心力衰竭合并2型糖尿病的研究進(jìn)展

張雨瑤，俞瑞群，張家美

隨著我國(guó)人口老齡化日益加劇，慢性病如冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等疾病發(fā)病率逐漸升高。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》統(tǒng)計(jì)顯示，對(duì)國(guó)內(nèi)10 174例住院心力衰竭病人的調(diào)查顯示1980年、1990年、2000年全年心力衰竭病人住院期間病死率分別為15.4%、12.3%和6.2%，其中左心衰竭(59%)、心律失常(13%)和心源性猝死(13%)為主要的死亡原因[1]。隨著人們生活節(jié)奏的加快、飲食方式的改變和運(yùn)動(dòng)量的減少，糖尿病發(fā)病率不斷升高，糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，糖尿病與冠狀動(dòng)脈疾病的防治受到廣泛關(guān)注，但2型糖尿病所致心肌的各種生理病理變化導(dǎo)致的心力衰竭未引起足夠重視。因此，通過(guò)積極的糖尿病管理可降低與2型糖尿病相關(guān)心力衰竭的死亡率，綜述指南、流行病學(xué)及最新研究，分析2型糖尿病導(dǎo)致糖尿病心肌病進(jìn)展為心力衰竭的機(jī)制及預(yù)后，為2型糖尿病的管理和心力衰竭的防治提供思路。

1 心力衰竭的診斷、分型及循證研究進(jìn)展

心力衰竭是多種心臟疾病發(fā)展的終末階段，常出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，心室收縮和/或舒張功能障礙，以呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)等為臨床表現(xiàn)的一組復(fù)雜綜合征。常因心力衰竭發(fā)生時(shí)間、速度不同又分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭。多數(shù)急性心力衰竭病人經(jīng)過(guò)針對(duì)治療后臨床癥狀緩解，進(jìn)入慢性心力衰竭階段；慢性心力衰竭病人又常因各種誘因急性加重而需住院治療[1]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭管理指南根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將慢性心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heartfailure preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF>50%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmEF)(LVEF 40%～49%)、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)[2]，從而為心力衰竭的精確危險(xiǎn)分層提供方向。

近年來(lái)，關(guān)于心力衰竭的研究取得了重大進(jìn)展，2019年發(fā)布的沙庫(kù)巴曲纈沙坦(ARNI)的PARAGON-HF試驗(yàn)，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，也是目前為止完成的規(guī)模最大的HFpEF(射血分?jǐn)?shù)≥45%)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，ARNI可降低HFpEF病人心力衰竭住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。VICTORIA研究首次大規(guī)模納入了近期發(fā)生過(guò)心力衰竭惡化事件、高危風(fēng)險(xiǎn)的(射血分?jǐn)?shù)<45%)心力衰竭病人，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，維利西呱顯著降低了心血管死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)(主要終點(diǎn))事件發(fā)生率，但心力衰竭住院(首次和復(fù)發(fā))全因死亡率無(wú)改變，這項(xiàng)研究涉及臨床惡化跡象的心力衰竭病人，維利西呱能滿足這類病人的治療需求[4-5]。PARALLAX是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，用于評(píng)估ARNI與標(biāo)準(zhǔn)合并癥藥物治療相比是否改善射血分?jǐn)?shù)>40%心力衰竭病人的N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量和臨床癥狀，擴(kuò)大了PARAGON-HF研究的射血分?jǐn)?shù)范圍，根據(jù)目前的指南定義，>40%的射血分?jǐn)?shù)將覆蓋HFmEF和HFpEF病人的全部范圍，因此ARNI可能成為治療HFmEF和HFpEF的新方法[6]。

2 心力衰竭與糖尿病

糖尿病是一種常見(jiàn)的心力衰竭合并癥，世界范圍內(nèi)造成了巨大的醫(yī)療、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，超過(guò)40%的心力衰竭病人將糖尿病作為出院診斷[7]。2型糖尿病是一個(gè)迅速發(fā)展的全球性健康問(wèn)題，2型糖尿病并發(fā)癥包括微血管和大血管病變，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是糖尿病心血管疾病的終點(diǎn)結(jié)局之一，除ASCVD之外，因2型糖尿病引起的心力衰竭應(yīng)受到重視。

