重癥患者TAT/PIC水平與機械通氣使用率間的關系

李佳媚 ,劉三媛 ,李若寒 ,張小玲 ,駱艷妮 ,張磊 ,王小闖,王崗

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院:1.重癥醫(yī)學科;2.檢驗科,陜西西安 710004)

機械通氣(mechanical ventilation,MV)是治療危重癥患者重要的生命支持手段,它通過提高氧輸送,改善患者低氧血癥及內環(huán)境,從而達到保護肺臟及治療多器官功能障礙綜合征的作用[1-2]。但既往研究發(fā)現,MV 的使用有發(fā)生呼吸機相關肺損傷的風險,可導致住院時間延長、住院費用增加等不良后果[3-5]。呼吸機相關性肺炎是需要有創(chuàng)MV 患者最常見的感染之一,發(fā)病率高達40%[3]。一項關于重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)的研究顯示,使用MV 患者比未使用者住院費用增加59%,MV 花費是ICU 費用的重要組成部分[4]。因此,早期發(fā)現重癥患者需要上機的危險因素,并對其進行早期干預,這對縮短上機時間,提高患者脫機率十分重要。已有研究表明,凝血紊亂和MV 使用、MV 使用時長及可能造成的不良預后相關[6-9]。近年來提出的早期反應凝血-纖溶平衡的標志物凝血酶-抗凝血酶復合物(thrombin-antithronbin complex,TAT)/纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復合物(α2-plasmin inhibitor-plasmin complex,PIC)在判別臨床凝血、纖溶相關事件中具有較高的敏感性和特異性[10-11]。因此,本研究試圖使用TAT/PIC探討凝血-纖溶失衡程度與MV 使用間的關系,為后期開展早期改善凝血-纖溶失衡對MV 使用及相關不良預后的影響的前瞻性研究提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究對象為2018年11月1日至2021年8月31日在某三甲醫(yī)院綜合ICU 或急診ICU 住院的患者。納入標準:①在此期間單次入綜合ICU 或急診ICU;②入科后有血栓前四項檢測記錄(TAT、PIC、組織纖溶酶原激活物復合物、血栓調節(jié)蛋白)。排除標準:①入科時長小于24 h者;②年齡小于18歲者;③入科前24 h內使用MV 者。

1.2 研究設計與方法

本研究為橫斷面研究,在醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)及實驗室信息系統(tǒng)(laboratory information system,LIS)中回顧性收集符合納入排除標準的患者,提取患者年齡、性別、首次TAT及PIC 結果、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)評分、治療措施(MV、腎臟替代療法、抗凝藥和血管活性藥物)及所有診斷信息。當HIS和LIS系統(tǒng)信息不一致時,以HIS系統(tǒng)為準。設計患者信息調查表,兩人采用EpiData 3.1軟件分別進行數據錄入,兩者數據不一致時,則再次查看HIS和LIS系統(tǒng)進行核對修訂。由于本研究利用既往病例信息并嚴格保護患者個人隱私信息,醫(yī)院倫理委員會批準該研究知情同意豁免。

1.3 指標定義

①TAT/PIC:患者入科后首次血栓前四項檢測中凝血酶-抗凝血酶復合物(ng/m L)/纖溶酶-a2纖溶酶抑制劑復合體(ng/m L)的比值;②MV 使用:患者入科期間使用過MV,包括有創(chuàng)及無創(chuàng)MV;③心腦血管疾病:包括心力衰竭、心肌梗死、冠狀動脈性心臟病、外周動脈血管疾病及腦卒中;④腎臟疾病:腎功能不全、腎功能衰竭、腎炎、糖尿病腎病及腎積水;⑤肝臟疾病:肝炎、肝硬化及肝衰竭;⑥呼吸系統(tǒng)疾病:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、肺動脈高壓、活動性肺結核、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)及呼吸衰竭;⑦感染:包括患者存在感染或在原有疾病基礎上合并感染,本研究中直接從HIS系統(tǒng)提取。臨床診斷主要依據患者局部或全身因為細菌、病毒、真菌等病原體入侵引起的特定臨床癥狀、體征、血象、感染指標、微生物培養(yǎng)等實驗室檢查結果。

