川崎病兒童冠脈病變的影響因素分析

劉 翠 ,劉小紅 ,吳岳 ,劉麗

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院:1.兒科;2.心血管內(nèi)科,陜西西安 710061)

川崎病(Kawasaki disease,KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,常見于5歲以下兒童,是一種病因不明的急性全身性血管炎。KD 容易侵犯中小動(dòng)脈尤其是冠狀動(dòng)脈,造成冠狀動(dòng)脈瘤、冠脈狹窄、心肌缺血甚至導(dǎo)致心肌梗死,嚴(yán)重威脅兒童甚至成人健康。目前KD 的冠狀動(dòng)脈病變(coronary artery lesions,CAL)已經(jīng)成為兒童后天性心臟病的主要原因[1]。KD血管病變中的亞急性或慢性血管炎與KD 的發(fā)病并不同步,可在發(fā)病的2周內(nèi)開始并持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年,導(dǎo)致CAL并可形成血栓[2]。因此,對(duì)于KD 患兒CAL的早期識(shí)別具有重要意義。以往對(duì)于CAL的診斷主要依賴于超聲檢查?，F(xiàn)有研究提示,血液來源指標(biāo)中的紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)[3]、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)[4-6]、平均血小板體積與淋巴細(xì)胞比值(MPVLR)[7]、肌酸激酶同工酶(CKMB)[8-9]可能對(duì)KD 的CAL有預(yù)測(cè)價(jià)值,但部分指標(biāo)的研究數(shù)量較少,且不同研究結(jié)果之間存在矛盾。本研究分析了KD 患兒血液來源指標(biāo)與CAL 的相關(guān)性,旨在為KD 患兒CAL的早期預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究選取2015年1月1日至2019年12月31日我院兒科收治的初診川崎病未經(jīng)治療的＜14歲的患兒(n=149)作為研究對(duì)象,排除了不完全型川崎8例、未確診川崎2例,共計(jì)139例納入研究。其中川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和冠脈病變標(biāo)準(zhǔn)均參照2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)發(fā)布的川崎病診治指南[10]。根據(jù)Z值將研究對(duì)象分為以下兩組。①冠脈病變組(CAL):Z值≥2或初始Z值＜2,隨訪中Z值下降幅度≥1;②無冠脈病變組(nCAL):Z值＜2。在難以使用Z值時(shí)(如無法獲得心動(dòng)超聲同期的體表面積數(shù)據(jù)時(shí)),冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥3 mm(＜5歲)或≥4 mm(≥5歲)[11]或局部血管內(nèi)徑≥相鄰血管內(nèi)徑的1.5倍被認(rèn)為存在CAL,分至CAL組。

1.2 病例資料

1.2.1 流行病學(xué)資料 制作病例報(bào)告表,采集研究對(duì)象的性別、發(fā)病年齡、民族、體質(zhì)量、身高、入院日期、出院日期等基本資料。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)及時(shí)間點(diǎn) 血常規(guī)指標(biāo):平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、RDW、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N#)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L#)、NLR、MPVLR;心肌損傷指標(biāo):CKMB、N 末端腦鈉肽前體蛋白(NT-pro BNP);炎癥指標(biāo):紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)。

彩色多普勒超聲測(cè)量指標(biāo):左冠狀動(dòng)脈(LCA)、左冠狀動(dòng)脈前降支(LAD)、右冠狀動(dòng)脈(RCA)內(nèi)徑值。

血液來源指標(biāo)的采集時(shí)間點(diǎn)為入院時(shí)(丙種球蛋白治療前),超聲指標(biāo)的采集時(shí)間點(diǎn)為發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)的所有超聲結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 21.0專業(yè)統(tǒng)計(jì)分析軟件完成。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示,不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距M(P25～P75)表示。分類指標(biāo)描述各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間的比較采用t檢驗(yàn),不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間的比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行兩組比較?；€對(duì)比后對(duì)兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析,并繪制受試者工作特征(ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC),最佳截?cái)嘀禐榧s登指數(shù)最大值處,并計(jì)算其敏感度和特異性。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P＜0.05為所檢驗(yàn)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本資料的對(duì)比

納入研究的139例患兒中,男孩93例(其中有冠脈病變68例,無冠脈病變25例),女孩46例(其中有冠脈病變24例,無冠脈病變22 例),中位年齡32(20～49)個(gè)月,CAL 組中位年齡34(19～49)個(gè)月,nCAL組中位年齡30(21～48)個(gè)月。分析結(jié)果顯示,男孩CAL 的發(fā)生率明顯高于女孩(P＜0.05),CAL組和nCAL組患兒的年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CAL組的ESR、L#均明顯低于nCAL 組(P＜0.05),RDW 明顯高于nCAL 組(P＜0.05)。兩組間的PLT、WBC、CRP、PDW、N#、MPV、NLR、MPVLR、CKMB均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。另外,由于nCAL組僅有1例有NT-pro BNP結(jié)果,而CAL組也僅有13例有NT-pro BNP 結(jié)果,故無法對(duì)兩組的NT-pro BNP進(jìn)行比較分析。

表1 冠脈病變組和無冠脈病變組基線資料的對(duì)比Tab.1 Comparison of baseline data between the group with and the one without coronary artery lesions

2.2 Logistic 回歸分析結(jié)果

將基線資料有差異的指標(biāo)納入Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:性別、ESR、L#和RDW 為CAL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR 值及其95% 置信區(qū)間(95%CI)分別為0.279(0.117,0.669)、0.973(0.955,0.992)、0.675(0.513,0.889)、2.433(1.313,4.506),其中RDW 的OR 值最高且＞1(表2)。

