代謝綜合征患者血清TSH水平與心肌重塑的相關性研究

劉曉旭，薛凌

（錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 全科，遼寧 錦州 121000）

隨著生活習慣的改變、社會經濟、大眾就醫(yī)觀念的變化，心血管疾病患者確診數(shù)量連年增長，負擔日漸加重，逐漸成為重大公共衛(wèi)生問題［1］。代謝綜合征（metabolic syndrome,MetS）和甲狀腺功能障礙在臨床中較為常見。MetS 是一組使人傾向于患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、各類血管類疾病、甚至某些癌癥的危險因素，主要是由血壓升高、血糖升高、高甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低、腹型肥胖為組分的多種代謝異常形成的病理性代謝紊亂癥候群［2］。研究表明MetS 與心血管疾病、腦血管疾病、慢性腎臟病、肝臟類疾病（脂肪肝、肝纖維化等）、甲狀腺類疾病、免疫系統(tǒng)疾病（銀屑病關節(jié)炎等）、多囊卵巢綜合征、精神分裂等疾病相關，具有促進作用?，F(xiàn)如今MetS 發(fā)病率仍居高不下，形勢頗為嚴峻。大量文獻表明甲狀腺的一些機制功能障礙可能導致MetS，而MetS 患者血清促甲狀腺激素（TSH）水平存在差異，兩者可相互影響［3］。臨床相關研究表明TSH 水平與MetS 及其組分、動脈粥樣硬化、心室重塑及功能關系密切，甲狀腺激素即使在正常范圍內也與各種代謝異常、各種疾病發(fā)生、發(fā)展有關［4］。但MetS 的風險仍然是一個有爭議的問題［5］。有研究表明TSH 水平增高或減低都可引起心臟結構和功能的改變［6］，通過左甲狀腺素鈉經驗性治療亞臨床甲狀腺功能減退綜合征（subclinical hypothyroidism,SCH）合并心力衰竭患者，可明顯改善心臟結構及心功能，可預防不良心血管事件發(fā)生，改善預后［7-8］。本實驗主要分析TSH 水平對左心室質量、左心室重塑的影響，為更好地預測MetS 患者心血管不良事件的發(fā)生率，為臨床診療提供更多可能性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①年齡≥18 歲；②參照2020 年中華醫(yī)學會糖尿病學分會（2020 Chinese Diabetes Society,CDS 2020）發(fā)布的2 型糖尿病防治指南標準中的MetS 診斷標準［9］：腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L 或糖負荷后（2 hPG）≥7.8 mmol/L 和/或已確診并治療者；高血壓：血壓≥130/85 mmHg 和/或已確診并接受治療者；高TG：空腹TG≥1.70 mmol/L；低HDL-C：空腹HDL-C＜1.04 mmol/L。符合以上3 項及以上者可診斷。③臨床一般資料完整。

排除標準：①繼發(fā)原因造成的甲狀腺功能異常；②T3、T4異常者；③血同型半胱氨酸（Hcy）異常者；④血尿酸異常及既往痛風患者；⑤有肝、腎功能不全；⑥合并感染、創(chuàng)傷、應激等重大疾??；⑦有腫瘤和先天性疾病史；⑧妊娠；⑨有重大精神障礙史。

1.2 研究方法

收集記錄所有入組對象的一般資料［性別、年齡、體質量指數(shù)（BMI）、腰圍等］、既往史（高血壓病史、糖尿病病史、甲狀腺疾病、感染性疾病史、腫瘤、肝腎疾病、精神疾病病史等病史）、吸煙史、飲酒史、現(xiàn)用藥情況。其中：①腰圍：被測者雙腳分開30 cm 站立，暴露腰部，均勻呼吸，測試者將軟尺的尾端置于臍點，軟尺與地面平行。測量患者空腹時經臍與髂前上棘連線中點的腰部水平圍長。②BMI（kg/m2）=體重（kg）/［身高（m）］2。③血壓：所有入選者經由同一位專業(yè)人員按照統(tǒng)一操作規(guī)范，用水銀血壓計測量作為血壓，測量前靜坐休息15 min，每間隔10 min測量一次血壓，測量3 次并取平均值，記錄收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

