來(lái)，開(kāi)始有研究探索該療法在卒中后失眠患者中的應(yīng)用。

生物反饋療法有利于卒中后焦慮抑郁伴失眠患者的睡眠和情緒改善。杜曉霞等[24]針對(duì)卒中后焦慮抑郁伴失眠患者(30例)應(yīng)用4周的生物反饋療法，治療后患者睡眠時(shí)間由治療前(4.81±1.58) h增加至(7.30±1.34) h(P<0.01)；漢密爾頓焦慮量表[25]評(píng)分由治療前(17.50±8.41)分下降至(9.00±7.01)分(P<0.01)；漢密爾頓抑郁量表[26]評(píng)分由治療前(19.53±7.82)分下降至(9.23±4.42)分(P<0.01)。該療法也有利于卒中后失眠患者的睡眠和情緒改善。肖文武等[27]針對(duì)卒中后失眠患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組(24例)接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練和藥物治療，研究組(24例)在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用生物反饋療法。治療4周后，2組患者PSQI、抑郁自評(píng)量表[28]、焦慮自評(píng)量表[29]評(píng)分較治療前均明顯降低(均P<0.05)，且研究組的3項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。其中對(duì)照組PSQI評(píng)分治療前為(11.38±1.81)分，治療后為(8.67±1.37)分；研究組PSQI評(píng)分治療前為(10.96±1.50)分，治療后為(4.63±1.25)分。趙亞軍和王佳俠[30]開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照研究將目標(biāo)人群擴(kuò)大為卒中后睡眠障礙患者，結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)采用更客觀的多導(dǎo)睡眠圖[31]，對(duì)照組(48例)予以艾司唑侖片，研究組(48例)在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合生物反饋療法，療程為4周，結(jié)果表明，治療前兩組患者的睡眠效率、覺(jué)醒次數(shù)、睡眠潛伏期和睡眠總時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.01)；治療后，研究組上述4項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.01)。

相較于其他治療，生物反饋療法要求患者有一定認(rèn)知能力，能夠集中精力配合訓(xùn)練。因此，未來(lái)的研究中，分層比較該療法對(duì)不同認(rèn)知程度的卒中后失眠患者或不同的卒中后睡眠障礙類型患者療效的差異是有意義的。

1.2 非侵入性腦刺激療法

1.2.1重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)：自1985年Barker等[32]首次對(duì)磁刺激進(jìn)行研究以來(lái)，rTMS治療失眠的相關(guān)研究逐漸開(kāi)展。Jiang等[33]針對(duì)慢性原發(fā)失眠患者進(jìn)行2周的rTMS干預(yù)，多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果顯示，rTMS組相較于藥物治療組和心理治療組，在改善Ⅲ期和快眼動(dòng)睡眠時(shí)長(zhǎng)方面效果最好(均P<0.05)。經(jīng)過(guò)治療后，rTMS組Ⅲ期睡眠時(shí)長(zhǎng)由(45.35±6.17) min延長(zhǎng)至(77.41±11.06) min；快眼動(dòng)睡眠由(39.25±27.89) min延長(zhǎng)至(71.13±34.23) min(均P<0.05)。Huang等[34]針對(duì)廣泛性焦慮癥合并失眠患者的右頂葉進(jìn)行10 d的rTMS，結(jié)果顯示，真rTMS組PSQI評(píng)分較治療前顯著下降(F=15.826，P<0.01)，而假rTMS(指使用模擬設(shè)備，對(duì)受試者和操作者而言，模擬設(shè)備的外觀、聲音和感覺(jué)與真rTMS無(wú)差別，但不會(huì)對(duì)底層皮質(zhì)組織產(chǎn)生積極刺激)組評(píng)分較治療前無(wú)顯著下降(F=0.639，P=0.593)，兩組治療前后PSQI評(píng)分的改變有顯著差異(F=12.832，P=0.001)。以上研究結(jié)果表明，rTMS對(duì)于原發(fā)性失眠和繼發(fā)性失眠均有一定療效。

失眠患者可能處于超覺(jué)醒狀態(tài)，而這一狀態(tài)會(huì)激活甲狀腺功能軸，導(dǎo)致游離三碘甲狀腺原氨酸和游離四碘甲狀腺原氨酸等血清學(xué)指標(biāo)升高。有針對(duì)原發(fā)性失眠患者的研究結(jié)果表明，治療后rTMS組患者游離三碘甲狀腺原氨酸由(6.23±1.72) pmol/L降至(4.36±2.62) pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸由(14.87±6.07) pmol/L降至(12.23±5.13) pmol/L，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[33]。另一項(xiàng)針對(duì)急性缺血性卒中患者早期新發(fā)失眠的研究，在調(diào)整混雜因素后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，高甲狀腺功能軸激活狀態(tài)是卒中早期新發(fā)失眠的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.635，95%CI：1.047～2.554，P=0.031)[35]。上述研究提示，及時(shí)應(yīng)用rTMS可能對(duì)卒中后失眠有一定的治療和(或)預(yù)防作用。

1.2.2經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)：tACS通過(guò)調(diào)節(jié)靜息膜電位和離子通道改變大腦皮質(zhì)興奮性[36]。tACS可改善慢性失眠患者的睡眠質(zhì)量。一項(xiàng)研究將慢性失眠患者分為兩組，分別進(jìn)行4周的真tACS和假tACS治療(指所用設(shè)備對(duì)受試者和操作者而言，除不產(chǎn)生電刺激功能外，其余均與真tACS組完全相同)，刺激部位為前額部和乳突。經(jīng)過(guò)4周治療后，真tACS組患者失眠緩解率(失眠的臨床緩解定義為PSQI評(píng)分<5分)為 50%(15/30)，假tACS組緩解率為20%(6/30)，兩組患者的緩解率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)[36]。因此，tACS可能成為一項(xiàng)針對(duì)慢性失眠的安全有效的干預(yù)措施。