2.1 流行病學(xué) 1974年，F(xiàn)ramingham研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭發(fā)病率與糖尿病相關(guān)。糖尿病可增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的增加似乎是加速動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病以外的因素引起的，即使排除了冠心病或風(fēng)濕性心臟病，患有糖尿病的受試者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)仍增加4～5倍。即使排除年齡、血壓、體重、膽固醇及冠心病等原因后，糖尿病會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[8]。相關(guān)研究?jī)?yōu)化了5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(吸煙、血壓、低密度脂蛋白膽固醇、蛋白尿和糖化血紅蛋白)消除了心肌梗死和中風(fēng)的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)，但未消除心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，表明2型糖尿病與其他心血管危險(xiǎn)因素相比，對(duì)心力衰竭的直接影響可能更大[9]。

糖尿病是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有研究顯示，與無(wú)2型糖尿病病人相比，2型糖尿病病人HFpEF、HFmEF和HFrEF發(fā)生率較高，2型糖尿病可增加新發(fā)和復(fù)發(fā)心力衰竭事件和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，與無(wú)2型糖尿病病人相比，2型糖尿病病人治療的復(fù)雜性與發(fā)生心力衰竭事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；存在2型糖尿病情況下，即使控制了年齡、性別、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜性心臟病、基線LVEF和中期急性冠脈綜合征事件后，發(fā)展為HFpEF和合并HFmEF/HFrEF的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。

2.2 主要發(fā)病機(jī)制 糖尿病心肌病的發(fā)生獨(dú)立于ASCVD之外，常因心肌纖維化致心肌順應(yīng)性減低，最終導(dǎo)致心臟舒張功能異常[12]。糖尿病心肌病的病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及心肌胰島素信號(hào)受損、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活和不良免疫反應(yīng)等過(guò)程，這些病理生理變化與氧化應(yīng)激、心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、心臟舒張功能障礙有關(guān)，進(jìn)一步引起心臟收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭[13-15]。

糖尿病性心肌病舒張功能障礙常早于收縮功能障礙，糖尿病心肌病早期主要表現(xiàn)為代謝紊亂，一般不伴有心肌結(jié)構(gòu)和收縮功能的實(shí)質(zhì)性變化，隨著病情進(jìn)展，糖尿病心肌病在細(xì)胞水平上出現(xiàn)一系列變化，可增加心肌纖維化，從而導(dǎo)致心臟舒張功能和收縮功能障礙[14，16]。糖尿病心肌病分為3個(gè)階段，糖尿病性心肌病早期代謝紊亂為主要特征，包括胰島素代謝信號(hào)傳導(dǎo)受損、周圍胰島素過(guò)多、葡萄糖攝取受損、心肌細(xì)胞脂肪酸代謝增加和線粒體功能障礙，這一階段心臟結(jié)構(gòu)變化不明顯或僅為心肌細(xì)胞的亞結(jié)構(gòu)變化。糖尿病心肌病中期主要特征是心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化，心臟可能在結(jié)構(gòu)上有微小變化，但舒張和收縮功能顯著變化，此階段心肌血管結(jié)構(gòu)病變通常不明顯。糖尿病性心肌病末期主要特征是心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能改變，心臟結(jié)構(gòu)和功能改變明顯，且常與高血壓和缺血性心臟病早期發(fā)展有關(guān)[17-18]。

2.3 管理與防治 近年來(lái)，心力衰竭研究發(fā)展迅速，但治療手段有限，因此，需及早識(shí)別糖尿病導(dǎo)致的心力衰竭，重視糖尿病合并心力衰竭病人的特定診療，積極采取有效的干預(yù)手段控制病情進(jìn)展。逐年增加的2型糖尿病發(fā)病率及糖尿病前期發(fā)生率，使2型糖尿病的管理模式已從單一的降糖治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿纳菩难懿〗K點(diǎn)事件的綜合管理[12]。

