“五音調(diào)神”法對(duì)卒中后抑郁及相關(guān)軀體癥狀和血清5-HT的影響*

張鵬燕，王紅霞，謝 沁，劉 麗，王惠禮

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000；2.濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000）

腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)[1]，目前已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的首要原因[2]。卒中后抑郁是腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，流行病學(xué)調(diào)查顯示，25%～79%的患者在腦卒中后5個(gè)月內(nèi)被診斷為卒中后抑郁（PSD）[3]，在腦卒中發(fā)病5年后，1/3的患者仍然存在抑郁情緒[4-5]。研究顯示[6]，75%的抑郁癥患者伴有一種或多種軀體癥狀，這些癥狀的存在造成了PSD的漏診誤診、康復(fù)延誤、再次腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前針對(duì)PSD相關(guān)軀體化癥狀多采用藥物治療，但治療的長(zhǎng)期效應(yīng)和患者的依從性較差。因此本研究依托國(guó)家級(jí)課題通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討中國(guó)傳統(tǒng)五行音樂(lè)聯(lián)合針刺治療對(duì)卒中后抑郁相關(guān)軀體癥狀的影響和血清5-羥色胺（5-HT）含量的變化，以期為臨床個(gè)體化治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合腦卒中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有軀體化癥狀。（1）腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)腦出血診治指南（2019）》[8]中腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抑郁癥參照CCMD-3[9]抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和抑郁嚴(yán)重程度劃分標(biāo)準(zhǔn)[10]。（2）軀體化癥狀至少具有以下2種癥狀：①睡眠障礙；②胃腸道癥狀；③疼痛；④疲憊；⑤胸悶胸痛；⑥頭痛頭暈；⑦汗出或口渴；⑧全身不適。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合腦卒中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、CCMD-3抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有相關(guān)軀體癥狀；（2）抑郁伴軀體化癥狀出現(xiàn)發(fā)生在腦卒中后2～36周；（3）年齡35～75周歲；（4）輕中度抑郁，即HAMD-17量表評(píng)分＞7分且＜24分；（5）意識(shí)清晰，無(wú)癡呆、失語(yǔ)、失用等癥狀，能夠完成心理測(cè)驗(yàn)等檢查；（6）知情同意并愿意參加本項(xiàng)研究者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）與診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)不符合者；（2）HAMD-17量表自殺傾向單項(xiàng)評(píng)分＞3分；（3）生命體征不平穩(wěn)，存在嚴(yán)重的心、肝、腎系統(tǒng)疾??；（4）伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙，有嚴(yán)重的失語(yǔ)，無(wú)法溝通者；（5）近1年內(nèi)有重大精神創(chuàng)傷史及有酒精和藥物依賴者；（6）2周內(nèi)服用過(guò)抗抑郁藥者；（7）對(duì)音樂(lè)反感不能接受者；（8）有針刺禁忌證的患者。

1.4 研究對(duì)象 收集2020年12月至2021年12月就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)院病房和門(mén)診診斷為輕中度PSD并伴有相關(guān)軀體化癥狀的患者69例。本研究倫理審批號(hào)：2019SDZYDEY-001，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-1900023741。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。根據(jù)臨床對(duì)照試驗(yàn)均數(shù)比較公式計(jì)算樣本量，脫落率按照20%計(jì)算，每組至少需要23例，總例數(shù)為69例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為藥物組、針刺組、音樂(lè)針刺組，各23例。

1.5 治療方法 基礎(chǔ)治療：對(duì)所有納入患者均進(jìn)行常規(guī)內(nèi)科治療，包括調(diào)節(jié)血壓、血糖、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等；參照《中國(guó)腦血管病防治指南》[11]對(duì)納入患者進(jìn)行常規(guī)偏癱肢體功能恢復(fù)。

1.5.1 藥物組 使用草酸艾司西酞普蘭片（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150119），用法用量：口服，初始劑量5 mg/d，治療2～3周內(nèi)增加至10 mg/d，持續(xù)治療4周。

