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    成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究進(jìn)展及相關(guān)機(jī)制

    2022-11-09 00:20:08安梓銘孫沁梅辛鑫胡義揚(yáng)馮琴
    肝臟 2022年10期
    關(guān)鍵詞:研究

    安梓銘 孫沁梅 辛鑫 胡義揚(yáng) 馮琴

    NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的、以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌(HCC),在我國(guó)的發(fā)病率已達(dá)到29.2%,取代病毒性肝炎成為目前最常見的慢性肝病[1]。盡管在全球范圍已完成多項(xiàng)新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn),并不斷有新的試驗(yàn)開展,但尚無公認(rèn)的獲批的治療藥物上市。近年來,兩項(xiàng)有關(guān)FGF21類似物(Pegbelfermin[2]和Efruxifermin[3])二期臨床試驗(yàn)的成功,逐步證明了FGF21作為治療NAFLD新藥的潛力并使其成為新的研究熱點(diǎn)。因此,本文通過對(duì)FGF21類似物治療NAFLD臨床研究進(jìn)展及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以全面介紹FGF21在NAFLD研究領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

    一、FGF21

    FGF21為FGF家族中的一員,首次發(fā)現(xiàn)于2000年。人類FGF21基因(編號(hào)26291)位于第19號(hào)染色體(19q13.33)上并含有3個(gè)外顯子,其編碼蛋白由208個(gè)氨基酸組成[4]。FGF21主要在肝臟、脂肪組織和胰腺中表達(dá),在骨骼肌中也有少量表達(dá),循環(huán)中的FGF21主要來自肝臟,并與肝臟中FGF21的表達(dá)量呈正相關(guān)[5]。

    作為一種多肽激素,F(xiàn)GF21主要通過與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)結(jié)合以內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的方式起作用。FGF21與FGFR的結(jié)合需要β-Klotho協(xié)同受體的參與。β-Klotho的表達(dá)具有特異性[5],主要在脂肪組織、肝臟、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá),導(dǎo)致FGF21的靶向作用也具有特異性。FGF21、FGFR和β-Klotho形成的復(fù)合物能夠進(jìn)一步激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控蛋白激酶(ERK)1/2、Akt等信號(hào)通路,從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[5]。此外,脂聯(lián)素(adiponectin)也被證實(shí)是FGF21發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的重要下游因子[6]。

    在禁食或者游離脂肪酸誘導(dǎo)時(shí),肝臟中的FGF21會(huì)受到過氧化物酶體增殖激活物受體α(PPARα)信號(hào)通路的激活而上調(diào)。此外,在高糖狀態(tài)或氨基酸缺乏時(shí),肝臟中的FGF21還會(huì)受到碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)或一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(GCN2)的調(diào)控而表達(dá)增加[7]。

    在肥胖、NAFLD或2型糖尿病(T2DM)患者中,可以觀察到血清中FGF21水平顯著升高。NASH患者中,F(xiàn)GF21表達(dá)量的升高與肝纖維化的加劇呈正相關(guān),提示FGF21可反映疾病的進(jìn)展程度[8]。NAFLD或NASH患者中很可能存在與胰島素抵抗(IR)類似的FGF21抵抗[9]。最新的研究表明[10],肝臟p38的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致β-Klotho的泛素化和降解,也為FGF21抵抗提供了新的證據(jù)。有關(guān)FGF21抵抗的另一種解釋認(rèn)為,F(xiàn)GF21可能被成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)水解或切割影響了其完整性,進(jìn)而影響了功能[11],使其表達(dá)量升高。FGF21與NAFLD之間的關(guān)系越來越受到研究者們的關(guān)注,無論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究都證實(shí)FGF21治療NAFLD的療效。

    二、 FGF21類似物治療NAFLD臨床研究進(jìn)展

    目前,多項(xiàng)有關(guān)FGF21治療NAFLD的臨床研究正在進(jìn)行,其中兩項(xiàng)IIa期臨床研究結(jié)果已公布。天然形式FGF21的藥代動(dòng)力學(xué)特性較差,半衰期只有0.5~1.5 h,并不適合直接成藥應(yīng)用于臨床[12]。已公布結(jié)果的兩項(xiàng)臨床研究用藥均為FGF21類似物,以延長(zhǎng)其半衰期。

