慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓中肺動脈壓力與肺功能的關聯(lián)性研究

張 煒 ,丁朵 ,王蕾

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院急診科,陜西西安 710061;2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,陜西西安 710004)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的、可預防和治療的慢性氣道疾病,其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應的呼吸系統(tǒng)癥狀,病理學改變是氣道和(或)肺泡異常[1],目前COPD 是中國第四大致死病因,最新流行病學調查顯示有近1億COPD 患者[2]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是COPD 常見的重要并發(fā)癥,嚴重影響患者預后,與更嚴重的臨床病程、更頻繁的急性發(fā)作、更短的生存期和更大的衛(wèi)生資源需求相關[3-4]。

我國COPD 相關性PH(COPD related PH,COPD-PH)的發(fā)病僅次于左心疾病相關性PH[5],COPD-PH 通常為中等嚴重程度,進展緩慢,在大多數情況下不會改變右心室功能,有研究顯示約90%的COPD 患者的平均肺動脈壓力(mean pulmonary artery pressure,mPAP)≥20 mm Hg,mPAP多為輕到中度升高,僅有3%～5%COPD 患者的mPAP在35～40 mm Hg 之間,僅1%～4%患者mPAP＞40 mm Hg[6]。因準確估計COPD-PH 發(fā)病率較困難,目前我國尚缺乏相關流行病學數據。鑒于COPD患者人口基數巨大,且COPD-PH 與其他類型PH 相比,治療手段有限,預后更差,臨床亟需進行COPDPH 相關研究。

肺動脈壓力是預測COPD-PH 患者預后的重要因素[7-8],但其與COPD 嚴重程度的相關性尚不明確,臨床中有部分患者可能出現與肺功能不成比例的PH,肺動脈壓力遠遠超過呼吸障礙的嚴重程度。本研究將回顧性分析并探討COPD 合并PH 患者的疾病特點,以明確COPD 患者中PH 的嚴重程度與肺功能損傷嚴重程度的相關性,為臨床患者進行早期干預并指導治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2016年1月至2020年12月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院治療的COPD 患者565 例。COPD 診斷標準參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[9],主要依據危險因素暴露史、癥狀、體征及肺功能檢查等臨床資料,并排除可引起類似癥狀和持續(xù)氣流受限的其他疾病,綜合分析確定,以吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC%)＜70%即明確存在持續(xù)的氣流受限。

病例入選標準:年齡大于18歲,已明確診斷為COPD,且行心動超聲檢測并估測肺動脈壓力的患者,多次入院的患者只納入第1次住院數據。本研究通過西安交通大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核,且經患者及其家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料的收集

收集患者的一般臨床資料、臨床合并癥;實驗室檢查如血常規(guī)、降鈣素原(PCT)、C 反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血氣分析、腦鈉肽(BNP)、凝血指標等;及肺功能指標如FEV1/FVC%、FEV1占預計值%、FVC占預計值%、殘氣量/肺總量(RV/TLC%)、肺一氧化碳彌散量(DLco)占預計值%。但有部分患者資料缺失。

1.3 心動超聲估測肺動脈收縮壓(sPAP)

利用三尖瓣反流的最大流速估測右心室收縮壓(RVSP),在無右心室流出道梗阻且無心內分流時,RVSP近似于sPAP。計算公式如下:sPAP=RVSP=4VTR2+RAP(VTR三尖瓣反流的最大速度;RAP右心房壓力)[10]。根據多普勒超聲心動圖所測得的sPAP,可將PH 的嚴重程度分為輕度(36～50 mm Hg)、中度(51～70 mm Hg)和重度(＞70 mm Hg)。

1.4 分組

根據sPAP 是否＞35 mm Hg 將患者分為非COPD-PH組及COPD-PH 組;根 據sPAP 水平將COPD 合并PH 患者分為輕度組、中度組及重度組;根據FEV1占預計值%,將COPD患者氣流受限程度分為1～4級,分別為GOLD 1(FEV1%預計值≥80%)、GOLD 2(FEV1%預計值50%～79%)、GOLD 3(FEV1%預計值30%～49%)、GOLD 4(FEV1%預計值＜30%)。