所有入選者禁食10～14 h 以上，次日抽取空腹靜脈血，經檢驗科專業(yè)人員檢測相關血液生化檢測，包括入院后首次血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清游離四碘甲腺原氨酸（FT4）、TSH、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甲狀腺球蛋白（TG）、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）、血Hcy、肝功能、腎功能、血常規(guī)等。

采用三維超聲心動圖診斷儀，由經驗豐富的，經受過規(guī)范化培訓的超聲科專業(yè)醫(yī)師操作。檢查時患者取左側臥位，測量左心室舒張末期內徑（LVDd）、左心房內徑（LAD）、舒張末期室間隔厚度（IVST）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室后壁厚度（LVPWT）、射血分數(shù)（EF）。所測量得數(shù)據(jù)根據(jù)Devereux 校正公式計算左心室質量（LVM），即LVM（g）=0.8×1.04× ［（LVPWT（cm）+LVDd（cm）+IVST（cm））3-LVDd（cm）3］+0.6。余計算公式為體表面積（m2）=0.0071×身高（cm）+0.0133×體重（kg）-0.1971；左心室質量指數(shù)（LVMI）=LVM/體表面積；左心室重塑指數(shù)（LVRI）=LVM/LVEDV；相對室壁厚度（RWT）=（LVPWT+IVST）/LVDd。

1.3 分組

依據(jù)2017 年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》［10］對TSH 水平異常，F(xiàn)T3、FT4正常分組，分為TSH 正常組（A 組）、TSH 增高組（B 組）、TSH減低組（C 組）三組，將B 組即亞臨床患者，分為兩類：輕度亞臨床甲減（B1 組）和重度亞臨床甲減（B2 組）。依據(jù)美國國家臨床生化科學院（NACB）的大規(guī)模流行病學調查發(fā)現(xiàn)，超過95%的正常人血清TSH≤2.5 μIU/mL，而TSH 水平偏高更易于患相關疾病，將血清TSH 的較高值參考界定在2.50 μIU/mL，將TSH 水平正常者（A 組）分為TSH 低值組（A1 組）和TSH 高值組（A2 組）。

具體分組情況如下：A 組：TSH 正常組，0.270 μIU/mL≤TSH≤4.20 μIU/mL；A1 組：TSH 低值組，0.270 μIU/mL≤TSH≤2.50 μIU/mL；A2 組：TSH 高值組，2.50 μIU/mL＜TSH≤4.20 μIU/mL。

B 組：TSH 增高組，TSH＞4.20 μIU/mL，即亞臨床甲狀腺功能減退組（SCH 組）；B1 組：輕度亞臨床甲減組，4.20 μIU/mL＜TSH＜10.00 μIU/mL；B2 組：重度亞臨床甲減組，TSH≥10.00 μIU/mL。

C 組：TSH 減低組，＜0.270 μIU/mL，即亞臨床甲亢組。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，計數(shù)資料以百分率（%）表示。采用單因素方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis 秩和檢驗連續(xù)數(shù)據(jù)和亞組差異，采用Fisher 精確檢驗或χ2檢驗比較分類變量的差異。分析影響因素用多重線性回歸及多重逐步線性回歸分析；采用Spearman 法進行相關性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

選取2020 年6 月至2021 年5 月就診于錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院的MetS 患者368例，其中男性204例，女性164例，平均年齡為（57.60±13.55）歲。依據(jù)TSH 水平進行分組，其中A 組（TSH 正常組）215例，男144例，女71例，平均（59.32±13.94）歲，占比58.4%；B 組（TSH 增高組）132例，男56例，女76例，平均（54.48±12.96）歲，占比35.9%；C 組（TSH 減低組）21例，男4例，女17例，平均（59.62±9.54）歲，占比5.7%。

對A、B、C 三組一般資料進行統(tǒng)計學分析，三組之間性別、年齡、BMI、腰圍（WC）、SBP、FPG、TG、TC、LDL-C、代謝綜合征（MS）組分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），DBP、2 hPG、HDL-C、血UA、血Hcy、T3、T4、既往糖尿病病史、糖尿病年限、既往高血壓病史、高血壓病年限、吸煙史、嗜酒史差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

對三組的一般資料進行組間比較。A 組與B 組之間性別、年齡、BMI、WC、SBP、FPG、TG、TC、LDL-C、MS 組分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A 組與C 組之間性別、WC、SBP、TG、LDL-C、TSH 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B 組與C 組之間BMI、WC、TC、LDL-C、TSH、MS 組分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 TSH 與MetS 各組分的線性回歸分析