1.4 統(tǒng)計學處理

連續(xù)變量(正態(tài)分布)使用均數及標準差進行描述(xˉ±s),并采用方差分析進行比較;非正態(tài)分布數據使用中位數及四分位數[M(QL～QU)]進行描述,并采用秩和檢驗進行比較;分類變量使用頻數及百分比進行描述,并采用卡方檢驗及Fisher確切概率法進行比較。采用單因素及多因素Logistic回歸模型探討TAT/PIC 水平與MV 使用間的關系。TAT/PIC分別按照連續(xù)性變量(TAT/PIC/5)和分類變量(TAT/PIC按四分位數分組,Q1 為參照組)納入回歸分析。多因素分析共建立4個模型:多因素模型1在TAT/PIC的基礎上調整DIC評分;多因素模型2在模型1的基礎上再調整年齡和性別;多因素模型3在模型2的基礎上再調整治療措施,包括腎臟替代療法、抗凝藥物和血管活性藥物的使用與否;多因素模型4在模型3的基礎上再調整各項診斷,包括高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷和手術、惡性腫瘤、自身免疫病及感染,得出比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(95%confidence interval,95%CI)。感染患者易發(fā)生凝血功能紊亂[12],因此,本研究采用交互作用分析TAT/PIC與MV 使用率間的關系在感染者和未感染者中是否存在差異,同時在兩組患者中進行亞組分析。為了進一步展示兩組患者TAT/PIC 與MV使用間的關系,在兩組患者中分別繪制限制性立方樣條圖(調整因素同亞組分析,TAT/PIC 參照點為最小值,節(jié)點為5)。所有假設檢驗采用雙側檢驗,顯著性水平設定為0.05。數據分析采用SAS version 9.4(SAS Institute,Cary,NC,USA)。

2 結果

2.1 患者的一般情況

本研究共納入1 200例在2018年11月1日至2021年8 月31 日于某三甲醫(yī)院綜合ICU 或急診ICU 單次住院,并有血栓前四項檢測記錄的患者。排除9例入科時長小于24 h者,15例年齡小于18歲者,最終共納入1 176例研究對象(圖1)。所有患者首次TAT/PIC的中位數為15.84(8.13～33.11);60歲及60歲以上患者有764例(64.97%);女性患者491例(41.75%);首次DIC評分5(4～7)分。在住院期間,有670例(56.97%)患者使用過MV,323例(27.47%)患者使用過腎臟替代療法,734例(62.41%)使用過抗凝藥物,632例(53.74%)使用過血管活性藥物治療。在所有患者中,有423 例(35.97%)患高血壓,260 例(22.11%)患糖尿病,548例(46.60%)患心腦血管疾病,340例(28.91%)患腎臟疾病,219例(18.62%)患有肝臟疾病,337例(28.66%)患呼吸系統(tǒng)疾病,198例(16.84%)存在創(chuàng)傷和手術,191例(16.24%)患有惡性腫瘤,101例(8.59%)患自身免疫病,674例(57.31%)患有感染。具體情況見表1。

表1 患者的一般情況Tab.1 Demographic characteristics of the patients [n(%)]

圖1 納入排除流程Fig.1 Flow chart of participant selection

2.2 Logistic 回歸分析結果

將TAT/PIC作為連續(xù)變量(TAT/PIC/5)納入單因素Logistic回歸分析,結果顯示TAT/PIC每增加5個數值,使用MV 的可能性提高2.7%(OR=1.027,95%CI:1.009～1.045)。為了進一步研究TAT/PIC與MV使用間的關系,將TAT/PIC按四分位數分為4組,每組MV 使用情況分別為46.94%(138 例)、55.10%(162 例)、59.18%(174 例)及66.67%(196例),卡方檢驗結果顯示4組的MV使用率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。將最低分位數組Q1設置為參照組進行單因素Logistic回歸分析,結果顯示,Q2患者使用MV 的可能性是Q1患者的1.387倍(OR=1.387,95%CI:1.003～1.919),Q3患者使用MV 的可能性是Q1患者的1.639倍(OR=1.639,95%CI:1.183～2.272),Q4患者使用MV可能性是Q1患者的2.261倍(OR=2.261,95%CI:1.620～3.156,表2)。

