成人煙霧病患者的心理和認(rèn)知功能評估及認(rèn)知功能的影響因素分析

沈栩軒 張厚地 徐佳麗 鄒正興 賈澤天 符荷琯 李斌 段煉 韓聰

煙霧病是一種原因不明的慢性缺血性腦血管疾病，以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端和(或)大腦前、中動脈起始段逐漸狹窄以至閉塞，顱底穿支動脈代償性擴(kuò)張為特征[1]。煙霧病的臨床癥狀包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、頭痛以及癲癇等[2]。認(rèn)知功能障礙雖然不是煙霧病傳統(tǒng)意義上的臨床癥狀，但近年來受到越來越多的關(guān)注，有研究表明，煙霧病患者認(rèn)知功能損傷的出現(xiàn)可能早于其他臨床癥狀，是煙霧病重要的早期臨床表現(xiàn)之一[3]。

目前有關(guān)煙霧病認(rèn)知功能的研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病引起的認(rèn)知功能障礙可出現(xiàn)在智力、執(zhí)行功能、信息處理速度、記憶、視空間等不同認(rèn)知域，且通常與卒中部位有密切關(guān)系[4-8]。部分研究還發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生受到年齡、受教育程度及其他臨床危險(xiǎn)因素的影響[9]。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的煙霧病患者在尚未發(fā)生嚴(yán)重卒中事件前就被發(fā)現(xiàn)，而這部分患者也會表現(xiàn)出不同程度和不同類型的認(rèn)知功能損傷[10]。本研究收集了成人煙霧病患者的臨床信息、影像學(xué)信息以及較完整的各個(gè)認(rèn)知域功能狀態(tài)，希望能夠?qū)熿F病患者總體的認(rèn)知功能狀態(tài)，以及不同影像學(xué)表現(xiàn)對認(rèn)知功能的影響有更加清晰的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性連續(xù)納入解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科2018年12月至2021年12月期間收治的成人煙霧病患者并入病例組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，右利手；(2)經(jīng)全腦血管造影診斷符合2012年日本厚生省煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)未接受腦血管重建術(shù)治療；(4)由頭部MRI及頭部CT確認(rèn)近期(發(fā)病前3個(gè)月)無新發(fā)腦梗死或者腦出血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在影響認(rèn)知功能的疾病，如阿爾茨海默癥、帕金森病、精神分裂癥及其他影響認(rèn)知功能的全身性疾??；(2)由于視力、聽力及雙手運(yùn)動障礙不能獨(dú)立完成所有認(rèn)知功能量表評分；(3)病史或者影像學(xué)提示發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)有卒中事件發(fā)生；(4)受教育年限不足9年。病例組患者的入選流程圖見圖1。

對照組：納入與病例組患者年齡、性別、受教育程度相匹配的同期健康體檢人群作為健康對照組，對照組行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)排除顱內(nèi)血管病變，并且既往無卒中病史。

本研究方案經(jīng)解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批通過(倫理號：ky-2018-6-60)。所有煙霧病患者或其家屬及健康對照受試者簽署了知情同意書。

1.2 資料收集

收集所有入組患者的一般人口學(xué)資料(包括性別、年齡、受教育年限等)及臨床資料如腦血管疾病危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、高脂血癥及高同型半胱氨酸血癥)、影像學(xué)檢查結(jié)果、心理量表及認(rèn)知功能量表評估結(jié)果，并將癥狀首次發(fā)生至入住我院接受治療的當(dāng)天定義為為發(fā)病至入院時(shí)間。

血液實(shí)驗(yàn)室檢查(采取至少空腹8 h后的晨血)：血清同型半胱氨酸水平(正常參考范圍：5～15 μmol/L[11])。高血壓病、糖尿病、高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參考《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[12]、《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[13]、《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[14]。

