局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的影響因素及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型研究

鄭瑋 洪 梅 常遠(yuǎn)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院（胸科院區(qū)）放療科，南京 210029

目前調(diào)強(qiáng)放療已成為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）重要的治療手段之一，該技術(shù)可以在保障靶區(qū)劑量準(zhǔn)確的情況下盡可能降低正常組織的受照劑量[1-2]。但放療后，部分患者仍然會(huì)發(fā)生放射性肺損傷這一常見并發(fā)癥[3]，從而延長了患者的康復(fù)時(shí)間，增加了患者的治療成本[4]，因此，探索發(fā)生放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。本研究對行調(diào)強(qiáng)放療的216 例局部晚期NSCLC 患者的臨床資料進(jìn)行分析，篩選發(fā)生急性放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，為局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年5 月至2019 年11 月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院（胸科院區(qū)）放療科行調(diào)強(qiáng)放療的216 例局部晚期NSCLC 患者的臨床資料，其中男性94 例、女性122 例，年齡37～83（61.5±9.6）歲 。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整；（2）年齡＞18 歲；（3）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為ⅢA、ⅢB 期NSCLC；（4）采取根治性調(diào)強(qiáng)放療的初始NSCLC患者；（5）未行同步化療；（6）放療總劑量為45～77 Gy。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月；（2）正在參與其他臨床試驗(yàn)；（3）中途退出治療。所有患者均在檢查前簽署了知情同意書。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：南醫(yī)倫審（2016）第（034）號(hào)]。

樣本量驗(yàn)證采用樣本量計(jì)算公式n=[（Zα/2）2×P×（1-P）]/（δ2×deff），式中，n為樣本量，Zα/2為1.96，P 為陽性率估計(jì)值，P×（1-P）最大為0.25，δ為最大允許誤差，deff 為設(shè)計(jì)效應(yīng)值。在90%CI下，絕對誤差為10%的情況下設(shè)計(jì)效應(yīng)值為50%，則抽樣估算樣本量為192 例，應(yīng)接觸樣本量為192例，故本研究納入的樣本量充足。

1.2 方法

1.2.1 急性放射性肺損傷的判定標(biāo)準(zhǔn)

于調(diào)強(qiáng)放療結(jié)束后至治療后3 個(gè)月對所有納入患者進(jìn)行定期隨訪，末次隨訪的結(jié)束時(shí)間為2020年2 月。放射性肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：在影像學(xué)檢查照射野內(nèi)出現(xiàn)肺纖維化、肺泡纖維蛋白滲出等肺組織炎性改變，且排除肺結(jié)核、惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移等。急性放射性肺損傷的判定標(biāo)準(zhǔn)參考美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射性肺損傷分級(jí)[6]進(jìn)行診斷：放療后1～3 個(gè)月發(fā)生的放射性肺損傷，中位發(fā)生時(shí)間2 個(gè)月，肺組織無變化為0 級(jí)；只有輕微咳嗽，或肺部X 射線檢查無顯著異常，用力咳嗽時(shí)發(fā)生呼吸困難為1 級(jí)；X 射線檢查發(fā)現(xiàn)肺部有輕微或片狀、棉絮狀影，持續(xù)性的咳嗽，需要藥物治療為2 級(jí)；咳嗽比較嚴(yán)重，藥物治療無效，安靜時(shí)會(huì)發(fā)生呼吸困難為3 級(jí)；呼吸功能不全，需要給予機(jī)械通氣或者持續(xù)性吸氧為4 級(jí)；致命性的呼吸困難為5 級(jí)。本研究將發(fā)生2 級(jí)及以上急性放射性肺損傷作為隨訪終點(diǎn)。

1.2.2 分組和資料收集

根據(jù)急性放射性肺損傷的發(fā)生情況將納入的局部晚期NSCLC 患者分為急性放射性肺損傷組和無急性放射性肺損傷組。對患者的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病、吸煙史、化療、體重指數(shù)、病理學(xué)分期、病理學(xué)類型、腫瘤位置、射野數(shù)、處方劑量、V5（5 Gy 劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比）、V20（20 Gy 劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比）、V30（30 Gy 劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比）、平均肺劑量、第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、大體腫瘤體積、放療劑量分割模式、圖像驗(yàn)證、慢阻肺、間質(zhì)性肺炎、肺彌散功能和心功能不齊的情況進(jìn)行分析。