將TAT/PIC及是否使用MV 分別作為自變量及因變量納入Logistic回歸分析,分4個模型逐步調整年齡、性別、DIC評分、治療措施(腎臟替代療法、抗凝藥物、血管活性藥物)、患病情況(高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷和手術、惡性腫瘤、自身免疫病及感染)。多因素模型4結果顯示,TAT/PIC每增加5個數值,MV 使用可能性提高2.9%(OR=1.029,95%CI:1.008～1.050),Q3 患者使用MV 可能性是Q1 患者的1.566倍(OR=1.566,95%CI:1.095～2.239),Q4患者使用MV 可能性是Q1患者的2.457倍(OR=2.457,95%CI:1.694～3.563,表2)。以上單因素及多因素Logistic回歸分析結果顯示,隨著TAT/PIC的升高,MV 使用風險升高(表2)。

表2 TAT/PIC與MV使用間的Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the association between TAT/PIC and MV utilization rate

2.3 亞組分析

交互作用結果顯示,TAT/PIC 水平與MV 使用率間的關系在感染和未感染患者中存在差異(Pinteraction=0.02),在不同性別(Pinteraction=0.17)、不同年齡(Pinteraction=0.12)及是否患DIC(Pinteraction=0.42)患者中無統(tǒng)計學差異。進一步的亞組分析結果顯示,在感染患者中(674例),TAT/PIC每增加5個數值,MV 使用的可能性提高5.9%(OR=1.059,95%CI:1.022～1.097,P=0.001),而在未感染患者中(502例),不同TAT/PIC 與MV 使用差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.012,95%CI:0.984～1.040,P=0.405,表3)。

表3 各亞組中TAT/PIC與MV使用間的關系Tab.3 Relationship between TAT/PIC and MV utilization rate in the subgroups

為了進一步展示兩組患者TAT/PIC 與MV 使用率間的關系,在兩組患者中分別繪制限制性立方樣條圖,調整因素同亞組分析,設置TAT/PIC 最小值為參照點,節(jié)點設置為5。圖2 顯示,在感染者中,TAT/PIC＞10,OR(95%CI)均＞1,即TAT/PIC＞10,MV 使用可能性提高,且差異有統(tǒng)計學意義(TAT/PIC=10.47,OR=3.139,95%CI:1.015～9.708);當TAT/PIC＞30時,使用MV的可能性明顯提高;而在未感染者中,不同TAT/PIC 與MV 使用差異無統(tǒng)計學意義(圖2)。

圖2 感染和未感染者TAT/PIC與MV 使用率間的關系限制性立方樣條圖Fig.2 The restricted cubic spline of the relationship between TAT/PIC and MV utilization rate in infected and non-infected patients

3 討 論

TAT 是體內凝血酶原被激活成凝血酶后,迅速被抗凝血酶結合,生成的共價鍵相連的無活性不可逆復合物,該復合物被認為是凝血酶生成的直接證據[13]。TAT 半衰期長,可以被檢測,因此可作為凝血系統(tǒng)激活的敏感性標志物,其升高可早期提示有血栓形成傾向[13]。PIC 是體內纖溶酶生成后迅速與α2-抗纖溶酶1∶1形成的復合物,纖溶酶活性被抑制,這是機體纖溶與抗纖溶相互作用的產物,PIC 的出現可直接反映機體早期的纖溶系統(tǒng)活性[14]。TAT/PIC是早期反映凝血與纖溶平衡狀態(tài)的指標。已有研究表明,在診斷臨床凝血、纖溶相關事件中TAT/PIC具有較高的敏感性和特異性[10-11]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現,在關節(jié)置換術患者中,術后6 d TAT/PIC比值水平顯著升高是關節(jié)置換術術后早期診斷深靜脈血栓的潛在指標[11]。HASUIKE 等[10]對462名血液透析患者血運重建術后的凝血功能進行前瞻性的評估,以預測術后通路失敗的風險,發(fā)現TAT/PIC升高是通路失敗的獨立危險因素,TAT/PIC 比值升高的患者預后較差。

