納米金屬有機(jī)框架作為生物成像劑的研究進(jìn)展

祁趙蕊，李旭蕊，韓莎莎，劉 宇,2，劉冰彌,2，李 麗,2

(1.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036) (2.遼寧大學(xué)司法鑒定中心，遼寧 沈陽 110036)

1 前 言

金屬有機(jī)框架材料(metal-organic frameworks, MOFs)是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的多孔晶體材料，是以金屬離子或簇合物為節(jié)點，有機(jī)配體為連接物，通過配位鍵構(gòu)建的一維、二維或三維多孔配位聚合物(porous coordination polymers, PCPs)[1]。MOFs由于同時具有無機(jī)材料和有機(jī)材料的優(yōu)勢，如比表面積大、孔隙率高、內(nèi)部孔道尺寸可調(diào)和表面可功能化等，因此已成為氣體儲存[2]、催化[3]、發(fā)光[4]、傳感[5]、藥物輸送[6]等應(yīng)用領(lǐng)域的研究熱點。MOFs在納米材料發(fā)展中備受關(guān)注，與其他納米材料不同，納米級金屬有機(jī)框架材料(nano-MOFs, NMOFs)具有可調(diào)節(jié)的孔徑和易修飾的表面，因此，通過直接合成或合成后修飾等方法，使多功能NMOFs已被廣泛應(yīng)用于生物相關(guān)領(lǐng)域[7-9]，成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的熱點[10, 11]，特別是在藥物輸送、生物醫(yī)學(xué)成像和生物傳感等領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受到人們的關(guān)注。

在臨床上，癌癥的早期診斷在早期治療中起著至關(guān)重要的作用，它有助于提高患者的生存率[12, 13]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、X射線計算機(jī)斷層掃描(X-ray computed tomography, X-CT)、光學(xué)成像(optical imaging, OI)、光聲成像(photoacoustic imaging, PAI)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)都是將病變組織與周圍組織區(qū)分開的診斷技術(shù)。診斷成像中通常需要造影劑在病變區(qū)域提供更好的對比度，不同于受非特異性分布和快速清除率限制的小分子造影劑，NMOFs作為成像劑具有以下優(yōu)點：協(xié)同傳遞多種生物分子(如造影劑、抗癌藥物、siRNA)的強(qiáng)大能力[14-16]，易于功能化[17]，多模態(tài)成像或圖像引導(dǎo)治療的多功能性[18]，由于腫瘤的滲透性和滯留作用增強(qiáng)而促進(jìn)NMOFs在腫瘤聚集[19]。本文將從單模態(tài)、雙模態(tài)和多模態(tài)成像技術(shù)3個方面對近15年來NMOFs在生物醫(yī)學(xué)成像方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 NMOFs作為單模態(tài)成像的造影劑

2.1 磁共振成像(MRI)

MRI是一種基于檢測磁場中核自旋重定向的非侵入性成像技術(shù)[20],具有優(yōu)異的空間分辨率、高軟組織對比度和大穿透深度等特點。MRI造影劑的有效性由弛豫效率r表示，其中r1代表正增強(qiáng)，r2代表負(fù)增強(qiáng)，具有較大弛豫效率的造影劑能夠提供更有效的對比度。目前，最常用的T1造影劑是釓(Gd)類小分子造影劑，但其敏感性較低，偶爾會導(dǎo)致腎功能損害患者的腎源性系統(tǒng)性纖維化[21]。