1.2.3 放療劑量和圖像引導(dǎo)及驗(yàn)證

放療劑量：常規(guī)分割放療處方劑量54～70 Gy，1.8～2.0 Gy/次，每周5 次，共30～35 次；大分割放療處方劑量為45～77 Gy，5～7 Gy/次，每周5 次，共9～11 次。

圖像引導(dǎo)及驗(yàn)證：患者取仰臥位，平靜呼吸，明確激光定位點(diǎn)，對患者進(jìn)行CT（德國YXLON公司Cougar EVO 型）掃描，把得到的圖像傳到放療計(jì)劃系統(tǒng)（沈陽東軟醫(yī)療系統(tǒng)有限公司）中，由2 名具有10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師勾畫靶區(qū)，大體腫瘤體積的范圍包括肺內(nèi)原發(fā)灶、縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、同側(cè)肺門。常規(guī)分割放療可于放療前進(jìn)行錐形束投照計(jì)算機(jī)重組斷層影像設(shè)備（CBCT）計(jì)劃驗(yàn)證，大分割放療必須進(jìn)行錐形束投照計(jì)算機(jī)重組斷層影像設(shè)備（CBCT）計(jì)劃驗(yàn)證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用LASSO 回歸分析篩選非零系數(shù)的預(yù)測因素，采用Logistic 回歸分析篩選局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用R（R3.5.3）軟件包（新西蘭奧克蘭大學(xué)的Ross Ihaka 等開發(fā)）及rms程序包（美國Richard Matthew Stallman 開發(fā)）建立局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，應(yīng)用caret 程序包（美國蘋果公司MacOS）及Bootstrap 自抽樣法重復(fù)抽樣1 000 次進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），并繪制校正曲線、ROC 曲線和決策曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性放射性肺損傷預(yù)測因素的單因素分析

216 例局部晚期NSCLC 患者行調(diào)強(qiáng)放療后有65 例發(fā)生急性放射性肺損傷，其中急性放射性肺損傷2 級(jí)34 例、3 級(jí)17 例、4 級(jí)11 例、5 級(jí)3 例，急性放射性肺損傷的發(fā)生率為30.09%。急性放射性肺損傷組和無急性放射性肺損傷組患者的性別、糖尿病、吸煙史、化療、體重指數(shù)、病理學(xué)分期、病理學(xué)類型、腫瘤位置、射野數(shù)、處方劑量、大體腫瘤體積、慢阻肺、間質(zhì)性肺炎、肺彌散功能和心功能不齊的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而年齡、V5、V20、V30、平均肺劑量、FEV1、放療劑量分割模式和圖像驗(yàn)證的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

表1 急性放射性肺損傷組和無急性放射性肺損傷組局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料的比較[例（%）]Table1 Comparison of the general data of patients with locally advanced non-small cell lung cancer in the acute radiation-induced lung injury group and the non-acute radiation-induced lung injury group (cases (%))

2.2 急性放射性肺損傷的預(yù)測因素

對216 例局部晚期NSCLC 患者的臨床資料進(jìn)行LASSO 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、V5、V20、V30、平均肺劑量、FEV1、放療劑量分割模式和圖像驗(yàn)證是非零系數(shù)的預(yù)測因素（圖1）。

圖1 LASSO 回歸分析篩選局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的預(yù)測因素圖 A 為最優(yōu)參數(shù)值λ=0.027 時(shí)繪制的垂直線，選取8 個(gè)變量關(guān)系圖；B 為調(diào)整參數(shù)λ 后，各個(gè)臨床特征系數(shù)與log（λ）的關(guān)系圖。1 表示年齡；2 表示性別；3 表示糖尿??；4 表示吸煙史；5 表示化療；6 表示體重指數(shù)；7 表示病理學(xué)分期；8 表示病理學(xué)類型；9 表示腫瘤位置；10 表示射野數(shù)；11 表示處方劑量；12 表示V5；13 表示V20；14 表示V30；15 表示平均肺劑量；16 表示第1 秒用力呼氣容積；17 表示大體腫瘤體積；18 表示放療劑量分割模式；19 表示圖像驗(yàn)證；20 表示慢阻肺；21 表示間質(zhì)性肺炎；22 表示肺彌散功能；23 表示心功能不齊。V5、V20、V30 分別為 5、20、30 Gy 劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比Figure1 LASSO regression analysis to screen the predictors of acute radiation-induced lung injury in patients with locally advanced nonsmall cell lung cancer after intensity-modulated radiation therapy