有研究顯示，控制血糖可改善心功能，表明糖尿病心肌病可能在早期階段是可逆的[18]?？刂?型糖尿病病人血糖是預(yù)防心臟功能障礙和心力衰竭的關(guān)鍵，但糖尿病合并心力衰竭的治療手段有限[13]。有研究表明，通過(guò)控制血壓和降低血脂可保護(hù)心血管，但使用傳統(tǒng)降糖藥降糖療效不理想，使用傳統(tǒng)抗糖尿病藥物進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制可減少微血管事件，但未顯示出降低大血管事件[19]。一項(xiàng)基于EVEREST試驗(yàn)的大型研究表明，與無(wú)糖尿病病人比較，糖尿病病人有較高的出院后心血管死亡率和心力衰竭住院率，但不同的糖尿病治療方案未影響出院后結(jié)局[20]。大型臨床研究證實(shí)，新型口服降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑可降低糖尿病病人因心力衰竭住院率及心血管原因的死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。有研究顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈顯著降低了HFrEF病人心血管死亡和心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)[22]，達(dá)格列凈可減慢估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降速度[23]。EMPEROR-Reduced研究以eGFR(CKD-EPI)與基線的變化斜率為第2個(gè)次要終點(diǎn)，證實(shí)了恩格列凈通過(guò)減緩腎病的進(jìn)展保護(hù)腎臟[24]。相關(guān)Meta分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否存在ASCVD或心力衰竭病史，SGLT2抑制劑可減少心力衰竭住院率和腎病進(jìn)展[25]。EMPEROR-Preserved研究旨在評(píng)估恩格列凈對(duì)HFpEF病人心血管死亡或因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的影響，評(píng)估擴(kuò)展至HFpEF特定的心力衰竭類型，正在進(jìn)行的EMPEROR-Preserved研究可能是針對(duì)HFpEF病人進(jìn)行的最大規(guī)模試驗(yàn)，將為HFpEF的發(fā)病機(jī)制提供評(píng)判性見(jiàn)解，有助于研究發(fā)病率和死亡率[26]，提高人們對(duì)SGLT2抑制劑潛在期望，擴(kuò)大臨床意義。

3 小 結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，HFrEF研究發(fā)展迅速，其診療和管理較完善，對(duì)HFpEF與HFmEF重視不夠，特別是HFmEF，其臨床特點(diǎn)、病理生理、治療與預(yù)后的證據(jù)有限[1]，目前醫(yī)學(xué)尚未滿足其治療需求。與HFrEF相比，HFpEF的心血管死亡或全因死亡率顯著降低[27]，合并糖尿病時(shí)，與HFrEF相比，HFpEF心血管死亡或心力衰竭住院相對(duì)危險(xiǎn)性顯著增加。有研究分析了CHARM研究方案的結(jié)果，CHARM研究將7 599例有癥狀的心力衰竭病人隨機(jī)分為兩組，射血分?jǐn)?shù)>40%組糖尿病患病率為28.3%，射血分?jǐn)?shù)≤40%組糖尿病患病率為28.5%；糖尿病病人射血分?jǐn)?shù)>40%組較射血分?jǐn)?shù)≤40%組心血管死亡或心力衰竭住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高：風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為2.0(P<0.000 1)和1.60(P<0.000 1)[28]，可見(jiàn)糖尿病合并HFpEF的病人較糖尿病合并HFrEF的病人預(yù)后更差。隨著EMPERO-Preserved研究的進(jìn)行，SGLT2抑制劑治療HFpEF的價(jià)值將進(jìn)一步確認(rèn)，SGLT2抑制劑對(duì)HFpEF帶來(lái)的臨床獲益是否源于其對(duì)糖尿病合并心力衰竭的有效干預(yù)，值得進(jìn)一步深入探討。