在控制性別、年齡、LDL-C、TC、LDL-C、MS組分的影響下，以TSH 為因變量，將WC、SBP、DBP、FPG、2 hPG、TG、HDL-C 進行多重線性回歸分析中，WC、SBP、FPG、TG 與TSH 呈正相關（β＞0,P＜0.05），與HDL-C、DBP 呈負相關（β＜0,P＜0.05），與2 hPG 無明顯相關性（P＞0.05），見表2。

表2 TSH 與MetS 各組分的線性回歸分析

2.3 A、B、C 三組之間心臟超聲各參數(shù)的比較

對A、B、C 三組的心臟超聲各參數(shù)進行統(tǒng)計學分析，三組之間LVEDV、IVST、LVM、LVMI、RWT、LVRI 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），LVDd、LAD、LVPWT、EF 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

對A、B、C 三組的心臟超聲各參數(shù)進行組間比較，A 組與B 組兩組之間IVST、LVEDV、LVM、LVMI、RWT、LVRI 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B 組與C 組之間LVEDV、IVST、LVM、LVRI 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A 組與C 組之間LVDd、LAD、IVST、LVEDV、LVPWT、LVMI、RWT、LVRI、EF 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明亞臨床甲亢組（C 組）對心室質量、重塑及功能沒有顯著影響。見表3。

表3 A、B、C 三組之間心臟超聲參數(shù)的比較（）

表3 A、B、C 三組之間心臟超聲參數(shù)的比較（）

注：與A 組比較，1）為P＜0.05，2）為P＜0.01；與B 組的比較，3）為P＜0.05，4）為P＜0.01。

2.4 各臨床指標對左心室質量、左心室重塑的影響

以LVMI、LVRI 各自為因變量，將之前統(tǒng)計學分析得出A、B、C 兩組之間差異有統(tǒng)計學意義的各臨床指標作為自變量，將依據(jù)進行多因素逐步線性回歸，可認為是去除其他臨床指標對因變量的影響后，發(fā)現(xiàn)LVMI 與性別、TSH、SBP 之間存在相關性。LVRI 與TSH、性別、年齡、SBP 之間存在相關性。TSH 可作為MetS 患者LVRI 的獨立危險因素。見表4、表5。

表4 各臨床指標對左心室質量指數(shù)的影響

表5 各臨床指標對左心室重塑的影響

2.5 MetS 患者TSH 水平與LVM、LVMI、RWT、LVRI 的相關性分析

在控制性別影響因素下，用Spearman 法直線相關性分析結果可得出TSH 與LVM（r=0.493,P＜0.05），LVMI（r=0.392,P＜0.05），LVRI（r=0.565,P＜0.05）均為正相關，與RWT（r=0.125,P＞0.05）無相關性。

3 討論

MetS 作為以腹型肥胖、高血壓、高血糖、高TG 血癥、低HDL-C 血癥等一系列代謝紊亂的總稱，是一種全身性疾病，主要累及心臟、血管等器官［11］。MetS 患病率在我國居高不下，我們可能會承擔MetS 所帶來的嚴重相關負擔［12］。有研究顯示MetS 患者心腦血管疾病患病率及死亡率、甲狀腺疾病患病率有明顯提高［13］，TSH 升高，T3、T4正常，即亞臨床SCH 是具顯著流行性的疾病，約影響5%～6%的成年人口，每年進展為顯性疾病的風險為2%～6%，大多數(shù)SCH 患者不會表現(xiàn)出臨床癥狀，但SCH 會對血管、心臟產生不利影響。本研究結果顯示MetS 患者血清TSH 水平異?；疾÷拭黠@高于健康人群一般水平，但是主要表現(xiàn)為TSH 水平明顯增高。MetS 與血清TSH 水平變化可以相互影響，共患病概率增加，可協(xié)同促進血管、心臟疾病的發(fā)生和發(fā)展［14］，解決問題的關鍵就是注重預防、早期診斷、早期治療。本研究主要通過分析MetS 患者血清TSH 水平與主動脈狹窄（AS）的相關性及臨床意義，以及MetS 患者血清TSH 水平變化對左心室功能及結構的相關性，旨在為MetS 人群中是否需要監(jiān)測TSH 水平變化提供理論依據(jù)。