    (一)聚乙二醇化FGF21類似物,Pegbelfermin (BMS-986036) Pegbelfermin(BMS-986036)是一種聚乙二醇偶聯(lián)(PEGylated)的人FGF21的重組類似物。在動(dòng)物模型證實(shí)療效的前提下,Ⅱ期臨床研究結(jié)果證實(shí)FGF21治療肥胖和T2DM的療效[13]。

    2018年Sanyal等報(bào)道了Pegbelfermin治療NASH的IIa期臨床試驗(yàn)結(jié)果[2]。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),75名受試者按照1∶1∶1的比例被隨機(jī)分配到10 mg/d用藥組(n=25)及20 mg/周用藥組(n=24)和1次/d安慰劑組(n=26)中,皮下注射給藥,持續(xù)16周。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是治療16周后磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)所測(cè)得的肝臟脂肪含量較基線絕對(duì)值的變化以及藥物的安全性和耐受性。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,兩用藥組受試者肝臟脂肪含量均顯著下降(10 mg/d,-6.8%vs-1.3%,P=0.0004; 20 mg/周劑量組,-5.2%vs-1.3%,P=0.008)。事后分析發(fā)現(xiàn),兩用藥組均有50%以上的受試者肝臟脂肪含量相對(duì)減少≥30%(10 mg/d劑量組,56%,P=0.0318;20 mg/周劑量組,54%,P=0.0219)。同時(shí),16周后用藥組受試者血清N末端III型膠原前肽(PRO-C3)水平、ALT、AST活性較安慰劑組均顯著降低,adiponectin水平明顯升高。在安全性方面,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。目前,Pegbelfermin的IIb期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    (二)Fc-FGF21融合蛋白,Efruxifermin(EFX) Efruxifermin(EFX)是一種將人體免疫球蛋白IgG1的Fc片段與人FGF21連接所得到的融合蛋白。與大多數(shù)FGF21類似物相比,Efruxifermin的作用時(shí)間更長(zhǎng),半衰期為3~3.5 d。一項(xiàng)針對(duì)T2DM受試者的研究顯示,Efruxifermin可以降低受試者甘油三脂(TG)水平,并且改善血糖[14]。

    2021年Harrison等人[3]報(bào)道了該藥物針對(duì)NASH受試者的IIa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在此隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,80名受試者按照1∶1∶1∶1的比例被隨機(jī)分配到安慰劑組(n=21)、Efruxifermin 28 mg(n=19)、50 mg(n=20)及70 mg(n=20)/周組中,皮下注射給藥16周。主要終點(diǎn)為治療12周時(shí)肝臟脂肪含量較基線時(shí)的絕對(duì)變化值。結(jié)果顯示,各用藥組較安慰劑組肝臟脂肪含量均有顯著的下降(-12.3%、-13.4%和-14.1%vs0.3%,P<0.0001)。同時(shí),三組中分別有25%、53%和67%的受試者肝臟脂肪含量恢復(fù)正常(肝臟脂肪含量≤5%)。同時(shí),用藥組受試者血清ALT、AST、GGT活性均隨時(shí)間顯著降低。在安全性方面,Efruxifermin同樣具有良好的耐受性。基于以上研究結(jié)果,Efruxifermin先后在2020年10月和2021年10月獲得了EMA的優(yōu)先藥物稱號(hào)以及FDA的快速通道資格,其后續(xù)的研究結(jié)果值得期待。

    三、FGF21調(diào)控NAFLD的相關(guān)機(jī)制

    FGF21類似物治療NAFLD臨床試驗(yàn)取得良好結(jié)果,是基于前期大量基礎(chǔ)研究證實(shí)FGF21具有顯著改善NAFLD的作用,其相關(guān)的藥理機(jī)制也被逐步揭示(圖1)。

    糖脂代謝異常被認(rèn)為是NAFLD早期發(fā)生的病理基礎(chǔ),會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪變性的發(fā)生,進(jìn)一步受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化損傷、炎性因子、肝星狀細(xì)胞活化等因素的“多重打擊”,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、炎癥、纖維化等改變,使疾病逐漸進(jìn)展為NASH、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。FGF21的作用與以下機(jī)制相關(guān):