1.5.2 針刺組 取穴：印堂、神庭、百會(huì)；操作方法：患者仰臥位，常規(guī)消毒局部皮膚，選用0.30 mm×40 mm華佗牌一次性無(wú)菌針灸針進(jìn)行針刺。均勻捻轉(zhuǎn)，均行平補(bǔ)平瀉法，以患者局部輕微酸脹感為度，得氣即止，留針30 min。出針后可用無(wú)菌棉球（棉簽）按壓1～2 min，防止出血，預(yù)防感染。1次/d，5次/周，5次為1個(gè)療程，共連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.5.3 音樂(lè)針刺組（1）五行音樂(lè)治療。取調(diào)：采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的《中國(guó)傳統(tǒng)五行音樂(lè)（正調(diào)式）》進(jìn)行治療，選取其中的角調(diào)式音樂(lè)為基礎(chǔ)樂(lè)曲，患者試聽(tīng)后選取其喜好的曲目循環(huán)播放。操作：患者平臥于音樂(lè)治療室內(nèi)，周圍環(huán)境安靜、屋內(nèi)光線柔和，設(shè)有DVD播放機(jī)（飛利浦牌，EP200）、立體聲耳機(jī)（索尼牌，WH-CH510）；囑患者治療前排空膀胱，播放角調(diào)音樂(lè)1次，每次以30 min左右為宜，治療的音量以患者舒適為宜，一般40～60 dB。（2）針刺治療。選穴和操作：同針刺組，并在針刺穴位的同時(shí)播放五行音樂(lè)1次，時(shí)間為30 min，1次/d，5次/周，5次為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 HAMD-17量表綜合積分 HAMD-17量表由HAMILTON M[12]于1960年編制，是臨床上應(yīng)用最為普遍的抑郁程度量化評(píng)估表；HAMD-17量表共包含17項(xiàng)，分為無(wú)、輕度、中度、重度、極重度5個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3、4分，總分54分，分?jǐn)?shù)越高表明抑郁程度越嚴(yán)重。研究表明[13]，中文版HAMD-17量表Cronbach系數(shù)0.80～0.99，重測(cè)信度和分半信度0.7～0.9，內(nèi)部一致性和穩(wěn)定性較理想。

1.6.2 抑郁和軀體化癥狀量表（depression and somatic symptoms scale，DSSS-22）綜合積分 DSSS-22量表是2006年HUNG C I等[14]經(jīng)過(guò)大數(shù)據(jù)樣本制定的針對(duì)抑郁癥軀體化癥狀的量表，該量表由22個(gè)項(xiàng)目組成，總分66分，分?jǐn)?shù)越高，抑郁軀體化程度越嚴(yán)重。結(jié)構(gòu)上分為軀體化子量表（SS）和抑郁子量表（DS），SS量表中包括疼痛分量表（PS）。

1.6.3 不良反應(yīng) 采用美國(guó)國(guó)家心理健康研究所（NIMH）編制的副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[15]評(píng)定3組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 抽取患者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min低速離心10 min，取上清液，于-80 ℃的冰箱保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Elisa）檢測(cè)，使用5-HT試劑盒（武漢基因美生物科技有限公司），嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[16]擬定。采用HAMD-17量表綜合積分減分率判定療效。減分率=[(治療前總分-治療后總分)/治療前總分]×100%。臨床控制∶減分率＞75%；顯效∶減分率50%～75%；有效∶減分率25%～49%；無(wú)效∶減分率＜25%。所有評(píng)分和測(cè)定均由未參與分組和治療的人員獨(dú)立完成。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)描述：對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示。統(tǒng)計(jì)推斷：（1）計(jì)量資料。組內(nèi)對(duì)比：若同組治療前后的數(shù)值總體服從正態(tài)分布，則采用配對(duì)t檢驗(yàn)；否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。組間比較符合正態(tài)性采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。否則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。（2）計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。（3）3組等級(jí)資料比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況 藥物組中有1例患者服用草酸艾司西酞普蘭片之后出現(xiàn)了胃腸道癥狀、1例出現(xiàn)輕度頭痛惡心，均中斷治療；針刺組中1例患者因再次發(fā)生腦卒中病情加重，而中斷治療。以上3例患者從課題組脫落，其數(shù)據(jù)不作為臨床治療結(jié)果和統(tǒng)計(jì)分析，其他患者均完成治療周期和評(píng)估。

2.2 基線資料 3組患者性別、病程、年齡、腦卒中類型、嚴(yán)重程度分布等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1 3 組患者基線資料比較