Rieter等[22]首次將含有Gd的NMOFs 作為磁共振造影劑進(jìn)行研究。他們用反相微乳液法制備了含對苯二甲酸根(BDC)的晶態(tài)Gd(BDC)1.5(H2O)2納米棒，該NMOFs的表面和周圍包含大量Gd3+，因此在每個粒子上會產(chǎn)生非常大的弛豫速率。他們認(rèn)為，當(dāng)其結(jié)合到靶向部位時，由于金屬負(fù)載量很大，因此可能成為有效的靶向特異性磁共振造影劑。在含0.1%黃原膠(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的水溶液中所得弛豫數(shù)據(jù)表明，Gd(BDC)1.5(H2O)2具有非常高的r1弛豫效率：長度約100 nm、直徑約40 nm的Gd-(BDC)1.5(H2O)2r1弛豫效率為35.8 mmol-1·s-1；長度約1 μm、直徑約100 nm的Gd(BDC)1.5(H2O)2r1為45.7 mmol-1·s-1；在含0.1%黃膠原的水溶液中，臨床使用的小分子造影劑OmniScan的r1為4.1 mmol-1·s-1，表明該NMOF比OmniScan具有更高的r1弛豫效率，與OmniScan相比，該納米棒能夠更有效地增強(qiáng)T1加權(quán)圖像中的水信號。

然而游離的Gd3+毒性較強(qiáng)，會造成腎損害患者的腎源性系統(tǒng)性纖維化，研究表明含有Mn2+的MRI造影劑比Gd3+毒性更低、更有效[23, 24]，并且Mn2+通過與細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合，在體內(nèi)表現(xiàn)出非常高的r1弛豫效率[25]。Lin等[26]研發(fā)了用于增強(qiáng)T1加權(quán)對比度的錳基NMOFs，他們在反相微乳液中合成了含BDC和對苯三甲酸根(BTC)橋聯(lián)配體的Mn(BDC)(H2O)2納米棒和Mn3(BTC)2-(H2O)6納米顆粒，在3 T的磁場強(qiáng)度下測定了2種NMOFs的弛豫效率，結(jié)果顯示，Mn(BDC)(H2O)2和Mn3(BTC)2(H2O)6的r1值分別為5.5和7.8 mmol-1·s-1，只具有中等的r1弛豫效率，本不能成為有效的T1加權(quán)造影劑，但因其能夠釋放大量的Mn2+，從而可使其T1加權(quán)信號明顯增強(qiáng)。

An等[27]將傳統(tǒng)造影劑與MOF相結(jié)合，制備了pH響應(yīng)型和谷胱甘肽(GSH)響應(yīng)型T2-T1切換造影劑Fe3O4-ZIF-8。他們采用常規(guī)熱分解法制備了Fe3O4納米粒子，平均粒徑約為6 nm，對其表面進(jìn)行修飾后再通過簡單的一步自組裝法，將Fe3O4納米顆粒T1造影劑組裝成T2造影劑Fe3O4-ZIF-8。在腫瘤部位的微酸環(huán)境或過度表達(dá)的GSH環(huán)境下， Fe3O4-ZIF-8被分解并釋放出Fe3O4納米粒子，導(dǎo)致從T2到T1的對比度增強(qiáng)，從而恢復(fù)其作為T1造影劑的性能。

磁性氧化鐵納米粒子由于其固有的磁性和良好的生物相容性，已被開發(fā)成為一種很有前途的生物醫(yī)用材料，應(yīng)用于藥物傳遞、基因傳遞、磁共振成像和磁靶向熱療[28, 29]等領(lǐng)域。Chowdhuri等[30]研制了一種新的核殼結(jié)構(gòu)磁性多孔材料，由MOFs包裹Fe3O4納米粒子，進(jìn)一步與葉酸(folic acid, FA)結(jié)合得到葉酸靶向磁性納米顆粒Fe3O4@IRMOF-3/FA，并研究了其作為MRI成像劑的效果。他們采用體外實驗評估了Fe3O4@IRMOF-3/FA作為高表達(dá)葉酸受體的癌細(xì)胞MRI造影劑的有效性，與Fe3O4@IRMOF-3孵育的細(xì)胞相比，F(xiàn)e3O4@IRMOF-3/FA孵育的細(xì)胞模型MRI圖像顯示出更好的負(fù)對比度增強(qiáng)，且隨著NMOF濃度的增加，T2加權(quán)圖像的信號強(qiáng)度發(fā)生顯著變化。