    (一)改善脂質(zhì)代謝 FGF21被證實(shí)能從多個(gè)方面改善肝臟脂質(zhì)代謝:①抑制肝臟脂肪從頭合成。Zhang等人[15]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21可以抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)加工和核易位關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄水平,降低成熟SREBP-1c蛋白量,從而抑制脂肪的從頭合成;②促進(jìn)肝臟脂肪酸的氧化。Fisher等[16]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21能夠激活兩個(gè)關(guān)鍵過程,促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪酸氧化:①上調(diào)長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶(ACSL)和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)表達(dá),增加胞質(zhì)中?;鵆oA合成酶的活性,從而更有效地將脂肪酸激活為?;鵆oA;②提高過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC-1α)和PPARα的表達(dá),從而促進(jìn)脂肪酸線粒體的β氧化;③抑制脂質(zhì)向肝臟輸送。Zarei等人[17]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21能夠抑制肝臟極低密度脂蛋白受體(VLDLR)的表達(dá),從而減少肝臟中TG的積累;④促進(jìn)肝臟脂肪細(xì)胞的脂噬,減少脂肪沉積。Zhu等人[18]觀察到,F(xiàn)GF21能夠顯著提高脂噬相關(guān)的關(guān)鍵基因如自噬效應(yīng)蛋白(Beclin-1)、 自噬相關(guān)蛋白12(ATG12)和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B(LC3B)的mRNA水平;⑤除直接調(diào)控肝臟脂肪代謝之外,F(xiàn)GF21還能夠促進(jìn)白色脂肪棕色化[19],上調(diào)棕色脂肪中產(chǎn)熱基因如解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達(dá),增加能量消耗,進(jìn)而調(diào)節(jié)全身脂質(zhì)代謝,改善NAFLD。

    圖1 FGF21調(diào)控NAFLD相關(guān)機(jī)制

    (二)改善糖代謝 FGF21可以作用于脂肪組織、胰腺、肝臟、骨骼肌、下丘腦等器官,多途徑調(diào)控機(jī)體糖代謝:①增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,改善糖代謝和胰島素抵抗(IR)[5]。研究發(fā)現(xiàn)[20],F(xiàn)GF21可激活脂肪細(xì)胞中PPARγ,進(jìn)而激活脂肪細(xì)胞中adiponectin表達(dá),促進(jìn)脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)由細(xì)胞質(zhì)遷移到細(xì)胞膜,增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,降低血糖水平。同時(shí),F(xiàn)GF21還可以通過上調(diào)脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT-1)的表達(dá),以不依賴胰島素信號(hào)通路的方式增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,發(fā)揮降糖作用[21];②保護(hù)胰島β細(xì)胞,F(xiàn)GF21被證實(shí)能夠抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞的凋亡[22]。此外,Singhal等人[23]發(fā)現(xiàn)FGF21還能夠改善高脂誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞損傷;③在肝臟中,F(xiàn)GF21能夠刺激下游Ras-Raf-絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路,誘導(dǎo)肝臟內(nèi)PGC-1α基因的表達(dá),進(jìn)一步激活PPARα的轉(zhuǎn)錄活性,從而調(diào)節(jié)糖異生,以維持血糖的穩(wěn)定[21];④促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取[9];⑤作用于神經(jīng)系統(tǒng),通過抑制下丘腦室旁核(PVN),以減少糖的攝入[9]。

    (三)改善炎癥與應(yīng)激損傷 FGF21被證實(shí)可以通過抑制炎癥相關(guān)通路和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞等方式改善炎癥。①Yu等人[24]的研究結(jié)果顯示,在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活模型中,F(xiàn)GF21可以通過增強(qiáng)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)介導(dǎo)的抗氧化能力和抑制核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用;②FGF21在體內(nèi)還能夠抑制免疫細(xì)胞的招募和激活。Bao等人[25]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21能夠抑制NASH模型小鼠輔助性T細(xì)胞17(Th17)的募集以及白細(xì)胞介素17(IL17A)的分泌,并且此過程由adiponectin介導(dǎo)。

    除抑制炎癥外,F(xiàn)GF21還能夠減少線粒體氧化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等損傷而改善NAFLD:①抗線粒體氧化應(yīng)激。Yu等人[26]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)信號(hào)通路,增強(qiáng)Nrf2介導(dǎo)的抗氧化能力和細(xì)胞凋亡,從而保護(hù)小鼠肝臟免受氧化應(yīng)激的影響。Chau等[27]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21能夠激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)-沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1 (SIRT1)信號(hào)通路,從而增強(qiáng)線粒體活性及其氧化能力;②減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Jiang等人[28]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21能夠抑制真核啟始因子2α(eIF2α)-激活轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)信號(hào)通路,從而減輕由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而導(dǎo)致的脂毒性和TG的積累。

