血塞通注射液聯(lián)合阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究

張 峰，劉 靜，李 軍

急性腦梗死是臨床常見的一種腦血管疾病，我國(guó)發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅病人生命健康[1]。急性腦梗死通常由血栓及腦供血?jiǎng)用}粥樣硬化所致，病人腦動(dòng)脈管腔狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致腦供血不足，誘發(fā)急性腦梗死[2]。阿加曲班為凝血酶抑制劑[3]，氯吡格雷為血小板聚集抑制劑[4]，兩者聯(lián)用可抑制血小板聚集，增加病人腦血流量，進(jìn)而達(dá)到抑制動(dòng)脈粥樣硬化的目的，由于病人個(gè)體化差異及病因不同，使得治療效果不佳[5]。有研究表明，聯(lián)用活血類藥物可增強(qiáng)臨床療效[6]。血塞通注射液為中藥注射液，具有活血化瘀的作用，在拮抗血小板聚集、抑制血栓形成同時(shí)，可降低血液黏度，舒張血管，增加腦供血量，改善病人生存質(zhì)量[7]。血清泛素羧基末端水解酶L1(ubiquitincarboxyterminal hydrolases L1，UCH-L1)是一種位于神經(jīng)元胞體中的蛋白質(zhì)，其水平與急性腦梗死病程有關(guān)，神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重及病灶擴(kuò)大時(shí)表達(dá)增多[8]。8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG)是一種氧自由基，在DNA氧化損傷時(shí)產(chǎn)生，可反映病人氧化應(yīng)激程度[9]。本研究觀察血塞通注射液聯(lián)合阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床療效及其對(duì)血清UCH-L1及8-OHdG表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月—2019年12月我院收治的急性腦梗死病人192例，其中男96例，女96例；年齡34～87歲；梗死灶體積4～10 cm3；發(fā)病時(shí)間6～22 h；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分4～9分；牛津郡社區(qū)卒中研究(OCSP)分型：全循環(huán)梗死35例，部分前循環(huán)梗死52例，后循環(huán)梗死80例，腔隙性梗死29例。按隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組96例，男47例，女49例；年齡34～87(61.32±2.64)歲；梗死灶體積4～10(5.76±1.59)cm3；發(fā)病時(shí)間6～22(13.69±1.78)h；NIHSS評(píng)分4～9(6.83±2.67)分；OCSP分型：全循環(huán)梗死17例，部分前循環(huán)梗死25例，后循環(huán)梗死39例，腔隙性梗死17例。治療組96例，男49例，女47例；年齡34～87(60.98±3.16)歲；梗死灶體積4～10(5.97±1.64)cm3；發(fā)病時(shí)間6～22(13.57±1.62)h；NIHSS評(píng)分4～9(6.79±2.54)分；OCSP分型：全循環(huán)梗死18例，部分前循環(huán)梗死27例，后循環(huán)梗死41例，腔隙性梗死12例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可行性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，病人或家屬知曉治療風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[10]中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；2周內(nèi)初次發(fā)病，且入院時(shí)間≤24 h；心肺功能及肝腎功能正常；病人有輕度、中度神經(jīng)功能損傷；血壓≤180/100mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在凝血功能障礙；慢性感染性疾病、惡性腫瘤；血液循環(huán)障礙或免疫系統(tǒng)疾?。粚?duì)治療藥物過敏；腦動(dòng)脈畸形或存在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；由于精神疾病或認(rèn)知障礙無法進(jìn)行治療；同時(shí)進(jìn)行抗凝治療。

1.3 治療方法 所有病人均采取對(duì)癥治療，即控制血脂、血糖，降低顱內(nèi)壓及保護(hù)腦細(xì)胞。病人不具有溶栓適應(yīng)證，且不存在抗血小板禁忌證，需進(jìn)行抗血小板治療，觀察是否存在出血風(fēng)險(xiǎn)。若病人血壓>140/90 mmHg，應(yīng)采取降壓措施。對(duì)照組入院后2 d給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150918，規(guī)格：每支10 mg)治療，將阿加曲班60 mg加入生理鹽水750 mL靜脈輸注，每日3次；入院第3天至第7天，阿加曲班10 mg加入生理鹽水750 mL靜脈輸注，每日2次；入院時(shí)予以氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100542，規(guī)格：每片25 mg)75 mg口服，每日1次，服用直至病人出院。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用血塞通注射液[吉林市東北虎制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z22022852，規(guī)格：每支2 mL(0.1 g)]治療，血塞通注射液2 mL加入5%的葡萄糖溶液250 mL靜脈輸注，每日1次。兩組治療時(shí)間均為1個(gè)月。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 以NIHSS評(píng)分為依據(jù)[11]，基本痊愈：NIHSS評(píng)分降低91%～100%；明顯進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分降低<17%；惡化：NIHSS評(píng)分增加或缺少>18%；死亡?？傆行?(基本痊愈例數(shù)+明顯進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) ①腦血流指標(biāo)：采用經(jīng)顱多普勒系統(tǒng)測(cè)定病人治療前后腦動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括平均血流速度、最大峰值流速、血管搏動(dòng)指數(shù)、舒張末期血流速度和血管阻力指數(shù)。②NIHSS評(píng)分、改良Rankin量表(mRS)評(píng)分、日常生活能力量表(ADL)評(píng)分：分別于治療前后記錄兩組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分。NIHSS評(píng)分0～42分，0分為正常，42分為最嚴(yán)重，分值越高提示神經(jīng)缺損功能越嚴(yán)重。采用mRS評(píng)分[12]評(píng)估病人預(yù)后，0～1分為預(yù)后良好，2～6分為預(yù)后不良。采用ADL評(píng)分[13]評(píng)估病人日常生活能力，內(nèi)容包括做家務(wù)、吃飯、逛街等20項(xiàng)，對(duì)每項(xiàng)內(nèi)容完成情況進(jìn)行評(píng)分，總分100分，分值越高提示日常生活能力越高。③血清UCH-L1：治療前后抽取病人5 mL空腹靜脈血，血樣采集后離心處理，離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，置于-70 ℃下保存。血清UCH-L1含量經(jīng)雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)(美國(guó)BANYAN)。④血清8-OHdG：治療前后抽取病人3 mL空腹靜脈血，血樣采集后離心處理，離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，采用ELISA檢測(cè)病人血清8-OHdG水平(加拿大Elixi公司)。⑤心電圖異常發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，對(duì)照組總有效率為65.63%，治療組為84.38%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后腦血流指標(biāo)比較 治療前，兩組最大峰值流速、平均血流速度、舒張末期血流速度、血管搏動(dòng)指數(shù)及血管阻力指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組最大峰值流速、平均血流速度和舒張末期血流速度均升高，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組血管搏動(dòng)指數(shù)和血管阻力指數(shù)均降低，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦血流指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后心電圖異常發(fā)生情況比較 治療前，兩組竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速、ST-T改變及Q-T周期變長(zhǎng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速、ST-T改變及Q-T周期變長(zhǎng)發(fā)生率均降低，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心電圖異常發(fā)生情況比較 單位：例

