單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值、單核細胞與中性粒細胞乘積與急性腦梗死患者病情嚴重程度相關(guān)性研究

楊詩冬，劉強

（錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000）

腦梗死具有較高的發(fā)生率、致殘率和死亡率，嚴重影響個人及家庭生活質(zhì)量及心理健康［1］。腦梗死的發(fā)病機制涉及多種原因，其中最常見的病因為大動脈粥樣硬化，而炎癥和脂質(zhì)異常是動脈粥樣硬化最主要的病理機制。近年來，大量的研究證實，中性粒細胞、單核細胞是炎癥-凝血相互作用的主要細胞介質(zhì)［2-3］，并貫穿動脈粥樣硬化發(fā)展過程的始終。

中性粒細胞可以誘導血小板與白細胞的黏附，激活血小板-內(nèi)皮細胞相互作用［4］，誘導血小板聚集，最終觸發(fā)血栓形成［5］。單核細胞是慢性炎癥的標志，也引起血小板和內(nèi)皮細胞相互作用，導致炎癥、血栓前途徑的加重，在血管水平的動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展和破裂中發(fā)揮積極作用［6-7］。相反，高密脂蛋白膽固醇通過逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運和預防內(nèi)皮功能障礙，具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［8］。

單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR）是最近出現(xiàn)的一種衡量炎癥和氧化應激的指標，與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，已被用于預測多種心血管異常［9］。中性粒細胞與單核細胞乘積（neutrophil-monocyte product,NMP）［10］在2017年被首次提出，有研究表明NMP 與冠心病發(fā)生及嚴重程度有關(guān)。但在急性腦梗死中，MHR、NMP這兩個炎癥指標與疾病嚴重程度關(guān)系研究較少，本研究探討MHR、NMP 與急性腦梗死病情嚴重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

選取錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院2021 年1 月至2021 年12 月收治的急性腦梗死患者130例，為腦梗死組；另選健康體檢者110例，為對照組。根據(jù)入院時美國衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）評分將腦梗死組分為三個亞組：輕度組63 例（NIHSS≤4 分），中度組47 例（5≤NIHSS≤15 分），重度組20 例（NIHSS＞15 分）。

腦梗死組入選標準：①臨床癥狀、體征、經(jīng)頭MRI 平掃+DWI 檢查，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］中急性腦梗死診斷標準；②年齡≥18 歲；③發(fā)病時間＜7 d；④首次發(fā)病，或過去發(fā)病但未遺留有神經(jīng)功能障礙。

腦梗死組排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作、出血性卒中；②既往嚴重肝腎功能異常、自身免疫性疾病、嚴重甲狀腺功能異常；③感染、腫瘤、血液病及其他嚴重心血管疾??；④近2 個月服用影響中性粒細胞、單核細胞計數(shù)的藥物；⑤資料不完全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集入組者的年齡、性別、入院時收縮壓、入院時舒張壓、既往史（高血壓、糖尿病病史）、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS評分。

1.2.2 血液生化 空腹12 h后，采集患者外周靜脈血并及時送檢，用于測量單核細胞（monocytes,Mono）、中性粒細胞（neutrophil,NEUT）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿酸（uric acid,UA）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用方差分析；計數(shù)資料以百分率（%）表示；采用χ2檢驗；多因素logistic 回歸分析確定急性腦梗死的獨立危險因素；采用Spearman 相關(guān)分析評估腦梗死患者MHR、NMP 與NIHSS 評分的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與腦梗死組一般基線資料、血液生化結(jié)果比較

腦梗死組與對照組在性別、飲酒史、糖尿病病史、入院時舒張壓、FBG、UA、TG、TC、NEUT 方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腦梗死組在年齡、吸煙史、入院時收縮壓、高血壓病史、LDL-C、MONO、HCY 及MHR、NMP 方面高于對照組，而腦梗死組HDL-C 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 腦梗死組與對照組患者一般基線資料及血液生化比較

2.2 腦梗死的獨立危險因素分析

急性腦梗死作為因變量，將差異有統(tǒng)計學意義的年齡、吸煙史、入院時收縮壓、高血壓病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 為變量，進行二分類Logistic 回歸分析，提示年齡、吸煙史、入院時收縮壓、HCY、MHR、NMP 是急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。見表2。

表2 腦梗死獨立危險因素的多變量二元Logistic回歸分析

2.3 MHR、NMP 與腦梗死亞組的關(guān)系

重度組MHR、NMP 水平較輕度組、中度組均高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；中度組MHR、NMP 水平較輕度組高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 腦梗死亞組MHR、NMP 比較

2.4 MHR、NMP 與急性腦梗死患者病情嚴重程度的關(guān)系

運用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析，MHR、NMP 均與入院時NIHSS 評分呈中度正相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表4 MHR、NMP 與NIHSS 的關(guān)系

3 討論

大動脈粥樣硬化是急性腦梗死發(fā)生的重要因素。炎癥和脂質(zhì)異常是動脈粥樣硬化的兩個相互作用的特征，它驅(qū)動了對血管損傷的愈合反應，并促進動脈粥樣硬化斑塊［12］的開始和生長。中性粒細胞、單核細胞在動脈粥樣硬化過程中［13］作為促炎物種的重要來源，提示活化的中性粒細胞、單核細胞與受損或活化的內(nèi)皮細胞相互作用，其特征是促炎細胞因子-黏附分子的表達。有研究表明，中性粒細胞主要存在于易破裂的動脈粥樣硬化中，并促進斑塊的不穩(wěn)定性［14］，而循環(huán)中的單核細胞計數(shù)可以預測新的斑塊發(fā)育［15］。研究表明［16］，HDL 及其主要蛋白成分載脂蛋白A-I（apoA-I）通過抑制CD11b 的激活，對人類單核細胞表現(xiàn)出抗炎作用。高密度脂蛋白分子可以抵消巨噬細胞的遷移，并從這些細胞中去除膽固醇。