1.3 影像學(xué)分組

影像學(xué)分組標(biāo)準(zhǔn)：(1)無卒中:MRI(軸面及矢狀面T1、T2加權(quán)成像，擴(kuò)散加權(quán)成像，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列)示無近期或遠(yuǎn)期大腦皮質(zhì)梗死證據(jù)，無基底節(jié)梗死證據(jù)，無腦干或小腦梗死證據(jù)，無近期或遠(yuǎn)期腦內(nèi)出血證據(jù)。大腦皮質(zhì)下白質(zhì)中可能存在小的高信號病灶，但在T2加權(quán)成像上無大于最大徑8 mm的任意截止值，也無囊性信號[10]。(2)既往腦梗死或腦出血：既往腦梗死，患者發(fā)病3個(gè)月前有缺血性卒中發(fā)生病史且3個(gè)月內(nèi)無卒中癥狀發(fā)作，入院行MRI影像篩查，根據(jù)擴(kuò)散加權(quán)成像上未呈現(xiàn)高信號以排除急性卒中，結(jié)合T1加權(quán)成像序列低信號、T2加權(quán)成像序列高信號明確病灶(直徑>8 mm)為陳舊性腦梗死；既往腦出血，患者發(fā)病3個(gè)月前有出血性卒中發(fā)生病史且3個(gè)月內(nèi)無腦出血癥狀發(fā)作，入院行MRI影像篩查，病灶在T1、T2加權(quán)成像及擴(kuò)散加權(quán)成像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上均呈低信號[10]。將病例組患者依據(jù)影像學(xué)分組標(biāo)準(zhǔn)分為無卒中組、既往腦梗死組和既往腦出血組3個(gè)亞組，以分析不同亞組間心理狀態(tài)及認(rèn)知功能的差異。

1.4 心理狀態(tài)及認(rèn)知功能評估方法

對所有煙霧病患者及健康對照受試者進(jìn)行完整的認(rèn)知功能和心理量表評估，煙霧病患者入院第2～4天評估，對照組于接受受試當(dāng)天進(jìn)行評估，每次評估約40 min。

評估內(nèi)容包括：(1)抑郁狀態(tài)，采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(Hamilton rating scale for depression-17 item,HAMD-17)[15]評估患者的抑郁癥狀，總分<7分為正常，7～16分表示可能有抑郁癥，17～24分表示肯定有抑郁癥，>24分表示嚴(yán)重抑郁癥。(2)自理能力評估，采用日常生活能力(activity of daily living,ADL)量表[16]評估，總分為14～56分，14分為完全正常，>14分為有不同程度的自理能力下降。(3)整體認(rèn)知功能評估，有研究表明，蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表在篩查輕、中度認(rèn)知功能障礙中具有較高的敏感度和特異度[17-19]。采用MoCA量表進(jìn)行整體認(rèn)知功能評估，測試范圍包括視空間與執(zhí)行能力、命名能力、注意力、計(jì)算力、語言能力、抽象思維、延遲回憶、定向力，滿分30分，根據(jù)《2019年中國血管性認(rèn)知障礙診治指南》，對于受教育年限7年及以上者，MoCA量表評分≤24分為認(rèn)知功能障礙[20]。(4)各個(gè)認(rèn)知域能力評估，記憶力采用中文聽覺詞語學(xué)習(xí)測試(Chinese auditory verbal learning test,CAVLT)量表評估(CAVLT 1、2、3分別代表受試者在聽完醫(yī)師第1、2、3次讀完詞語后即刻復(fù)述出來正確的詞語數(shù)量，CAVLT 10代表受試者在完成前3次復(fù)述10 min后未經(jīng)提示下復(fù)述出來正確的詞語數(shù)量)，得分越高表示記憶功能越好[21]。執(zhí)行功能采用連線測試B(trail making test B,TMTB)評估，耗時(shí)越長表示執(zhí)行功能越差；信息處理速度應(yīng)用連線測試A(trail making test A，TMTA)，耗時(shí)越長表示信息處理速度越差[4]。語言表達(dá)能力采用波士頓命名測試-30項(xiàng)(Boston naming test-30，BNT-30)評估，得分越高表示語言表達(dá)能力越好[22]。視空間能力采用畫鐘測試(clock drawn test，CDT)評估，得分越高表示視空間能力越好[23]。

所有測試由一名經(jīng)過專業(yè)神經(jīng)心理學(xué)培訓(xùn)的醫(yī)師在安靜場所內(nèi)完成。

1.5 認(rèn)知功能分組

將所有煙霧病患者依據(jù) MoCA量表評分結(jié)果分為認(rèn)知功能正常組(MoCA評分>24分)與認(rèn)知功能障礙組(MoCA評分≤24分)，分析兩組患者的一般人口學(xué)資料及心理、認(rèn)知功能量表評分的差異，分析影響認(rèn)知功能異常的獨(dú)立影響因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