2.2 X射線計算機(jī)斷層掃描(X-CT)

X-CT成像基于X射線衰減為物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的三維可視化提供了強(qiáng)有力的診斷工具。具有高X射線衰減的造影劑，如碘化芳香族分子和硫酸鋇，通常用于靶組織和鄰近組織之間的對比。然而，由于它們的非特異性分布、體內(nèi)快速清除和從血管和淋巴管外滲，目前臨床上應(yīng)用時需要大劑量，這導(dǎo)致了一些患者產(chǎn)生不良反應(yīng)[31]。與小分子X-CT造影劑相比，納米X-CT造影劑具有循環(huán)時間長、副作用小、劑量小等優(yōu)點，可獲得良好的對比效果[32]。

Dekrafft等[33]開發(fā)了具有高Hf(57%,質(zhì)量分?jǐn)?shù))負(fù)載量的UiO-66 NMOFs，研究了它們作為X-CT造影劑的潛力。用SiO2包裹Hf-UiO-66，再用聚乙二醇(PEG)功能化以賦予其生物相容性，得到Hf-UiO@SiO2@PEG。將其經(jīng)尾靜脈注射于小鼠后，活體X-CT成像結(jié)果表明，大約6%的成像劑累積在脾臟，而大約50%的成像劑累積在肝臟，說明Hf-UiO@SiO2@PEG可作為脾臟或肝臟的造影劑。

Zhang等[34]通過將光活性碘-BODIPY染料的配體交換到UiO-MOFs骨架中，成功制備了高結(jié)晶、單分散的UiO-PDT納米晶。為了證明所合成的UiO-PDT納米晶對X射線的衰減能力，他們在X射線管電壓80 kVp下用Micro-CT掃描了不同濃度(2.5～40 mg·mL-1)的樣品水溶液，隨著UiO-PDT濃度的增加，X-CT信號的強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)，圖像更亮。其次，對有原位肝癌的大鼠進(jìn)行了活體X-CT成像， UiO-PDT在腫瘤部位的蓄積比在周圍結(jié)締組織和器官中的蓄積要高，可以作為實體瘤(如肝臟腫瘤)的X-CT造影劑。

2.3 光學(xué)成像(OI)

OI是利用分子的物理屬性來突出特定的生物過程。OI對病患具有微創(chuàng)、高度敏感的特點，但光的淺穿透性限制了其在臨床上的應(yīng)用。Chelora等[14]將陽離子配合物Ru(bpy)32+摻入多孔UiO-67納米顆粒中，可實現(xiàn)增強(qiáng)雙光子熒光(two-photon fluorescence, TPF)成像。如圖1所示，細(xì)胞實驗中(nUiO-67)-Ru(bpy)32+納米粒子能夠成功地內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞中，并提供強(qiáng)大的TPF成像能力。

圖1 用(nUiO-67)-Ru(bpy)32+納米粒子(NPs)(a)和無NPs(b)孵育12 h的A549細(xì)胞用hoechst 33342染色后的激光掃描共聚焦顯微鏡 (confocal laser scanning microscope, CLSM)照片[14]Fig.1 CLSM images of A549 cells incubated with (nUiO-67)-Ru(bpy)32+ NPs (200 μg·mL-1) (a) and without NPs (b) for 12 h followed by staining with hoechst 33342[14]

2.4 光聲成像(PAI)

PAI是一種基于光聲效應(yīng)超聲探測吸收光子的獨(dú)特檢測技術(shù)，是近年來發(fā)展起來的一種非入侵式和非電離式的新型生物醫(yī)學(xué)成像方法。具有較強(qiáng)光吸收系數(shù)的納米材料，例如金納米棒(Au NR)、多巴胺納米顆粒是很有前途的PAI造影劑。

