拉莫三嗪或奧卡西平對(duì)丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者認(rèn)知功能、血清GFAP及NSE水平的影響價(jià)值分析

張偉，李娜，李慶利

（鶴壁市人民醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)科；2.腦卒中中心，河南 鶴壁 458030）

難治性癲癇多指發(fā)作較頻繁的癲癇，且每月 發(fā)作次數(shù)大于4次，通常在使用一線抗癲癇藥物足量正規(guī)治療后，仍不能控制的癲癇持續(xù)發(fā)作［1］。患者臨床可表現(xiàn)為抽搐、口吐白沫、意識(shí)喪失、眼角上翻等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命健康［2］。丙戊酸為臨床常用的抗癲癇藥物，部分患者經(jīng)治療后能夠控制病情發(fā)展，但仍有部分患者應(yīng)用該藥不能取得滿意效果。臨床針對(duì)該類丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者的治療建議添加第3型抗癲癇藥物，但對(duì)于藥物的選擇存在較大爭(zhēng)議［3］。奧卡西平、拉莫三嗪同為新型抗癲癇藥物，奧卡西平具有起效較快，廣譜抗癲癇活性的特點(diǎn)；拉莫三嗪能夠阻滯興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放，控制癲癇發(fā)作。本研究將奧卡西平或拉莫三嗪應(yīng)用于丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者的治療中，并觀察對(duì)認(rèn)知功能、血清膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2019 年7 月至2020 年12 月期間，將鶴壁市人民醫(yī)院收治的127 例丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者作為研究對(duì)象，采用抽簽法分組。觀察組64例，其中男35例，女29 例；年齡21～63歲，平均（35.11±6.08）歲；病程1～11年，平均（6.13±1.12）年。對(duì)照組63例，其中男33例，女30 例；年齡21～61歲，平均（34.96±7.52）歲；病程2～11年，平均（6.24±1.09）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②年齡≥18 歲；③給予大劑量丙戊酸治療3 個(gè)月無(wú)明顯效果；④患者或家屬知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎功能疾病的患者；②對(duì)研究使用藥物存在過敏反應(yīng)者；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④孕婦及哺乳期者；⑤依從性較差，拒絕配合研究者。

1.2 治療方法

兩組患者均維持原有丙戊酸治療方案。丙戊酸鈉片（生產(chǎn)企業(yè)：湖南省湘中制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020874，規(guī)格：0.2 g），口服，初始劑量為10 mg/kg，分3 次服用，1 周后增加至15 mg/kg，分3 次服用，并維持該劑量。

對(duì)照組在丙戊酸治療的基礎(chǔ)上增加奧卡西平。奧卡西平片［NovartisFarmaS.p.A（意大利），批準(zhǔn)文號(hào)：H20171030，規(guī)格：0.15 g），口服，初始劑量為300 mg/次，2 次/d，2 周后增加為1 200 mg/次，2 次/d，并維持該劑量。

觀察組在丙戊酸治療的基礎(chǔ)上增加拉莫三嗪片［生產(chǎn)企業(yè)：GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.（波蘭），批準(zhǔn)文號(hào)：H20160513，規(guī)格：50 mg］，口服，初始劑量為25 mg/次，1 次/d，每間隔1 周后增加50 mg，增加至150 mg/d（2 次/d）時(shí)停止增加，并維持該劑量。療程均為6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①癲癇發(fā)作次數(shù)及時(shí)間：比較兩組患者月平均癲癇發(fā)作次數(shù)、平均每次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。②認(rèn)知功能：采用順背測(cè)試、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估兩組患者治療前1 d，治療6 個(gè)月末的認(rèn)知功能。MMSE 分值范圍為0～30分，分值越高認(rèn)知功能越好；順背測(cè)試分值范圍為0～12分，分值越高認(rèn)知功能越好。③血清學(xué)指標(biāo)：于清晨采集兩組患者靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前1 d，治療6 個(gè)月末的血清中樞GFAP、NSE、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④安全性：記錄兩組患者不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件對(duì)127 例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以百分率（%）表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示計(jì)量資料（血清學(xué)指標(biāo)、癲癇發(fā)作次數(shù)及時(shí)間等），采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及時(shí)間比較

治療后，觀察組癲癇月發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及時(shí)間比較（）

表1 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及時(shí)間比較（）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組認(rèn)知功能比較

治療后，觀察組MMSE、順背測(cè)試分值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能比較（,分）

表2 兩組認(rèn)知功能比較（,分）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

治療后，觀察組GFAP、S100β、NSE、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（,ng/mL）

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（,ng/mL）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組惡心嘔吐、食欲減退、頭暈頭痛、皮疹發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 ［n(%)］