表2 血液來源指標(biāo)與冠脈病變Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression analysis results of blood source indicators and coronary artery lesions

2.3 受試者工作特征(ROC)曲線

ROC曲線分析顯示,ESR 預(yù)測(cè)CAL 的AUC 為0.359(P＜0.01)、L#預(yù)測(cè)CAL 的AUC 為0.412(P＞0.05),均小于0.5,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RDW 預(yù)測(cè)CAL的AUC為0.616(P＜0.05),95%CI為(0.514,0.718),敏感度為37.3%,特異性為86.4%,最佳截?cái)嘀禐?3.45%(圖1,表3)。

圖1 紅細(xì)胞沉降率、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞分布寬度預(yù)測(cè)冠脈病變的受試者工作特征曲線Fig.1 Receiver operating characteristic curves of erythrocyte sedimentation rate,lymphocyte count,and RDW for predicting coronary artery lesions

表3 受試者工作特征曲線下面積Tab.3 Area under the receiver operating characteristic curves

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn),CAL 組和nCAL 組之間的性別、ESR、L#、RDW 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,其中男性、較低的ESR、較低的L#和較高的RDW 是CAL 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。RDW 對(duì)KD 患兒的CAL 有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,RDW 的特異性雖高,但敏感度較低。ESR 和L#雖然是CAL 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但對(duì)KD 患兒的CAL沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。

性別和RDW 的分析結(jié)果基本和已有的研究結(jié)果一致,提示KD 患兒的這些特征具有普適性。RDW 是一項(xiàng)體現(xiàn)外周血紅細(xì)胞體積離散程度的指標(biāo),正常范圍是11.9%～14.5%,低于正常范圍通常不具備臨床意義,而高于正常范圍表明外周血紅細(xì)胞體積差異較大。無效的紅細(xì)胞生成如鐵缺乏或紅細(xì)胞破壞增加會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞大小的異質(zhì)性,從而導(dǎo)致更高的RDW[12]。已有的研究顯示,炎癥反應(yīng)通過多種機(jī)制導(dǎo)致紅細(xì)胞生成功能的失調(diào),如直接引起骨髓抑制,促進(jìn)紅細(xì)胞的凋亡,增加紅系前體細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素的抗性,降低鐵的吸收等[13-15]。SZYGULA-JURKIEWICZ等[16]的研究表明,移植前較高的RDW 值是心臟原位移植后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),RDW 對(duì)冠脈病變尤其是冠心病、心肌梗死有預(yù)測(cè)作用[17-21]。KD 主要累及冠脈,其所致的心肌梗死和冠狀動(dòng)脈瘤破裂可致心源性休克甚至猝死,是KD 最危險(xiǎn)的情況。結(jié)合本研究結(jié)果,我們有理由相信,RDW 在KD 中對(duì)于CAL 的預(yù)測(cè)具有不可忽視的價(jià)值。雖然KD 的血管損傷由炎癥造成,但本研究中常見的反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)如WBC、N#、CRP、PCT 甚至NLR 等均未發(fā)現(xiàn)與CAL相關(guān),反而RDW 作為一種可以間接反映炎癥的指標(biāo)與CAL 相關(guān),提示KD 的冠脈損傷機(jī)制可能不同于常見的感染所致的炎癥,更可能是通過激活自身免疫系統(tǒng)從而導(dǎo)致了對(duì)冠狀動(dòng)脈的攻擊。

趙勝超等[22]和藍(lán)鋒等[23]的研究結(jié)果顯示,KD患兒CAL組的ESR 水平低于nCAL組,與本研究結(jié)果一致。但唐文玨等[24]和何海玲等[25]的研究顯示,冠脈擴(kuò)張組和無冠脈擴(kuò)張組的ESR 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;陳玉萍等[26]、曾俊峰等[27]的研究提示,CAL 組的ESR 顯著高于nCAL組,與本研究結(jié)果不一致。可能原因如下:①本研究的樣本量較少且為單中心回顧性研究;②受到研究對(duì)象的年齡、種族、地域、治療時(shí)間等混雜因素的影響;③ESR 在KD 的疾病過程中有一個(gè)從低到高再到低的過程,檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的差異可導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。本研究選取的時(shí)間點(diǎn)較早(入院時(shí)的檢測(cè)結(jié)果),而其他研究中并未提及ESR 檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn),且本研究對(duì)于冠脈情況的隨訪持續(xù)至發(fā)病后6個(gè)月,而其他研究中僅統(tǒng)計(jì)了入院時(shí)的心超結(jié)果,CAL多發(fā)生于病程的2～4周,故本研究和其他研究樣本中CAL所占比例不同,從而導(dǎo)致了研究結(jié)果的不同;④雖然KD 為一種血管炎,ESR 的高低常被用于反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的高低,但其對(duì)KD 可能缺乏特異性[28]。本研究的結(jié)果也提示ESR 在預(yù)測(cè)CAL時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故下一步需要開展更多的高質(zhì)量的研究去進(jìn)一步確定ESR 在KD 患兒CAL 診斷中的價(jià)值或發(fā)現(xiàn)其他特異性更高的指標(biāo),用于預(yù)測(cè)KD 患兒的CAL。

綜上,KD 兒童的血液來源指標(biāo)包括血常規(guī)和炎性指標(biāo)(尤其是RDW)對(duì)CAL 有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,故對(duì)于懷疑KD 或已診斷KD 的患兒除了使用心動(dòng)超聲監(jiān)測(cè)冠脈變化外,也應(yīng)結(jié)合血液來源指標(biāo)綜合預(yù)測(cè)和評(píng)估疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸,后續(xù)尚需要一些敏感性和特異性更高的指標(biāo)用于預(yù)測(cè)KD 患兒的CAL。