Wang等[35]成功地制備了一種新型核殼納米結(jié)構(gòu)的Au NR@ZIF-8，并研究了其用于PAI的潛力。在此核殼結(jié)構(gòu)復(fù)合材料中，Au NR核作為PAI的造影劑，ZIF-8殼層作為Au NR表面的涂層，進(jìn)一步提高了穩(wěn)定性和載藥量。如圖2所示，Au NR@ZIF-8納米粒子溶液的PAI信號隨著納米材料濃度的增加而增強(qiáng)，表明Au NR@ZIF-8核殼納米結(jié)構(gòu)可以有效地將光能轉(zhuǎn)化為熱能，因此可以作為一種新型的PAI造影劑。

圖2 Au-NR@ZIF-8核殼納米結(jié)構(gòu)的光聲成像(photoacoustic imaging，PAI)照片和信號強(qiáng)度[35]Fig.2 Au-NR@ZIF-8 core-shell nanostructures PAI images and signal intensity[35]

2.5 正電子發(fā)射斷層掃描(PET)

PET是一種核功能成像技術(shù)，它依賴γ射線，通過追蹤核素(如18F、64Cu、68Ga、89Zr)標(biāo)記的造影劑的γ射線發(fā)射，重建三維PET圖像，將人體內(nèi)的代謝過程可視化。PET成像具有信號穿透力強(qiáng)、定量能力強(qiáng)、靈敏度高等優(yōu)點，是指導(dǎo)各種惡性腫瘤治療的良好診斷工具。

Dougherty等[36]設(shè)計合成了摻入正電子發(fā)射同位素89Zr的本征放射性UiO-66 納米材料(89Zr-UIO-66)，進(jìn)一步用芘衍生的聚乙二醇(Py-PGA-PEG)功能化，并與腫瘤靶向多肽配體(F3)偶聯(lián)，得到89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3。隨后，他們將其注射到荷瘤小鼠(MDA-MB-231原位腫瘤)體內(nèi)后，在不同的時間點進(jìn)行連續(xù)PET掃描，并對MDA-MB-231腫瘤中心進(jìn)行冠狀切片，如圖3所示，通過PET掃描追蹤到該納米粒子在腫瘤中快速積聚，在注射后0.5 h明顯可見，在注射后2 h時保持穩(wěn)定。該研究顯示出本征放射性UiO-66結(jié)合物用于未來的圖像引導(dǎo)治療和靶向癌癥治療的巨大潛力。

圖3 注射89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 (a)、 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG (b)和過量F3肽阻斷的89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 (c)后不同時間點MDA-MB-231腫瘤小鼠的典型冠狀面正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)照片[36]Fig.3 Representative coronal PET images of MDA-MB-231 tumor bearing mice at different time points after post-injection of 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3(a), 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG (b), and 89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3 with excessive amount of F3 peptide blocking (c)[36]

3 NMOFs作為雙模態(tài)成像的造影劑

3.1 OI/MRI

雖然影像引導(dǎo)的癌癥治療已得到廣泛應(yīng)用，但目前仍很難選擇合適的影像方式進(jìn)行臨床診斷。目標(biāo)靈敏度高的醫(yī)學(xué)成像方法通常分辨率較低，而提供高分辨率的醫(yī)學(xué)成像方法往往受到低靈敏度的限制。如在OI中，近紅外熒光探針具有高靈敏度，但分辨率較低，相比之下，MRI具有較高的空間分辨率，但靈敏度相對較低，將OI/MRI聯(lián)合的雙模態(tài)成像，既彌補(bǔ)了MRI靈敏度的不足，又改善了OI的低分辨率。