    (四)改善纖維化 FGF21還能夠起到改善肝纖維化的作用。Xu等人[29]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21可以減輕二甲基亞硝胺(DMN)誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化。使用FGF-21處理后轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)、Smad2/3的磷酸化、NF-κB的活化和NF-κB抑制蛋白(IκBα)的表達(dá)水平均出現(xiàn)了顯著的下調(diào),進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化。此外,Meng等[30]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21可以改善血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)誘導(dǎo)的HSC激活模型,阻斷PDGF-BB-瘦素(leptin)軸。研究顯示,F(xiàn)GF21能夠顯著下調(diào)leptin信號(hào)通路相關(guān)蛋白如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)和TGF-β的表達(dá),同時(shí)能夠上調(diào)上游Nrf2和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)負(fù)調(diào)控因子3(SOCS3)的表達(dá)。推測(cè)FGF21在可以通過Nrf2和SOCS3途徑調(diào)控leptin-STAT3軸抑制HSC活化。同時(shí)Xu等[29]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21還能夠增加半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)的表達(dá),降低B淋巴細(xì)胞瘤2基因(Bcl-2)/Bcl2-associated X蛋白(Bax)比值,使活化的HSC發(fā)生凋亡,從而抑制纖維化。

    (五)抑制NASH相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生 FGF21被證實(shí)參與NASH相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生。Singhal等人[31]發(fā)現(xiàn),在FGF21敲除的小鼠中,經(jīng)過52周的高脂高蔗糖飼料喂養(yǎng),敲除組小鼠(78%)進(jìn)展為肝細(xì)胞癌(HCC)的比例明顯高于野生型小鼠(6%)。Zheng等人[32]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21敲除后加重了Toll樣受體4(TLR4)介導(dǎo)的肝細(xì)胞IL-17A上調(diào),進(jìn)而促進(jìn)NASH向HCC轉(zhuǎn)化,提示了FGF21潛在的抗癌機(jī)制。

    四、總結(jié)

    NAFLD的發(fā)病率逐年升高,針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物開發(fā)正在不斷開展。雖然FGF21的生物學(xué)機(jī)制(如FGF21抵抗)及調(diào)控NAFLD的相關(guān)原理尚未被完全揭示,但現(xiàn)有研究已證實(shí)FGF21治療NAFLD的機(jī)制具有多途徑調(diào)節(jié)的特點(diǎn),調(diào)控糖脂代謝異常的同時(shí),還能改善炎癥、抗應(yīng)激損傷、抗纖維化和抑制NASH相關(guān)的HCC的發(fā)生。更為重要的是,已公布的結(jié)果顯示FGF21類似物治療NAFLD有顯著的臨床療效,提示其成為NAFLD新藥的潛力。在這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,Pegbelfermin和Efruxifermin均能夠在較短時(shí)間內(nèi)顯著減少受試者的肝臟脂肪含量,并且對(duì)轉(zhuǎn)氨酶活性也都有著明顯的抑制作用。通過比較兩研究發(fā)現(xiàn),相較于Pegbelfermin,Efruxifermin表現(xiàn)出更為優(yōu)異并且更快速降低肝臟脂肪含量的能力。安全性方面,雖然有研究報(bào)道在動(dòng)物模型中FGF21干預(yù)會(huì)導(dǎo)致小鼠骨丟失[33],但兩臨床研究中均未提示發(fā)生骨密度減少的情況。盡管如此,F(xiàn)GF21長(zhǎng)期用藥的安全性還需通過更長(zhǎng)時(shí)間的隊(duì)列研究來證實(shí)。雖然Pegbelfermin和Efruxifermin都達(dá)到了各自的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo),然而現(xiàn)階段研究只處于IIa期的臨床試驗(yàn)階段,受試者樣本量相對(duì)較少,試驗(yàn)終點(diǎn)也為探索性臨床試驗(yàn)終點(diǎn),并且缺少組織學(xué)評(píng)價(jià)。綜上,F(xiàn)GF21相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究值得繼續(xù)開展,F(xiàn)GF21類似物能否最終成藥獲批上市值得期待。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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