MONO 具有促進炎癥、促進氧化應激和促進動脈粥樣硬化作用，但HDL-C 在這過程中作為一個保護性因子，將二者比值MHR 作為通過評估炎癥和脂質(zhì)異常來估計動脈粥樣硬化指數(shù)的一種新的炎癥標志物［17］。一項臨床研究證實腦梗死患者血液中單核細胞數(shù)量的增加與腦損傷嚴重程度有關(guān)［18］。PARK 等［19］研究表明，低HDL-C 患者心腦血管死亡風險增加。此外，還有研究表明MHR是急性腦梗死的獨立危險因素［20］，MEGHASHRI等［21］認為MHR 與腦梗死嚴重程度有關(guān)。本研究結(jié)果與其相似。在本研究中，腦梗死組MONO、MHR 值均高于對照組，而HDL-C 計數(shù)低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義，通過Logistic 回顧分析得出MHR 是急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素，腦梗死亞組中MHR 值重度組高于輕度、中度組；中度組高于輕度組，并用Spearman 相關(guān)分析得出MHR 水平與NIHSS 評分呈中度正相關(guān)，說明急性腦梗死患者NIHSS 評分越高，病情越嚴重?？赡茉蚴牵孩佥^低的HDL 使膽固醇從外周轉(zhuǎn)運至肝臟能力下降，從而更多的脂質(zhì)聚集在血管內(nèi)膜中，內(nèi)皮細胞內(nèi)的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）增多，細胞黏附分子的表達減弱；②較低的HDL 使其對MONO 的抑制作用減弱，過多的MONO 釋放促炎物質(zhì)與內(nèi)皮細胞相互作用，吸收oxLDL，進而引起更多的泡沫細胞形成，加重動脈粥樣硬化，進而使腦梗死程度加重。

ZHU 等［22］在實驗中觀察到NEUT 與腦梗死嚴重程度有關(guān)。鑒于中性粒細胞、單核細胞在動脈粥樣硬化、腦梗死方面具有協(xié)同作用，將二者合并到NMP 中變成綜合指標來評估與心腦血管的關(guān)系可能更有價值。本研究發(fā)現(xiàn)腦梗死組NMP 值顯著高于對照組，但NEUT 計數(shù)在兩組中沒有明顯差異，而在腦梗死發(fā)生機制中存在作用；并且有研究表明［23］，中性粒細胞可以通過增強單核細胞浸潤，產(chǎn)生oxLDL，進一步促進動脈粥樣硬化和斑塊破裂。本研究還發(fā)現(xiàn)，重度組NMP 值高于輕度、中度組，中度組NMP 值高于輕度組，兩兩組間比較均具有統(tǒng)計學意義；應用Logistic 回歸分析得出NMP 是腦梗死發(fā)生的獨立危險因素，并且通過Spearman 相關(guān)分析得出NMP 水平與NIHSS 評分呈中度正相關(guān)，由此可以推斷出MHR、NMP 值越大，患者的NIHSS 評分越高，提示腦梗死患者病情可能更嚴重。推斷可能有以下解釋：①NEUT促進MONO 浸潤，釋放更多的破壞性物質(zhì)，加速炎癥反應，使內(nèi)皮細胞受損進一步加重，使巨噬細胞分化為泡沫細胞的數(shù)量增加，進而加重動脈粥樣硬化和斑塊破裂［24］；②NEUT 使MONO 數(shù)目增多，與血小板相互作用增強，釋放更多的促進凝血物質(zhì)，進一步促進血栓形成，進而加重腦梗死嚴重程度。

本研究采用Logistic 回歸分析，得出年齡、吸煙史、入院時收縮壓、高血壓病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 是腦梗死影響因素，確定了MHR、NMP 是急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。同時，少有研究可以顯示急性生物標志物與腦梗死嚴重程度之間的關(guān)系，而MHR、NMP 是簡單實用、成本效益好、高預測性的指標。本研究有幾個局限性。盡管對潛在的混雜因素進行了多變量調(diào)整，但不能排除各種炎癥生物標志物，如C 反應蛋白、白細胞介素-6 和氧化應激生物標志物的可能影響；其次，研究結(jié)果的概括性可能會受到來自單一中心的相對較小的人口的限制，未來需要進行大樣本量的前瞻性研究來進一步闡明其中的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究確定了MHR、NMP 是急性腦梗死的獨立預測因子，證實了MHR、NMP 水平與急性腦梗死嚴重程度的關(guān)系，從而為急性腦梗死患者的風險分層提供了臨床效用。因此，在日常臨床工作中，當MHR、NMP 水平較高時，應重視疾病的嚴重性，給予積極的治療措施，盡早防治疾病的進展。筆者的發(fā)現(xiàn)也有助于了解系統(tǒng)性炎癥相關(guān)機制在缺血性卒中形成中的潛在作用，并鼓勵進一步研究旨在促進減少炎癥和脂質(zhì)積累的治療策略，正如MHR、NMP 水平所反映的那樣。