共納入392例成人煙霧病患者，其中男215例，女177例；年齡18～71歲，中位年齡43.00(33.00,51.00)歲；受教育年限9～19年，中位年限12(9,15)年。對照組共納入82名健康成年人，其中男43例，女39例；年齡為18～65歲，中位年齡41.00(29.75，50.00)歲；受教育年限為9～24年，中位年限為12(9,15)年。病例組與對照組年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 病例組與對照組心理狀態(tài)及認(rèn)知功能評估結(jié)果的比較

2.2.1ADL比較：病例組患者342例(87.2%)ADL完全正常，50例(12.8%)存在不同程度的功能下降。兩組ADL量表評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。見表1。

2.2.2抑郁狀態(tài)的比較：對照組心理狀態(tài)正常；病例組281例(71.7%)正常，98例(25.0%)可能有抑郁癥，12例(3.1%)肯定有抑郁癥，1例(0.3%)為嚴(yán)重抑郁癥。病例組HAMD評分為0～28分，中位評分4.00(2.00,7.00)分；對照組HAMD評分為1～7分，中位評分3.00(2.00,4.00)分，病例組HAMD評分明顯高于對照組(P=0.01)。見表1。

2.2.3認(rèn)知功能比較：總體認(rèn)知功能方面，病例組MoCA量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；133例(33.9%)患者認(rèn)知能力正常，259例(66.1%)患者認(rèn)知功能障礙。

在各個(gè)認(rèn)知域方面，病例組患者的TMTA、TMTB耗時(shí)均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)； CAVLT 1、2、3、10評分及CDT、BNT-30評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見表1。

表1 病例組成年煙霧病患者與對照組健康體檢者一般資料及認(rèn)知功能比較

2.3 無卒中組、既往腦梗死組和既往腦出血組一般資料及心理狀態(tài)、認(rèn)知功能的比較

392例煙霧病患者中，既往無卒中患者135例(34.4%)，既往發(fā)生卒中患者257例，其中腦梗死208例，腦出血49例。

無卒中組、既往腦梗死組、既往腦出血組患者年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；3組患者受教育年限差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，無卒中組患者受教育年限明顯高于既往腦梗死組(P<0.05)。卒中危險(xiǎn)因素方面，3組患者間高脂血癥患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，糖尿病、高血壓病、高同型半胱氨酸血癥患者比例3組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。3組患者間HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ADL量表評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，既往腦梗死組和既往腦出血組ADL量表評分明顯高于無卒中組(均P<0.05)，既往腦梗死組與既往腦出血組ADL量表評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2，圖2，圖3。

認(rèn)知功能方面，3組間各項(xiàng)認(rèn)知功能評分差均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。各組兩兩比較結(jié)果表明，無卒中組的TMTA耗時(shí)、TMTB耗時(shí)明顯低于腦梗死組和腦出血組(均P<0.05)，MoCA量表評分及CAVLT 1、2、3評分和CAVLT 10、BNT、CDT評分均明顯高于腦梗死組和腦出血組(均P<0.05)；既往腦梗死組與既往腦出血組各項(xiàng)認(rèn)知功能量表評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2和圖4。

表2 基于影像學(xué)分型的不同分型成人煙霧病患者間的一般資料及認(rèn)知功能比較

2.4 成人煙霧病患者認(rèn)知功能障礙的影響因素分析

2.4.1單因素分析結(jié)果：392例成人煙霧病患者中，認(rèn)知功能正常組患者133例，認(rèn)知功能障礙組患者259例。單因素分析結(jié)果顯示，認(rèn)知功能正常組與認(rèn)知功能障礙組患者間年齡、性別、受教育年限和既往腦梗死、腦出血分型及高血壓病、高脂血癥、糖尿病差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

2.4.2多因素Logistic回歸分析結(jié)果：將單因素分析中P<0.1的變量納入多因素Logistic回歸中，結(jié)果顯示，年齡越大、受教育年限越少及影像學(xué)分型中既往腦梗死、既往腦出血分型為成人煙霧病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表3。