1.5 肺動脈壓力與肺功能的相關性分析

對各組患者的肺動脈壓力水平和COPD分級匹配性、肺動脈壓力與肺功能指標間的相關性進行分析。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件對數據進行分析。連續(xù)性變量如滿足正態(tài)分布,采用均值±標準差(Mean±SD)進行描述,不滿足時采用[中位數(下四分位數,上四分位數)][median(IQR)]進行描述,假設檢驗采用t檢驗、方差分析或秩和檢驗。分類變量采用頻數(頻率)[n(%)]進行描述,假設檢驗采用卡方檢驗。連續(xù)變量相關性分析滿足正態(tài)分布時采用Pearson,不滿足時采用Spearman相關性分析。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料特征的比較

共有565例COPD 患者入組本研究,其中男性420例(74.3%),平均年齡(73.05±9.93)歲。非COPD-PH 組患者243例,COPD-PH 組患者322例[sPAP(49.57±12.67)mm Hg]。與非COPD-PH 組患者相比,COPD-PH 組患者年齡大(P=0.001),BNP(P＜0.001)、D-dimer水平較高(P=0.020),DLco占預計值較低(P=0.001,表1)。兩組間性別、吸煙、合并癥、吸入藥物使用、血常規(guī)、PCT、CRP、ESR、血氣指標、Fbg、FEV1/FVC%、FEV1 占預計值%、FVC 占預計值%、RV/TLC%等指標無明顯差異。

表1 COPD各組患者一般臨床資料的比較Tab.1 Characteristics of COPD patients

續(xù)表1

2.2 不同程度COPD-PH 患者的肺功能指標的比較

非COPD-PH 組及COPD-PH 組兩組間除彌散指標DLco占預計值外,其余通氣功能指標均無差異。進一步分析了COPD-PH 組中不同嚴重程度患者組間的肺通氣功能指標,結果顯示,輕度PH、中度PH 及重度PH 患者間的氧分壓(P=0.017)及DLco占預計值%(P=0.004)存在差異,重度PH 患者較輕-中度PH 患者的氧分壓更低,PH 嚴重程度分級越高,患者的DLco占預計值%越低;而3組間其余各項肺通氣功能指標間均無明顯差異(表2)。

表2 不同嚴重程度COPD合并PH 患者的肺功能指標的比較Tab.2 Differences of pulmonary function indexes in COPD patients with different severity of PH

2.3 肺動脈壓力與肺功能的相關性分析

相關性分析結果顯示,GOLD 1組患者sPAP值為(46.90±14.08)mm Hg、GOLD 2 組為(39.53±13.87)mm Hg、GOLD 3組為(40.03±13.16)mmHg、GOLD 4組為(40.22±13.02)mm Hg,各組間的sPAP無顯著差異(P=0.433),且各組COPD患者中的PH 嚴重程度分布亦無差異(P=0.442 3,圖1),各組間均以輕度PH 最多見,其次是中度PH,各組均可出現重度PH,但比例較小。這提示肺動脈壓力水平和COPD分級二者的分布不匹配。對sPAP與肺動脈指標間的相關性進行分析,結果顯示,sPAP與DLco占預計值呈顯著負相關關系,與各項肺通氣指標無明顯相關性(表3)。

表3 COPD患者sPAP與肺功能各指標間的相關性Tab.3 Correlation between sPAP and pulmonary function indexes of COPD patients

圖1 各級COPD患者中PH 嚴重程度分布圖Fig.1 Distribution of PH severity in COPD-PH patients

3 討 論

由慢性肺病或引起低氧血癥的疾病導致的PH屬于3型PH,COPD 是引起3型PH 最常見的慢性肺病[11]。COPD 患者中PH 的患病率很難估測,因目前基于右心漂浮導管的肺血流動力學數據均來自于終末期COPD 患者,本研究結果提示肺血流動力學受損程度與氣流受限程度不成正比。在COPD 早期階段可合并PH,但由于右心漂浮導管的有創(chuàng)性,限制了其在臨床中的應用,目前尚缺乏COPD-PH 患病率的確切數據。有文獻報道COPD 患者中,PH 的患病率約為18%～50%[12-14],故在臨床工作中應時刻警惕COPD 患者中PH 的發(fā)生,并盡早干預,以改善患者預后。