稀土(rare earth, RE)摻雜的上轉(zhuǎn)換納米粒子(upconversion nanoparticles, UCNPs)由于其優(yōu)良的近紅外(near infrared, NIR)激發(fā)上轉(zhuǎn)換發(fā)光(upconversion luminescence, UCL)特性，在UCNPs的雙模態(tài)生物成像系統(tǒng)中，將UCL和MRI集成在一個系統(tǒng)中，可以將近紅外成像的光穩(wěn)定性高、光學(xué)背景低和MRI的良好空間分辨率等優(yōu)點更好地結(jié)合起來。Li等[37]合成了八面體核殼納米結(jié)構(gòu)UCNP@Fe-MIL-101NH2，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合材料可以同時表現(xiàn)出UCNP核的近紅外光學(xué)性質(zhì)和MOF殼的T2-MRI性質(zhì)。為了提高生物相容性和穩(wěn)定性以及增加靶向性功能，該團(tuán)隊利用聚乙二醇-2-氨基乙醚乙酸(NH2—PEG—COOH)和葉酸對核殼結(jié)構(gòu)納米粒子表面的氨基進(jìn)行修飾，得到了聚乙二醇基化的核殼納米結(jié)構(gòu)UCNP@Fe-MIL-101NH2@PEG-FA(簡稱UMP-FA)。納米復(fù)合材料用于過表達(dá)葉酸受體的KB細(xì)胞和KB荷瘤小鼠的UCL/T2-MRI雙模成像，表現(xiàn)出較高的靈敏度和較低的毒性。具有良好的體內(nèi)外生物相容性和腫瘤靶向性的UMP-FA，作為UCL/MRI雙模顯像劑具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3.2 MRI/PAI

Chen等[38]制備了一種以聚吡咯(PPy)為核、MIL-100(Fe)為殼的納米復(fù)合材料PPy@MIL-100(Fe)。進(jìn)一步對不同濃度的PPy@MIL-100(Fe)進(jìn)行體外MRI和體外PAI信號測量，如圖4a所示，隨著PPy@MIL-100(Fe)濃度增加，該材料的T2圖像變暗，表明濃度增加使得MRI信號衰減效果更好；如圖4b所示，PPy@MIL-100(Fe)的PAI信號圖像隨著濃度的增加而變亮，表明PPy@MIL-100(Fe) 是一種有效的MRI/PAI造影劑。

圖4 不同濃度的PPy@MIL-100(Fe)水溶液的T2加權(quán)圖像(a)和PAI體模圖像(b)[38]Fig.4 T2-weighted images (a) and PAI phantom images (b) of PPy@MIL-100(Fe) aqueous solution with different concentrations[38]

4 NMOFs作為多模態(tài)成像的造影劑

4.1 FL/MRI/CT

MRI可以提供非常清晰的3D軟組織細(xì)節(jié)，但其平面分辨率有限，不適合細(xì)胞水平成像。X-CT成像是一種非侵入性的臨床診斷技術(shù)，它可以根據(jù)生物組織對X射線的不同吸收情況，提供高分辨率的三維結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，但由于X射線對軟組織的低靈敏度，其在疾病檢測中的應(yīng)用受到了極大的限制。熒光(fluorescence, FL)成像可以解決上述問題，但其組織穿透性較低。因此，將FL、X-CT和MRI 3種造影劑在單一系統(tǒng)中協(xié)同使用，既結(jié)合了各自的優(yōu)點，又可以克服各自的缺點。為了提高活體生物成像的質(zhì)量和診斷效率，發(fā)展了FL/MRI/CT三模成像技術(shù)。

Du等[39]利用癌細(xì)胞中特定的微環(huán)境，如異常的活性氧(reactive oxygen species, ROS)、活性氮(reactive nitrogen species, RNS)和GSH水平，設(shè)計了吸附Fe2+的ZIF-8納米復(fù)合材料，并探索了其在體內(nèi)多模式腫瘤細(xì)胞成像中的應(yīng)用。在ZIF-8中加入Fe2+不僅可以中和堿性，降低毒性，而且在癌細(xì)胞中，ZIF-8上的Fe2+會被ROS(如H2O2)部分氧化成Fe3+，在ROS、GSH和酸協(xié)同作用下轉(zhuǎn)化為超順磁性Fe3O4，F(xiàn)e3O4具有高T2弛豫效率以及良好的X射線衰減特性；同時癌細(xì)胞中高濃度的GSH促使ZIF-8降解，使Zn2+脫離骨架，最終形成熒光ZnO納米團(tuán)簇。這一研究利用了癌細(xì)胞與正常細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境差異，使實現(xiàn)有效、靶向、快速的體內(nèi)腫瘤FL/MRI/CT多模態(tài)成像成為可能。