3 討論

難治性癲癇是臨床常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可影響患者中樞神經(jīng)放電相關(guān)的受體活動(dòng)，造成不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及感覺障礙，患者以肌痙攣、強(qiáng)直陣攣等為主要臨床表現(xiàn)。該病病因尚未統(tǒng)一定論，目前認(rèn)為可能與腦部病理性損害、腦內(nèi)存在多耐藥基因、基因異常等因素有關(guān)［5-6］。丙戊酸為臨床常用的傳統(tǒng)抗癲癇藥，具有吸收快，作用迅速的優(yōu)點(diǎn)，可有效控制失神小發(fā)作、原發(fā)性大發(fā)作癲癇，但對(duì)于復(fù)雜部分性發(fā)展、簡(jiǎn)單部分性發(fā)作癲癇效果欠佳。部分學(xué)者提出，針對(duì)該類患者的治療可通過聯(lián)合用藥的方式來(lái)提高治療效果，控制癲癇發(fā)作［7］。奧卡西平、拉莫三嗪均為新型抗癲癇藥物，本研究將其應(yīng)用于丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者的治療中，均取得一定效果。

難治性癲癇患者由于反復(fù)性的腦神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，認(rèn)知功能下降［8］。據(jù)本研究結(jié)果顯示，觀察組癲癇月發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組，MMSE、順背測(cè)試分值均高于對(duì)照組，提示拉莫三嗪能夠有效患者癲癇發(fā)作次數(shù)及發(fā)作時(shí)間，改善認(rèn)知功能，優(yōu)于奧卡西平治療。奧卡西平為卡馬西平的衍生物，主要有效成分為10-單羥基代謝物，能夠?qū)﹄妷好舾械拟c離子通道產(chǎn)生阻斷作用，維持神經(jīng)細(xì)胞膜的高度興奮狀態(tài)，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電，從而降低神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳遞作用，減少神經(jīng)損傷，有效控制癲癇發(fā)作［9］。拉莫三嗪進(jìn)入機(jī)體后能夠?qū)Υ竽X持續(xù)放電產(chǎn)生依從性阻滯，同時(shí)抑制病理性谷氨酸釋放，調(diào)節(jié)谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)，保護(hù)中樞神經(jīng)組織，有效控制癲癇發(fā)作，改善患者認(rèn)知功能［10］。推測(cè)本研究中觀察組治療效果較好的原因?yàn)椋豪号c丙戊酸的機(jī)制可產(chǎn)生互補(bǔ)，前者能夠提高γ-氨基丁酸能突觸后膜作用，后者能夠抑制興奮性氨基丁酸釋放，共同調(diào)節(jié)氨基丁酸水平，從而發(fā)揮協(xié)同作用，穩(wěn)定膜電位，有效控制癲癇發(fā)作，減輕神經(jīng)損傷，改善認(rèn)知功能［11］。

難治性癲癇患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作后可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷，血腦屏障損傷，導(dǎo)致S100β、NSE 水平異常升高，臨床常以S100β、NSE 水平判斷神經(jīng)功能損傷程度。S100β 由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)新型角質(zhì)細(xì)胞合成，主要參與神經(jīng)損傷修復(fù)、鈣傳感等過程；TNF-α 是炎癥促進(jìn)因子的一種，能夠價(jià)值神經(jīng)元炎性損傷；NSE 主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，是反映神經(jīng)損傷的重要指標(biāo)［12］。GFAP 能夠參與中樞神經(jīng)多種生理過程，具有調(diào)節(jié)鈣離子、鈉離子穩(wěn)態(tài)的作用，當(dāng)水平異常升高時(shí)，其調(diào)節(jié)作用紊亂，可誘發(fā)神經(jīng)元異常放電，影響中樞神經(jīng)功能［13］。據(jù)本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組GFAP、S100β、NSE、TNF-α 水平均低于對(duì)照組，提示拉莫三嗪能夠有效改善丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者中樞神經(jīng)功能，優(yōu)于奧卡西平治療。奧卡西平能夠通過抑制興奮狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電，防止中樞神經(jīng)進(jìn)一步損傷，改善中樞神經(jīng)功能。但該藥對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)紊亂無(wú)明顯作用，整體改善效果差于觀察組。拉莫三嗪不僅能夠阻滯大腦持續(xù)放電，此外還能減少谷氨酸、興奮性氨基丁酸釋放，減少中樞神經(jīng)損傷，有效保護(hù)中樞神經(jīng)功能。

本研究顯示，觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐、食欲減退、頭暈頭痛、皮疹例數(shù)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示拉莫三嗪與奧卡西平治療丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者安全性均高。兩組藥物均為口服，服藥后可對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激，誘發(fā)胃腸道反應(yīng)，但癥狀輕微，持續(xù)時(shí)間較短，對(duì)患者無(wú)影響；在用藥階段的2～8 周內(nèi)，藥物聯(lián)合使用提高藥物平均半衰期，可導(dǎo)致皮疹的出現(xiàn)，但停藥后均消失，對(duì)患者無(wú)明顯影響。

綜上所述，拉莫三嗪能夠有效改善丙戊酸無(wú)效型成人難治性癲癇患者認(rèn)知功能及中樞神經(jīng)功能，控制癲癇發(fā)作，且安全性較高，優(yōu)于奧卡西平治療。但本研究仍有不足之處，存在納入樣本年齡跨度較大等問題，研究結(jié)果存在一定局限性，有待后續(xù)研究加以佐證。