低氧引起血管內皮細胞損傷,而血管內皮合成和分泌的各種血管舒張因子平衡失調導致早期的肺血管收縮以及后期的肺血管重建[15],故低氧是PH 的主要因素。本研究結果顯示合并PH 的COPD 患者的肺彌散功能較未合并PH 的COPD 患者受損明顯,其中合并重度PH 患者的肺彌散功能最差,肺動脈壓力與氧分壓、肺彌散功能指標存在明顯的負相關,進一步說明了低氧在3型PH 發(fā)病中的作用。目前3型PH 缺乏有效的治療手段,而氧療是最重要的治療策略。

既往有研究顯示,COPD 患者中重度PH 的患病率為13.7%,COPD-重度PH 的預測因素包括缺氧、低通氣和代償性代謝性堿中毒、紅細胞增多癥、左心室功能障礙、消瘦和惡病質[16]。本研究發(fā)現,對于高齡、BNP及D-dimer水平升高的COPD 患者,臨床醫(yī)生應該警惕PH 的發(fā)生。隨著年齡的增長,發(fā)生PH的風險亦增加,最新估測全球PH 的患病率約為1%,而在65歲以上的人群中,PH 的患病率增加至10%[17]。多個注冊登記研究結果顯示PH 診斷時的平均年齡也在增加[18],故對于高齡COPD 患者,應常規(guī)篩查是否合并PH。目前缺乏反映PH 或右心衰竭的特異性標志物,而BNP是臨床中最常用的指標,廣泛用于評價右心功能、PH 危險分層和預測預后。BNP與PH 患者的血流動力學指標密切相關[19],故對于BNP持續(xù)升高的COPD 患者,應該警惕PH 的發(fā)生。PH 時肺血管阻力的增加涉及一系列錯綜復雜的生物分子事件,包括血管收縮、肺動脈腔變窄、肺動脈和小動脈管壁細胞的異常和異位增殖以及血管內原位血栓形成[20]。其中原位血栓可引起外周小動脈閉塞,抗凝治療可防止受損的肺動脈內皮形成原位血栓,而是否進行長期抗凝治療因病因而異,慢性血栓栓塞性PH(4型PH)患者需終生抗凝,特發(fā)性、遺傳性和藥物相關PH(1型PH)如無抗凝禁忌證可考慮長期抗凝治療,而其他類型PH 尚無證據支持抗凝治療可獲益。本研究結果顯示D-dimer與COPD-PH 密切相關,既往研究亦發(fā)現1型PH 患者中的D-dimer也顯著升高[21-22],故D-dimer在臨床中可作為監(jiān)測COPD 患者病情進展,特別是發(fā)生PH 的重要預測指標。COPD的常用預后標記物在判斷COPD-PH 患者預后中的價值有限,有研究證實混合靜脈血氧飽和度、DLco、WHO心功能分級和年齡是判斷COPD-PH 預后的獨立預測指標[23]。本研究除了證實BNP、年齡與COPD 患者PH 發(fā)生相關,亦發(fā)現D-dimer在預測COPD-PH 發(fā)生中的作用。

本研究尚有一定局限性。①超聲心動圖是目前最理想的無創(chuàng)性定量化評估肺動脈壓力的方法,但仍不是確診PH 的準確手段,有創(chuàng)右心導管才是確診PH 的“金標準”。因右心導管的有創(chuàng)性及價格昂貴,本研究采用超聲心動圖估測肺動脈壓力,但存在高估或低估的情況,且診斷PH 的臨界值仍存在爭議。②本研究只納入行心動超聲檢測并估測肺動脈壓力的COPD 患者,較多肺動脈壓力升高的患者無三尖瓣反流,不能估測肺動脈壓力值,故本研究不能提供COPD患者中PH 的患病率。在以后研究中,對于超聲心動圖篩查合并PH 的COPD 患者需通過右心導管進一步確診,進行嚴重程度分級及危險分層,長期隨訪,并識別疾病預測及預后判斷指標,以改善患者預后。

綜上所述,本研究發(fā)現對于高齡和BNP、D-dimer水平升高的COPD 患者應警惕合并PH,需行心動超聲進行篩查;血流動力學受損程度與氣流受限程度不匹配,但與彌散功能受損程度呈顯著負相關,重度PH 患者的彌散功能受損更重、低氧血癥更嚴重,進一步說明低氧在3型PH 發(fā)病中的關鍵作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突