血清TSH 水平的細微變化均可影響機體正常能量代謝，包括糖代謝、脂代謝、血壓等方面，這些異常與MetS 組成成分之間存在交叉，研究表明即使在甲狀腺功能正常的MetS 患者中，甲狀腺激素水平變化對于心血管風險因子的影響與MetS相關。然而，血清甲狀腺激素水平在MetS 事件風險中的預后作用尚未闡明［15］。本項研究旨在研究MetS 患者TSH 水平細微變化與AS 之間的相關性及臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是TSH 增高還是TSH 減低與TSH 正常組相比，MetS 患者各代謝組分都存在明顯差異性。將TSH 正常組分為TSH 高值組和TSH 低值組兩組，結果顯示TSH 高值組較TSH 低值組各代謝成分都存在明顯差異性。在排除性別影響下，MetS 患者WC、SBP、FPG、TG、LDL-C與TSH 呈正相關，與DBP 呈負相關，且與2 hPG、HDL-C、TC 無明顯相關性。

其原因可能有以下幾點：

①本研究結果表明TSH 水平增高與WC 呈正相關［16］，但是其機制尚不清楚，有可能是由以下幾個原因導致：第一是肥胖人群促進一部分基因的高表達，促使血清TSH 升高［17］；第二，平衡能量的需求，肥胖者血清TSH 增高是為了促進熱量的進一步消耗；第三，在腹壁脂肪組織、睪丸細胞膜上也有TSH 受體，肥胖人群TSH 受體相對增多，血清TSH 通過與甲狀腺外組織的TSH 受體結合發(fā)揮作用；第四，血清TSH 可直接作用于脂肪細胞，促進瘦素的分泌，高瘦素血癥作用于下丘腦腺垂體，使其合成和分泌更多的TSH，使得TSH 水平進一步增高［18］。綜上所述，肥胖可促進MetS 患者血清TSH 水平增高。

②有大量研究表明血脂異常（包括TG、TC、LDL-C、HDL-C）各項之間都有顯著差異性，但是也有研究表明只有血脂中部分指標有顯著差異，研究的差異性有可能是入組人群的差異性，本研究表明MetS 患者在排除性別影響下，與TG、LDL-C 呈正相關。可能原因有以下幾點：第一，血清TSH 水平對血脂水平的影響可能通過TSH 的直接作用來介導的［19］，TSH 顯著降低了肝細胞線粒體中一些miRNAs 的分布，miRNA 抑制其靶基因 PGC1B、ABCD1、ADIPOR1 和下游分子PPARA。這些作用協(xié)同抑制線粒體和過氧化物酶體中脂肪酸進行β-氧化，減少胞漿極長鏈脂肪酸（fatty acid,FA）向過氧化物酶體的轉位，顯著降低FA 的分解代謝，從而促進肝細胞TG 的積累［20］；第二，TSH 以一種甲狀腺激素獨立的方式促進脂肪細胞TG 的合成，TSH 作為一種之前未被認識的脂肪形成的主調控因子，表明通過TSH 受體修飾AMPK/PPARc/GPAT3 軸可能是一個潛在的治療靶點［21］；第三，TG、LDL-C 的降解主要通過肝臟相關脂肪酶的作用，而TSH 可以對其活性上調。

③有研究表明血糖水平的變化與甲狀腺功能紊亂的發(fā)展有一定作用，糖尿病患者最常見的甲狀腺功能紊亂類型是亞臨床甲狀腺功能減退［22］。結果表明血清TSH 水平與空腹血糖呈正相關，無論是TSH 增高還是TSH 降低都具有差異性。其機制可能如下：第一是促進合成，TSH 水平增高時，細胞表面GLUT 表達減弱，胰島素水平增高及清除降低［23］等機制；第二，減少轉化，促進糖異生，減少糖原合成，誘發(fā)胰島素抵抗，促進血糖升高［24］；第三，胰島素抵抗增加，TSH 增高時骨骼肌和脂肪組織的敏感性減低，TSH 減低時糖異生增加，胰島素降解增加［25］。