2.3 急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

以LASSO 回歸分析篩選的預(yù)測因素（年齡、V5、V20、V30、平均肺劑量、FEV1、放療劑量分割模式和圖像驗(yàn)證）為自變量，以是否發(fā)生急性放射性肺損傷為因變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、V5、V20、V30、平均肺劑量、FEV1、放療劑量分割模式和圖像驗(yàn)證是局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05，表2）。

表2 局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的多因素Logistic 回歸分析Table2 Multivariate Logistic regression analysis of acute radiation-induced lung injury in patients with locally advanced non-small cell lung cancer after intensity-modulated radiation therapy

2.4 預(yù)測急性放射性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的建立

發(fā)生急性放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型見圖2，當(dāng)年齡≥70 歲為79 分、V5≥60%為74 分、V20≥28%為92.5 分、V30≥18%為92.5 分、平均肺劑量≥13 Gy 為96 分、FEV1＜70%為70 分、大分割放療為75 分、未進(jìn)行圖像驗(yàn)證為100 分?？偡譃?0～330 分時(shí)，對應(yīng)局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的概率為10%～90%，其中風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的一致性指數(shù)為0.819（95%CI：0.789～0.853）。由圖3 可見，校正曲線與理想曲線接近。由圖4 可見，ROC 曲線的AUC為0.802。由圖5 可見，決策曲線顯示閾值概率在6%～100%時(shí)，具有較高的凈獲益值。以上結(jié)果均說明本模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性。

圖2 預(yù)測局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型 V5、V20、V30 分別為5、20、30 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比Figure2 A nomogram model for predicting the risk of acute radiation-induced lung injury after intensity-modulated radiation therapy in patients with locally advanced non-small cell lung cancer

圖3 預(yù)測局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的校正曲線Figure3 Calibration curve of a nomogram model for predicting the risk of acute radiation-induced lung injury after intensitymodulated radiotherapy in patients with locally advanced nonsmall cell lung cancer

圖4 預(yù)測局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的受試者工作特征曲線Figure4 Receiver operating characteristic curve of the nomogram model for predicting the risk of acute radiationinduced lung injury after intensity-modulated radiation therapy in patients with locally advanced non-small cell lung cancer

圖5 預(yù)測局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的決策曲線Figure5 Decision curve of the nomogram model for predicting the risk of acute radiation-induced lung injury in patients with locally advanced non-small cell lung cancer after intensitymodulated radiation therapy

3 討論

NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷會(huì)嚴(yán)重影響患者的治療效果，給患者造成巨大痛苦[7]，而局部晚期NSCLC 患者一旦發(fā)生放射性肺損傷，將會(huì)嚴(yán)重威脅患者的生命健康。本研究納入的216 例局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后有65例患者發(fā)生急性放射性肺損傷，發(fā)生率為30.09%，稍高于朱成斌等[8]報(bào)道的19.43%，其研究對象主要是少數(shù)民族患者，而本研究以漢族患者為主要研究對象，因此我們認(rèn)為，可能是由于民族差異導(dǎo)致的急性放射性肺損傷發(fā)生率不同，但這足以表明局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷是值得臨床醫(yī)師重視的問題。