4.2 FL/MRI/PAI

Cai等[40]制備了一種對腫瘤細(xì)胞表面具有高選擇性和親和力的MIL-100(Fe)納米粒子，首先將MOF納米粒子與透明質(zhì)酸(hualuronic acid, HA)偶聯(lián)，然后負(fù)載吲哚青綠(indocyanin green, ICG)分子合成MOF@HA@ICG。此納米粒子具有高負(fù)載量 (40%)ICG和耐光性，近紅外吸收強(qiáng)，可用于FL/MRI/PAI引導(dǎo)光熱療法(photothermal therapy, PTT)。ICG具有熒光性質(zhì)和良好的近紅外吸收能力，因此具有FL和PAI成像潛力；Fe3+可以用于T2加權(quán)MRI；HA可介導(dǎo)CD44蛋白高表達(dá)癌細(xì)胞的靶向識別能力。如圖5所示，體內(nèi)成像展示了MOF@HA@ICG NPs 良好的FL成像、PAI、T2加權(quán)MRI成像效果。與MOF@ICG納米粒子和游離ICG相比，MOF@HA@ICG NPs在CD44陽性的MCF-7細(xì)胞中具有更高的細(xì)胞攝取能力，并由于其靶向性而增加了納米粒子在異種移植瘤中的積聚。這些結(jié)果顯示了MOF@HA@ICG NPs結(jié)合FL、PAI和T2加權(quán)MRI，用于多模態(tài)成像的潛在價值。

圖5 MCF-7荷瘤小鼠注射游離ICG、MOF@ICG或MOF@HA@ICG溶液的熒光(fluorescence, FL)圖像(a)；體外FL圖像(b)； 經(jīng)MOF@HA@ICG處理的活體PAI圖像(c)和T2加權(quán)MRI圖像(d)[40]Fig.5 FL images of MCF-7 tumor-bearing mice injected with free ICG, MOF@ICG, or MOF@HA@ICG solutions(a); ex vivo FL images (b); in vivo PAI images (c) and T2-weighted MRI images (d) with MOF@HA@ICG treatment[40]

4.3 CT/MRI/PAI

傳統(tǒng)的成像方法(如CT、MRI、PAI)具有一定的局限性，很多病變單憑一種成像方式難以確診，此外，它們還存在成像靈敏度低、成像穿透深度低和空間分辨率差等固有缺陷，而CT/MRI/PAI的聯(lián)合應(yīng)用能提高診斷能力，使成像靈敏度、穿透深度和空間分辨率得到顯著提高。含有金屬核的NMOFs表現(xiàn)出良好的光學(xué)性能和磁性以及很強(qiáng)的X射線衰減性能，因此是組裝多功能顯像劑的理想候選材料。Shang等[41]開發(fā)了一種核殼納米結(jié)構(gòu)的Au@MIL-88(Fe)，其核心是完好的Au納米晶體，外殼是基于Fe的單晶NMOF，該材料同時具有Au納米棒芯的CT增強(qiáng)和PAI光學(xué)特性以及NMOF殼層的T2加權(quán)MRI特性，為了提高Au@MIL-88(Fe)納米粒子的生物相容性和穩(wěn)定性，進(jìn)一步用PEG—COOH對Au@MIL-88(Fe)改性，用于膠質(zhì)瘤的多模態(tài)成像研究。體外實驗表明，改性納米顆粒Au@MIL-88(Fe)顯示出高增強(qiáng)CT、MRI和PAI成像效果。進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)實驗，對U87 MG-原位荷瘤小鼠進(jìn)行靜脈注射12 h后進(jìn)行體內(nèi)三模態(tài)成像，與注射前相比，注射納米粒子后的CT和MRI圖像均顯示清晰結(jié)構(gòu)且出現(xiàn)明顯的PAI信號(圖6)。該研究表明，將Au@MIL-88(Fe)納米顆粒用于膠質(zhì)瘤成像不僅成像清晰，還能提高檢測結(jié)果的空間分辨率、對比度和穿透深度，因此，未來該NMOF有望用于原位深部膠質(zhì)瘤的多模態(tài)成像。