盡管目前尚未見(jiàn)針對(duì)卒中后失眠患者的tACS療效報(bào)道，但基于現(xiàn)有的針對(duì)單純失眠患者的治療效果，未來(lái)將研究目標(biāo)人群細(xì)化為卒中后失眠患者是有意義的。

1.3 自然光療法

自然光療法是指通過(guò)使自然光中的短波藍(lán)色光譜作用于視交叉上核，調(diào)節(jié)人體睡眠—覺(jué)醒節(jié)律[37]。卒中后患者在康復(fù)期間通常久居室內(nèi)，缺乏自然光暴露，易導(dǎo)致睡眠節(jié)律障礙，有研究將自然光和標(biāo)準(zhǔn)燈光對(duì)卒中后失眠患者的影響進(jìn)行比較，標(biāo)準(zhǔn)燈光組(46例)患者居住于醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)燈光病房?jī)?nèi)，自然光組(44例)患者居住于模擬自然光照的病房?jī)?nèi)，其余設(shè)施與標(biāo)準(zhǔn)燈光組均一致。治療結(jié)束后，自然光組患者PSQI評(píng)分為(16.0±3.0)分，標(biāo)準(zhǔn)燈光組患者PSQI評(píng)分為(16.7±1.2)分，兩組PSQI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74)[38]。這可能與兩組患者基線失眠的嚴(yán)重程度不匹配有關(guān)[39]。此外，兩組房間位置不同，導(dǎo)致日光入射角度和時(shí)間不同，也可能為干擾因素之一[40]。

目前，自然光療法治療卒中后失眠的研究數(shù)量較少，還無(wú)法得出自然光療法效果的結(jié)論，期待未來(lái)更多相關(guān)研究。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法

2.1 針灸

針灸能夠疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整陰陽(yáng)，減輕睡眠—覺(jué)醒功能區(qū)域的損害以及調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子等[41-42]。在近5年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，無(wú)論是普通針?lè)╗41-42]還是特殊針?lè)ㄈ缍榌43]、舌針[44]和眼針[45]等，均報(bào)道在治療后，針灸組卒中后失眠患者相較于單純接受藥物或假針灸(指盡管在操作環(huán)境、取穴與進(jìn)針?lè)绞缴暇樉慕M，但實(shí)際上針未刺入)的對(duì)照組，PSQI評(píng)分顯著降低。曹燕等[46]的研究中，納入了96例缺血性卒中后失眠患者，隨機(jī)分為針灸組和接受假針灸的對(duì)照組，治療4周后，兩組的PSQI評(píng)分均較治療前降低，治療后針灸組的PSQI評(píng)分低于對(duì)照組[(9.05±2.88)分比(11.07±3.30)分，P=0.004]，且針灸組治療前后的PSQI評(píng)分差值顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。

有研究表明，血清食欲肽A、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平直接或間接參與針灸對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)[47-48]，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。現(xiàn)有的針對(duì)卒中后失眠患者的研究中，針灸穴位多集中于百會(huì)穴、內(nèi)關(guān)穴和安眠穴等[46,49-51]，往往同時(shí)刺激多個(gè)穴位，難以確定和比較不同穴位的療效，進(jìn)而提高治療的精準(zhǔn)度和可衡量性。此外對(duì)失眠患者的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，也降低了研究的可重復(fù)性和可比較性。

2.2 其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法

除針灸外，其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)非藥物療法還包括推拿、足浴和五行音樂(lè)療法等。圍剿推拿療法在改善卒中后失眠患者睡眠質(zhì)量方面或優(yōu)于單純西藥治療。謝宇鋒等[52]觀察圍剿推拿療法對(duì)卒中后失眠患者睡眠質(zhì)量的影響，利用阿森斯失眠量表評(píng)分[53]來(lái)評(píng)估睡眠質(zhì)量，相較于使用失眠藥物的對(duì)照組，使用推拿療法的研究組患者治療前后評(píng)分的差別更大，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在一項(xiàng)研究中，研究組(34例)給予卒中后失眠患者柴胡加龍骨牡蠣湯加減方足浴治療，對(duì)照組(34例)給予溫開(kāi)水(加入食用色素至中藥色)足浴治療，應(yīng)用7 d后，研究組PSQI評(píng)分較治療前改善(P<0.05)，且研究組在治療前后PSQI評(píng)分的差別大于對(duì)照組(P<0.05)[54]。在另一項(xiàng)研究中，接受耳穴埋豆聯(lián)合五行音樂(lè)療法的卒中后睡眠障礙患者治療前后PSQI明顯大于單獨(dú)使用耳穴埋豆或五行音樂(lè)療法，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[55]。關(guān)于太極拳對(duì)卒中后失眠的療效現(xiàn)有研究尚不能明確[56-57]。

綜上所述，針對(duì)卒中后失眠，不同的非藥物療法各有特點(diǎn)。未來(lái)還需要針對(duì)卒中后失眠的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)、干預(yù)方法進(jìn)行更多高質(zhì)量研究，為建立規(guī)范化治療體系奠定基礎(chǔ)。