本研究的結(jié)果顯示，年齡≥70 歲、V5≥60%、V20≥28%、V30≥18%、平均肺劑量≥13 Gy、FEV1＜70%、大分割放療和未進(jìn)行圖像驗(yàn)證是局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡患者更容易發(fā)生急性放射性肺損傷，我們認(rèn)為可能是由于老年患者對放療的耐受力隨年齡的遞增而降低所致，這一結(jié)果與劉青峰等[9]的研究結(jié)果相符。低劑量區(qū)間V5也是造成急性放射性肺損傷的原因，本研究結(jié)果表明，V5≥60%的患者發(fā)生急性放射性肺損傷的概率相對較高，Tang 等[10]也發(fā)現(xiàn)，V5是發(fā)生急性放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素。急性放射性肺損傷的嚴(yán)重程度與超過肺耐受劑量的受照體積的大小有關(guān)，一旦超過了肺的耐受劑量，發(fā)生急性放射性肺損傷的可能性更大，急性放射性肺損傷也更嚴(yán)重。目前，多數(shù)研究結(jié)果表明，高劑量區(qū)間V20和V30是臨床預(yù)測作用較好的評價(jià)放療計(jì)劃的劑量參數(shù)。王佩等[11]發(fā)現(xiàn)，V20、V30是造成急性放射性肺損傷的重要影響因素。Zhou 等[12]認(rèn)為，V20是一個(gè)可以評估急性放射性肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的劑量學(xué)參數(shù)。本研究通過分析劑量學(xué)參數(shù)，得出V20、V30是急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。平均肺劑量是目前公認(rèn)的具有預(yù)測前景的急性放射性肺損傷劑量學(xué)參數(shù)，國內(nèi)外相關(guān)研究已證實(shí)平均肺劑量是急性放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素[13-14]。將平均肺劑量控制在合適的范圍內(nèi)尤為重要，我們在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)平均肺劑量一旦達(dá)到13 Gy，急性放射性肺損傷的發(fā)生率明顯上升，這可能是由于此時(shí)的平均肺劑量已經(jīng)接近或者達(dá)到了肺能夠耐受的劑量，因此導(dǎo)致肺損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上升?；A(chǔ)肺功能是發(fā)生急性放射性肺損傷的影響因素，肺功能較差的患者對放療的耐受力較差，放療后恢復(fù)較慢，最終增加急性放射性肺損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大分割放療可以快速抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移率，但是會(huì)使正常組織的損傷增加，延長放療后的恢復(fù)時(shí)間，從而增加急性放射性肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。放療時(shí)進(jìn)行圖像驗(yàn)證能夠做到精準(zhǔn)治療，而未進(jìn)行圖像驗(yàn)證的患者在治療時(shí)可能會(huì)存在移位誤差，導(dǎo)致急性放射性肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究基于篩選出的危險(xiǎn)因素建立了局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的列線圖模型，醫(yī)師可以通過患者的各項(xiàng)得分對局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的概率進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測，及早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者并對其進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控。同時(shí)，醫(yī)師可以針對能夠控制的危險(xiǎn)因素給予患者一定的干預(yù)措施，如在保證治療效果的前提下，適當(dāng)調(diào)整劑量參數(shù)，以最大限度地減少放射性肺損傷的發(fā)生。本研究中，校正曲線的預(yù)測值與實(shí)測值基本一致，一致性指數(shù)為0.819（95%CI：0.789～0.853），列線圖模型的ROC曲線的AUC 為0.802，可見本研究的列線圖的預(yù)測精準(zhǔn)度良好。另外，我們發(fā)現(xiàn)決策曲線的閾值概率在6%～100%時(shí)，采用該列線圖來預(yù)測局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后急性放射性肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較高的凈獲益值，可知該列線圖具有較為良好的臨床預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，年齡≥70 歲、V5≥60%、V20≥28%、V30≥18%、平均肺劑量≥13 Gy、FEV1＜70%、大分割放療和未進(jìn)行圖像驗(yàn)證是局部晚期NSCLC 患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究構(gòu)建的列線圖模型對局部晚期NSCLC患者調(diào)強(qiáng)放療后發(fā)生急性放射性肺損傷的預(yù)測具有較高的準(zhǔn)確性，臨床價(jià)值較高。另外，本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限且只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果可能存在偏倚，還需要更多的多中心研究加以驗(yàn)證。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明鄭瑋負(fù)責(zé)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、資料的收集、論文的撰寫；洪梅負(fù)責(zé)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)；常遠(yuǎn)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理與分析