2.3 3組患者臨床療效比較 藥物組總有效率為71.4%（15/21），針刺組總有效率為77.7%（17/22），音樂(lè)針刺組總有效率為91.3%（21/23），3組患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），音樂(lè)針刺組總有效率優(yōu)于針刺組（P＜0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 3 組患者療效比較 [例(%)]

2.4 3組患者治療前后HAMD-17量表綜合積分比較 治療前3組患者HAMD-17量表綜合積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3組患者HAMD-17量表綜合積分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；音樂(lè)針刺組患者HAMD-17量表綜合積分低于藥物組（P＜0.05）；而針刺組患者HAMD-17量表綜合積分與藥物組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 3 組患者治療前后HAMD-17 量表綜合積分比較（，分）

表3 3 組患者治療前后HAMD-17 量表綜合積分比較（，分）

2.5 3組患者治療前后DSSS-22量表綜合積分比較 3組患者治療前DSSS-22總分、SS、DS、PS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后音樂(lè)針刺組患者DSSS-22總分、SS評(píng)分低于針刺組和藥物組（P＜0.05）；治療后針刺組患者DS評(píng)分高于音樂(lè)針刺組和藥物組（P＜0.05）；治療后音樂(lè)針刺組患者PS評(píng)分低于藥物組和針刺組（P＜0.05）。（見(jiàn)表4）

表4 3 組患者治療前后DSSS-22 綜合積分比較（，分）

表4 3 組患者治療前后DSSS-22 綜合積分比較（，分）

注：與藥物組治療后比較，aP＜0.05；與針刺組治療后比較，bP＜0.05；與藥物組治療后比較，cP＜0.05

2.6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 藥物組發(fā)生不良反應(yīng)4例，針刺組發(fā)生不良反應(yīng)2例，音樂(lè)針刺組發(fā)生不良反應(yīng)1例，3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者不良反應(yīng)均發(fā)生在治療初期，癥狀輕，未予特殊處理。（見(jiàn)表5）

表5 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

2.7 3組患者治療前后血清5-HT水平比較 3組患者治療前血清5-HT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3組患者血清5-HT水平均升高（P＜0.05）。音樂(lè)針刺組、針刺組患者血清5-HT水平高于藥物組（P＜0.05），而音樂(lè)針刺組患者5-HT水平高于針刺組（P＜0.05）。（見(jiàn)表6）

表6 3 組患者治療前后5-HT 水平比較（，ng/L）

表6 3 組患者治療前后5-HT 水平比較（，ng/L）

3 討論

PSD歸屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“身心醫(yī)學(xué)”的范疇，患者腦卒中后產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)功能障礙、言語(yǔ)功能障礙等功能障礙，由此出現(xiàn)巨大的心理落差，產(chǎn)生悲觀、消極、冷漠、急躁甚至自殺的情緒。《景岳全書(shū)·郁證》記載：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此病因而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也。”表明郁證分為“因郁而病”和“因病而郁”兩種類型。所謂“因病而郁”是指疾病發(fā)生后臟腑氣血運(yùn)行不暢，疏泄調(diào)節(jié)功能失常，引發(fā)情志障礙[17]。卒中后抑郁屬于“因病而郁”的范疇，中風(fēng)后患者氣機(jī)逆亂，臟腑虧虛，痰瘀內(nèi)生，經(jīng)脈痹阻，損及陰陽(yáng)氣血，致使肝失條達(dá)，腦神失養(yǎng)，神明不得清展，發(fā)為PSD。所謂“因郁而病”是指情志障礙影響其他臟腑功能的正常發(fā)揮，PSD患者情志不舒，使五臟受損，繼而產(chǎn)生疼痛、失眠、胃腸道等軀體障礙。因此，PSD屬于“因病而郁”范疇，是疾病中繼發(fā)產(chǎn)生的功能障礙，其伴隨的軀體癥狀則屬于“因郁而病”范疇。