3 討論

煙霧病是一種慢性進(jìn)展性的腦血管病，由于長期缺血以及卒中事件引起的腦認(rèn)知功能障礙受到了越來越多的關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，成人煙霧病患者可能存在抑郁及廣泛的認(rèn)知功能障礙，包括執(zhí)行功能、信息處理速度、瞬時(shí)及延時(shí)記憶、語言命名功能以及視空間能力等，而年齡、受教育年限和既往卒中事件(包括腦梗死和腦出血)是影響成人煙霧病患者認(rèn)知功能的重要因素。

目前認(rèn)為煙霧病引起的認(rèn)知功能障礙屬于血管性認(rèn)知障礙的范疇，1985年有研究者對煙霧病認(rèn)知功能障礙進(jìn)行了首次研究報(bào)道[24]。由于煙霧病主要的臨床表現(xiàn)以缺血發(fā)作和卒中為主，既往對該病認(rèn)知功能狀態(tài)的研究較少。而隨著無創(chuàng)性腦血管檢查技術(shù)的普及，越來越多煙霧病患者在疾病早期或者臨床癥狀較輕時(shí)被檢出，這部分患者的認(rèn)知功能狀態(tài)對于他們的日常生活能力十分重要，認(rèn)知功能狀態(tài)也是判斷此類患者腦缺血程度的重要參考依據(jù)，因此煙霧病患者的認(rèn)知功能研究受到了越來越多的關(guān)注，同時(shí)這部分尚處于疾病早期或癥狀較輕的患者是研究認(rèn)知功能自然史的良好樣本，需要對這部分患者動態(tài)觀察研究。Karzmark等[4]對36例煙霧病患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估發(fā)現(xiàn)，31%的煙霧病患者存在認(rèn)知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能和語言命名功能，但記憶力受損不明顯。Festa等[5]對29例煙霧病患者的認(rèn)知功能評估顯示，20例患者表現(xiàn)出一定程度的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為信息處理速度、言語和記憶能力以及執(zhí)行功能；同時(shí)，有28%的患者處于中度至重度抑郁狀態(tài)。本研究結(jié)果同樣顯示，成人煙霧病患者存在多個(gè)認(rèn)知域的認(rèn)知功能障礙，這與既往研究的結(jié)果基本一致，但大部分患者的認(rèn)知功能障礙較輕。本組成人煙霧病患者中，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為66.1%，而既往研究報(bào)道的煙霧病認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為23.0%～71.4%[4-5,8,10,25-26]，這些結(jié)果的差異考慮與入組病例的選擇和評估標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一有關(guān)。如何將不同研究的樣本納入一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行評估，可能是此類研究下一步的重點(diǎn)工作。此外，我們還對煙霧病患者的心理狀態(tài)進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)71.7%無抑郁狀態(tài)，25.0%可能有抑郁癥，3.1%肯定有抑郁癥，0.3%為嚴(yán)重抑郁癥，絕大部分患者心理狀態(tài)尚可，這與其他文獻(xiàn)結(jié)果基本一致[4-5,10]。

表3 認(rèn)知功能正常組與認(rèn)知功能障礙組患者一般資料及影像學(xué)分型比較結(jié)果及認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素的多因素分析結(jié)果