④但是有部分臨床數(shù)據(jù)表明TSH 水平變化對收縮壓是危險因素，而對于舒張壓來說是保護因素，即使是在TSH 水平在正常范圍內的TSH 高值組血壓變化也具有顯著差異性［26］，與本研究實驗結果一致。但是有研究表明TSH 水平與SBP、DBP 和脈壓差之間無明顯相關性［27］，有可能與研究人群的選擇、高血壓患者用藥史等有關。

MetS 患者的構成要素與心血管疾病有顯著關聯(lián)性。MetS 患者左心室質量進行性增加，隨著MetS 嚴重程度逐漸增加，MetS 和左室質量之間有顯著相關性。大量的研究表明TSH 水平增高與動脈硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險增加有關［24，28］。TSH 水平增高是發(fā)生心力衰竭的獨立危險因素，但是與亞臨床心功能不全的可能聯(lián)系尚不清楚。MetS 患者TSH 水平升高可以通過增加AS 影響心腦血管的患病率，目前已經有研究表明TSH 可通過調節(jié)TNF-α、serca2a基因、Ryr2、APN 等多種因子進而損害心肌，進行心室重塑以影響左心室功能［29］。

本研究結果顯示TSH 可作為獨立危險因素影響LVRI，TSH 增高較TSH 正常患者更易于出現(xiàn)左心室舒張功能障礙，隨著血清TSH 水平增高，用以衡量左心室縮張功能的指標（IVST、LVEDV）具有顯著差異性，計算所得左心室質量及左心室重塑指數(shù)也具顯著差異性，說明MetS 患者TSH 水平的增高可導致舒張功能障礙，可能與左心室質量增加、左心室的順應性降低有關。本研究表明MetS 與TSH 水平增高具有協(xié)同作用，可作為MetS患者不良心血管事件發(fā)生的預測指標。共病可能會加重左心室重塑，影響心肌收縮舒張的功能，可能會增加冠心病、心力衰竭的風險。MetS 患者隨著TSH 水平的升高，在未出現(xiàn)明顯臨床癥狀之前，可能左心室已經出現(xiàn)了局部心肌功能的損害，既往有研究證明SCH 患者左心室心肌收縮期的縱向應變值減低［29］。

分析其可能影響左心室心肌功能損傷的因素包括：①MetS 患者的各個因素都可促進AS 的發(fā)生和發(fā)展，進而引起左心室重構及功能變化，可促進冠狀動脈粥樣硬化的形成，加重心肌缺血，最終導致心力衰竭［30］，TSH 水平增高可與MetS 的各個組分之間相互影響，從而促進對左心室心肌的損傷。②MetS 患者TSH 水平增高可加重血管內皮功能障礙、血管炎癥反應發(fā)生、動脈血管硬化，進而影響左心室的收縮、舒張功能，AGATA［31］研究表明單純血清TSH 水平增高不僅影響心臟功能，也與心臟重構有關，更易于患心力衰竭等疾病。研究表明左旋甲狀腺素治療可改善亞臨床甲狀腺功能減退癥對左室功能的影響［32］，但是需要定期監(jiān)測TSH 水平變化。③有些研究表明肌/內質網(wǎng)Ca2+-ATPase 異構體（SERCA2）作為心臟舒張功能的決定因素，甲狀腺激素可激活SERCA2 基因表達，促進心臟舒張期鈣的再攝取，TSH 水平增高使甲狀腺激素相對不足導致SERCA2 基因表達下降，鈣攝取減少，最終導致心臟舒張期心室舒張受損［33］。但是其具體機制及潛在影響有待進一步驗證。

MetS 患者血清TSH 水平增高可促進左心室重構和功能改變，進一步說明MetS 患者需要監(jiān)測TSH 水平變化，以便可以更好的預防心血管疾病的發(fā)生。

本研究結果表明，MetS 患者TSH 水平異?；疾÷拭黠@升高，TSH 水平增高可促進左心室重塑的發(fā)生和發(fā)展，影響左心室舒張功能，但是TSH水平降低未發(fā)現(xiàn)對左心室重塑、質量及功能產生影響。綜上所述，MetS 患者需要監(jiān)測血清TSH 水平變化，尤其是對于MetS 合并SCH 患者，可以進行早期干預、治療，預防心血管疾病發(fā)生和發(fā)展，為臨床診療提供更多新思路。