“五音調(diào)神”法是在“以督脈為綱，以相關(guān)臟腑功能為本”理論指導(dǎo)下，以中醫(yī)臟腑理論和相關(guān)樂(lè)理為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)五行音樂(lè)與針刺有機(jī)結(jié)合，將“陰陽(yáng)、五行、五志、五音”融會(huì)貫通的一種中醫(yī)特色康復(fù)治療技術(shù)，即在針刺過(guò)程中通過(guò)聆聽(tīng)不同調(diào)式的音樂(lè)，達(dá)到調(diào)節(jié)臟腑陰陽(yáng)、疏通經(jīng)絡(luò)和調(diào)暢情志的目的。依據(jù)“通督安神”理論，本研究選取神庭、百會(huì)、印堂3個(gè)督脈穴位。督脈為“陽(yáng)脈之?！?，主一身之陽(yáng)氣，人體生命活動(dòng)和氣血運(yùn)行有賴于陽(yáng)氣的助推，若陽(yáng)氣不足，則四肢厥冷，筋脈失養(yǎng)，神機(jī)失用?！端貑?wèn)·生氣通天論篇》記載：“陽(yáng)氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！标?yáng)氣充足，則神機(jī)靈透、筋骨柔韌、活動(dòng)自如。五行音樂(lè)是基于“身心同治”理論將五行與五臟、五志結(jié)合起來(lái)的一種治療手段，依據(jù)PSD病因病機(jī)及五行音樂(lè)“相應(yīng)法”和“共振說(shuō)”[18]，本研究選取角調(diào)作為基礎(chǔ)樂(lè)曲治療PSD伴軀體癥狀?！抖Y記·禮》中記載“角動(dòng)肝”。因此，當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)選取角調(diào)可以達(dá)到升發(fā)條暢、疏肝解郁的目的。針刺督脈要穴百會(huì)、神庭、印堂[19]，可醒腦開(kāi)竅、奉養(yǎng)元神；聆聽(tīng)角調(diào)為主的五行音樂(lè)可疏肝解郁、調(diào)暢情志；二者融合協(xié)同可促進(jìn)PSD患者臟腑功能重塑，改善患者精神和生理癥狀。

本研究結(jié)果顯示，在4周的治療期內(nèi)與藥物組相比，音樂(lè)針刺組HAMD評(píng)分、DSSS軀體癥狀改善情況更顯著、5-HT水平升高更為明顯，音樂(lè)針刺組治療后SS、PS量表評(píng)分明顯低于針刺組和藥物組。治療后音樂(lè)針刺組患者PS評(píng)分低于其他兩組，表明音樂(lè)針刺組對(duì)于改善患者的頭痛、胸痛、胃痛和其他軀體疼痛更有效。這與前人研究結(jié)果一致[20-22]。血清5-HT水平變化可作為診斷PSD的工具，神經(jīng)形態(tài)學(xué)變化相關(guān)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的信息處理障礙是PSD的發(fā)病基礎(chǔ)[23]。研究顯示，PSD患者血清5-HT水平較發(fā)病前有所減少[24]，這與本研究結(jié)果一致。PSD患者腦干當(dāng)中的5-HT水平減少[4]，對(duì)疼痛的抑制作用減少，當(dāng)患者肌肉、骨骼、神經(jīng)、胃腸道系統(tǒng)產(chǎn)生疼痛信息時(shí)，因缺乏5-HT的抑制痛覺(jué)作用，會(huì)使軀體感覺(jué)的敏感性增加。本研究中，五行音樂(lè)能夠調(diào)節(jié)5-HT平衡，通過(guò)降低機(jī)體應(yīng)激水平和對(duì)疼痛的敏感性來(lái)緩解軀體癥狀和疼痛[25]。此外，PS量表涉及胃腸道功能評(píng)估，表明音樂(lè)聯(lián)合針刺在改善患者胃腸道等方面優(yōu)于針刺組，這與前期研究結(jié)果一致。“五音調(diào)神”法基于“腦和腸道”雙向途徑、雙重靶點(diǎn)治療PSD，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控腦腸肽血清5-HT水平進(jìn)而保護(hù)中樞神經(jīng)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)[26]。

綜上所述，音樂(lè)聯(lián)合針刺能夠改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒和軀體癥狀，具有療效上的疊加性和長(zhǎng)效性，又能夠達(dá)到“身心同治”的目的，同時(shí)可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)。本研究為中醫(yī)康復(fù)技術(shù)的規(guī)范化研究，為了保證操作技術(shù)的可復(fù)制性和規(guī)范性未對(duì)PSD患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型。上述不足將在下一步研究中加以改進(jìn)，以期為PSD伴軀體癥狀患者的臨床治療提供更充分的證據(jù)支持。