2.4 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后和治療14d后，兩組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分均降低，且治療組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。治療7 d后和治療14 d后，兩組ADL評(píng)分均升高，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及ADL評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后血清UCH-L1及8-OHdG水平比較 治療前，兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平均降低，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平比較(±s)

3 討 論

阿加曲班與氯吡格雷可治療急性腦梗死，但由于病人患病原因及個(gè)體化差異的影響，導(dǎo)致臨床療效較差。急性腦梗死病人發(fā)病期間常出現(xiàn)腦血流動(dòng)力學(xué)異常及血液流動(dòng)受阻等情況，如何恢復(fù)病人腦血流供應(yīng)是目前的研究熱點(diǎn)。血塞通注射液具有活血化瘀的功效，可增加血流量，擴(kuò)張血管，進(jìn)而緩解病人病情[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組心電圖異常發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)，兩組最大峰值流速、平均血流速度、舒張末期血流速度增大，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組血管搏動(dòng)指數(shù)及血管阻力指數(shù)降低，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。采用聯(lián)合治療策略有助于改善腦血流阻礙情況，增加腦供血量，降低心電異常發(fā)生率，提高病人臨床總有效率，改善生存質(zhì)量。主要是由于血塞通注射液可拮抗血小板聚集[15]、促進(jìn)纖維蛋白溶解同時(shí)使血管處于舒張狀態(tài)，增大腦血流量，恢復(fù)正常血液循環(huán)[16]。血塞通注射液可降低病人血液黏度，增大冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量，降低心電異常發(fā)生率[17]，進(jìn)而達(dá)到治療急性腦梗死的目的。

NIHSS評(píng)分可評(píng)價(jià)病人神經(jīng)功能缺損情況[18]，mRS在腦血管病中常用于評(píng)判臨床預(yù)后[19]，ADL評(píng)分可評(píng)估病人日常生活能力[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，ADL評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。提示聯(lián)合治療策略可修復(fù)病人神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)正常的生理機(jī)能，具有較好的臨床療效。主要是由于血塞通注射液的活性成分三七總皂苷可保護(hù)受損神經(jīng)，降低組織缺血缺氧引起的神經(jīng)損傷、生活能力下降及殘疾發(fā)生率[21]。

UCH-L1是特異性神經(jīng)元蛋白的產(chǎn)物，與神經(jīng)功能有關(guān)，當(dāng)機(jī)體神經(jīng)功能受損時(shí)，該蛋白表達(dá)增加，隨著損傷程度加劇，UCH-L1分泌增多[22]。8-OHdG水平與機(jī)體代謝和飲食等有關(guān)，可反映DNA氧化損傷情況，進(jìn)而評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激狀態(tài)[23]，兩者均可評(píng)估病人病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清UCH-L1及8-OHdG水平均降低，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。提示病人病情得到有效控制，損傷得到修復(fù)，氧化應(yīng)激狀況得到緩解。主要是由于血塞通注射液具有抑制衍脂類生物合成、降低血脂含量的作用[9]，可誘導(dǎo)高密度脂蛋白膽固醇分泌，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低炎癥反應(yīng)發(fā)生率，修復(fù)神經(jīng)功能[24]，進(jìn)而使血清高遷移率族蛋白1(HMGB-1)及腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體(TRAIL)趨近于正常水平。

綜上所述，血塞通注射液聯(lián)合阿加曲班與氯吡格雷治療急性腦梗死臨床療效較好，可提高腦血流量，改善病人神經(jīng)功能，并降低血清UCH-L1和8-OHdG水平。