煙霧病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為可能由兩方面的原因造成，一是由于部分腦組織長期低灌注[27]，二是由于自然病程中出現(xiàn)的卒中事件所引起[6]。為明確卒中事件是否對煙霧病患者的認(rèn)知功能造成影響，本研究將煙霧病患者分為無卒中組、既往腦梗死組、既往腦出血組3個(gè)亞組，3組間比較顯示，無卒中組認(rèn)知功能水平顯著優(yōu)于既往腦梗死組及既往腦出血組，既往腦梗死組與既往腦出血組之間認(rèn)知功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，無卒中煙霧病患者雖較既往腦梗死和既往腦出血患者認(rèn)知功能損傷比例和程度輕，但仍存在一定程度的認(rèn)知功能障礙，這一結(jié)果進(jìn)一步表明，煙霧病本身的長期低灌注也能對煙霧病的認(rèn)知功能造成損害。He等[3]對21例無癥狀煙霧病患者、19例伴腦梗死的煙霧病患者和20例健康對照者的認(rèn)知功能進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀煙霧病患者在智力、空間想象、工作記憶和計(jì)算力等方面均較健康對照者有不同程度地下降，提示無癥狀煙霧病患者的各種認(rèn)知功能障礙可能先于腦梗死等其他臨床癥狀出現(xiàn)，可能是長期低灌注造成的結(jié)果。Karzmark等[10]對30例無卒中的煙霧病患者進(jìn)行認(rèn)知測試，結(jié)果顯示，23%存在認(rèn)知功能障礙，其中執(zhí)行功能、思維效率和語言功能是能力受損最嚴(yán)重的認(rèn)知域，而記憶力則相對完整。這些研究均表明，即使未發(fā)生卒中事件，長期低灌注對煙霧病認(rèn)知功能的影響也不容忽視，這一發(fā)現(xiàn)有重要的臨床意義。因?yàn)槟壳澳X血管重建手術(shù)是阻止煙霧病患者臨床癥狀進(jìn)展(尤其是缺血癥狀)和改善卒中發(fā)病率的首選治療方法，但是對于術(shù)前無明顯腦血管事件以及臨床癥狀較輕的患者，既往的研究和指南中，對于是否要進(jìn)行腦血管重建手術(shù)治療仍存在爭議[2]，而在這部分患者當(dāng)中認(rèn)知障礙的治療必要性往往被忽視了。目前手術(shù)治療對于煙霧病患者認(rèn)知功能的影響尚存在爭議，在一項(xiàng)對84例煙霧病患者血管重建手術(shù)干預(yù)前后6個(gè)月認(rèn)知功能的研究結(jié)果表明，術(shù)后12例(14%)認(rèn)知功能明顯下降，9例(11%)認(rèn)知功能改善，63例(75%)認(rèn)知功能無變化[28]。另一項(xiàng)對25例煙霧病患者血管重建術(shù)后12個(gè)月的認(rèn)知功能及神經(jīng)影像學(xué)研究表明，術(shù)后總智商、操作智商、知覺組織、加工速度和Stroop測驗(yàn)得分均有顯著變化，手術(shù)可以提高成年煙霧病患者的處理速度和注意力，從影像學(xué)上分析白質(zhì)束(包括上縱束)的各向異性分?jǐn)?shù)較術(shù)前增加[29]。因此基于本研究的基線數(shù)據(jù)，我們將對患者進(jìn)行前瞻性研究，隨訪分析手術(shù)干預(yù)治療對于煙霧病患者認(rèn)知功能是否有改善。如果未來能在手術(shù)適應(yīng)證中引入認(rèn)知功能評估的相關(guān)內(nèi)容，可能會引起這部分患者治療指征的重要改變。

除卒中外，本研究結(jié)果還表明，年齡和受教育年限是認(rèn)知功能的重要影響因素。在既往的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，蘇佳斌等[9]研究發(fā)現(xiàn)，年齡和受教育年限對認(rèn)知有重要影響，原因可能是受教育程度高者通過學(xué)習(xí)得到的經(jīng)驗(yàn)知識，在一定程度上彌補(bǔ)煙霧病本身對于患者認(rèn)知的影響。

本研究是一項(xiàng)全面評估成人煙霧病患者認(rèn)知功能狀態(tài)并分析相關(guān)影響因素的大樣本研究，但仍存在以下不足：(1)本研究為單中心研究，可能對于樣本的選擇造成偏倚；(2)對于既往腦梗死和腦出血成人煙霧病患者，由于尚未進(jìn)行梗死腦區(qū)和出血腦區(qū)的劃分，因此不同腦區(qū)對于認(rèn)知功能障礙影響的差異性，有待進(jìn)一步研究明確；(3)不同健康對照者之間，存在不同認(rèn)知水平的差異，這也是與其他研究結(jié)果有一定差異的原因之一;(4)由于健康對照組需要自愿接受并符合匹配條件，因此對照組的數(shù)量并未達(dá)到與病例組一一匹配。

總之，成人煙霧病患者存在廣泛、不同程度不同領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙，既往腦梗死或腦出血等卒中事件對煙霧病患者的認(rèn)知功能有顯著的影響，但未發(fā)生卒中患者同樣有不同程度的認(rèn)知功能障礙。年齡、受教育程度以及卒中事件是我們在進(jìn)行煙霧病評估當(dāng)中需要格外關(guān)注的因素。個(gè)體化地詳細(xì)評估認(rèn)知功能狀態(tài)對于煙霧病的治療至關(guān)重要，可能是改變今后煙霧病治療原則的重要一環(huán)。