既往研究表明,凝血紊亂和MV 使用、使用時長及可能造成的不良預后相關[6-9]。一項回顧性研究在年齡≥65歲的膿毒癥患者中發(fā)現,死亡組凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)明顯延長,MV 上機率顯著增高[6]。GANDO 等[7]在一項多中心研究中發(fā)現,嚴重膿毒癥DIC 患者與未發(fā)生DIC 的患者相比,MV 上機時間顯著延長。一項前瞻性隊列研究在150例重癥肺炎MV 患者中探討MV 后臨床轉歸的影響因素,發(fā)現纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、APTT、TT、PT、D 二聚體(D dimer,D-D)與患者死亡率呈正相關,纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)與患者死亡呈負相關[8]。還有研究發(fā)現,對不存在肺部疾病的手術患者,術中采用大潮氣量(＞12 mL/kg)MV(與6 mL/kg小潮氣量比較)可導致支氣管肺泡灌洗液中TAT、可溶性組織因子、可溶性血栓調節(jié)蛋白及因子Ⅶa明顯增加,活化蛋白C(activated protein C,APC)降低;這提示MV 可對肺局部組織凝血功能造成影響,其影響程度與潮氣量大小相關[9]。但目前并未有研究綜合考慮凝血和纖溶平衡水平與MV 使用的關系。本研究發(fā)現,在感染患者中,早期凝血-纖溶紊亂程度與MV 使用情況相關。隨著TAT/PIC 水平升高,MV 使用率升高。當TAT/PIC＞10時,MV使用的可能性提高,且差異有統(tǒng)計學意義(TAT/PIC=10.47,OR=3.139,95%CI:1.015～9.708),當TAT/PIC＞30時,MV 使用風險顯著提高。

感染患者的凝血-纖溶失衡可能造成患者MV 使用風險增高,這主要是由于感染患者機體發(fā)生炎癥反應,血管內皮細胞,尤其是肺毛細血管內皮細胞在炎癥浸潤下發(fā)生急性彌漫性損傷,血小板黏附、活化和聚集,組織因子充分暴露,大量激活,致使外源性凝血途徑被激活[15-16]。其次,組織因子途徑抑制劑[17-18]、抗凝血酶[19]、血栓調節(jié)蛋白及蛋白C[20]等抗凝蛋白及纖溶酶原激活物的表達在炎癥反應下均受到抑制[21-23],凝血活性增強,纖溶活性減弱,毛細血管血栓形成,最終導致肺泡死腔增加,通氣/血流比例失調,進而引起頑固性低氧血癥,造成MV 的使用風險增高[24-25]。與此同時,MV 的使用也可能會進一步增加肺血管內皮損傷,促進炎癥反應及凝血纖溶失衡,進而可能導致呼吸機相關性肺損傷、ARDS 甚至死亡[26-27]。在一項大鼠的損傷性通氣模型的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現,促炎細胞因子相比對照組增加50倍[28]。SCHULTZ等[29]比較了發(fā)生和未發(fā)生呼吸機相關性肺損傷患者的支氣管肺泡灌洗液和循環(huán)中的凝血指標水平,發(fā)現呼吸機相關性肺損傷患者表現為支氣管肺泡灌洗液中TAT 升高和PAI-1降低。因此,MV 的使用可能導致TAT/PIC 進一步升高,進而發(fā)生呼吸機相關性肺損傷等不良結局。

本研究采用TAT/PIC 水平來評價患者早期凝血-纖溶失衡狀態(tài),發(fā)現凝血-纖溶失衡程度與MV 使用率呈正相關。本研究結果為感染危重癥患者早期凝血-纖溶平衡狀態(tài)與MV 使用間關系研究提供了重要的補充,為未來的前瞻性研究提供重要的理論基礎。同時,本研究也存在一定局限性。首先,由于本研究為橫斷面研究,不能得到TAT/PIC 水平與MV使用間的因果關系。其次,MV 類型(有創(chuàng)、無創(chuàng))及MV 時長是評價MV 使用及不良結局的重要指標,但由于本研究為回顧性分析,并未探索MV 類型及時長與TAT/PIC水平間的關系。再者,本研究僅考慮了首次TAT/PIC水平與MV 使用間的關系,并未觀察TAT/PIC的動態(tài)變化趨勢對結局的影響。未來,一方面,我們將在合并感染的危重患者中連續(xù)觀察TAT/PIC變化趨勢對MV 使用、使用類型及時長的影響;另一方面,我們也將進一步觀察患者使用MV 后凝血-纖溶平衡變化對呼吸機相關性肺損傷及不良結局發(fā)生的影響。