圖6 靜脈注射Au@MIL-88(Fe)前和注射12 h后U87 MG-原位荷瘤小鼠體內(nèi)的CT圖像(a, b)、T2加權(quán)圖像(c, d)、PAI圖像(e, f)[41]Fig.6 In vivo CT images (a, b), T2-weighted MRI images (c, d) and PAI images (e, f) of U87 MG-orthotopic tumor-bearing mice before and after intravenous (i.v.) injection with Au@MIL-88(Fe)[41]

5 結(jié) 語

金屬有機(jī)框架材料(metal-organic frameworks, MOFs)因具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)特性，使其能夠用于環(huán)境、化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域，同時含金屬離子或金屬團(tuán)簇的MOFs是多種成像方式的造影劑。在過去的十余年中，用于生物醫(yī)學(xué)成像的MOFs越來越受關(guān)注。與其他造影劑相比，由于具有高孔隙率、大比表面積、易功能化和良好生物相容性等優(yōu)點，許多納米MOFs(NMOFs)已被證明具有良好的生物醫(yī)學(xué)成像潛力。盡管近年來基于NMOFs的生物成像研究取得了重要進(jìn)展，但其在成像領(lǐng)域的應(yīng)用仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。

首先，與NMOFs框架配位的金屬離子在生物環(huán)境中可能會過度滲出，而一些金屬離子如果過量釋放可能會對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性，從而會對身體造成傷害。因此，如果能夠找到合適的聚合物和生物配體或細(xì)胞靶向配體對NMOFs進(jìn)行功能化修飾，就可以改善NMOFs結(jié)構(gòu)中金屬離子的浸出，同時也有助于提高NMOFs的穩(wěn)定性，防止NMOFs聚集。其次，NMOFs在生理條件下較差的穩(wěn)定性大大限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，但為了使降解產(chǎn)物被人體代謝掉，防止在體內(nèi)積累，一定程度的化學(xué)不穩(wěn)定性又是必須的。隨著科技的快速發(fā)展，人們對數(shù)據(jù)采集時間更短但空間分辨率更高的成像儀器的需求更加迫切，因此，NMOFs造影劑在體內(nèi)的穩(wěn)定性和降解時間更加關(guān)鍵。穩(wěn)定性過低，其在體內(nèi)的分解速度過快，導(dǎo)致成像效果不好；穩(wěn)定性過高，其在體內(nèi)的分解過程復(fù)雜，導(dǎo)致降解時間過長，引起內(nèi)源性蓄積。因此，找到合適的修飾方法使NMOFs具有恰當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性至關(guān)重要。第三，盡管目前已對很多MOFs進(jìn)行了體內(nèi)外的短期研究，但長期的系統(tǒng)研究幾乎沒有。對NMOFs的性能優(yōu)化，以及對NMOFs及其復(fù)合材料在體內(nèi)外的長期安全性考察，包括生物分布、代謝、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)等等，都有待于進(jìn)一步深入研究。

雖然存在一些困難和挑戰(zhàn)，但MOFs在生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域的應(yīng)用前景依然是非常廣闊的。未來如果將負(fù)載藥物與生物成像集于NMOFs一身，或根據(jù)腫瘤微環(huán)境的特點設(shè)計可激活的成像與治療一體化NMOFs，有望進(jìn)一步拓寬NMOFs在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。