基于HPLC-QAMS多指標(biāo)成分定量測定聯(lián)合化學(xué)計(jì)量學(xué)的津力達(dá)顆粒質(zhì)量評價*

王玉娟，董玉波，孫莎莎，寧麗麗，任強(qiáng)，周金輝

（1.中國人民解放軍第960醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 日照 276826）

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)等多種組織器官出現(xiàn)慢性進(jìn)行性病變、功能減退甚至衰竭，是危害人類生命健康的常見疾病之一。部分中藥能夠有效改善糖尿病患者的臨床癥狀，其有效活性成分能夠抑制ɑ-葡萄糖苷酶活性和糖異生，促進(jìn)糖原合成和胰島素分泌，增加血清胰島素含量，通過多靶點(diǎn)調(diào)控血糖，不良反應(yīng)小，且近年來已廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療中[1-2]。津力達(dá)顆粒由人參、黃精、麥冬、葛根、生地黃、炒蒼術(shù)、苦參、制何首烏等中藥材加工而成，主要用于治療2型糖尿病氣陰兩虛證?，F(xiàn)代研究表明津力達(dá)顆粒能有效改善糖尿病腎病患者腎功能，調(diào)節(jié)VEGF和IGF-1水平[3]，通過激活FGF21/AMPK信號通路改善肝臟、脂肪組織脂質(zhì)及高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂[4]。研究表明，津力達(dá)顆粒治療2型糖尿病臨床療效顯著[5-6]，臨床應(yīng)用廣泛，為臨床常用藥物。津力達(dá)顆粒收載于2020年版《中華人民共和國藥典》一部[7]，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)有文獻(xiàn)[8-9]僅對該制劑所含苦參堿等成分進(jìn)行定量分析。對多成分、多靶點(diǎn)的中成藥復(fù)方制劑而言，現(xiàn)有的控制措施難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和臨床治療效果的一致性。而多指標(biāo)質(zhì)控模式能夠較為全面地體現(xiàn)中成藥復(fù)方制劑的整體性和系統(tǒng)性，近年來得以廣泛應(yīng)用，同時化學(xué)計(jì)量學(xué)也越來越多地應(yīng)用于中藥制劑的分析[10-11]。本研究參考中藥質(zhì)量標(biāo)志物選取原則，以葛根素為內(nèi)參物，采用高效液相一測多評（high performance liquid chromatographyquantitative analysis of multi-components by single-marker，HPLC-QAMS）法同時檢測對津力達(dá)顆粒中人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素的含量，建立津力達(dá)顆粒多指標(biāo)質(zhì)量評價模式，同時對15批津力達(dá)顆粒含量數(shù)據(jù)采用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行聚類分析和主成分分析，以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門全面評價和提升津力達(dá)顆粒的內(nèi)在質(zhì)量提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 材 料

1.1 試藥 人參皂苷Rb1對照品（批號：110704-202129，含量：94.3%）、人參皂苷Rb3對照品（批號：111686-202005，含量：96.5%）、人參皂苷Rd對照品（批號：111818-202104，含量：97.3%）、葛根素對照品（批號：110752-201816，含量：95.4%）、毛蕊花糖苷對照品（批號：111530-201914，含量：95.2%）、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ?qū)φ掌罚ㄅ枺?11976-201501，含量：99.9%）和蒼術(shù)素對照品（批號：111924-201806，含量：99.5%）均購自中國食品藥品檢定研究院；3′-羥基葛根素對照品（批號：PRF21101341，含量：98.0%）、3'-甲氧基葛根素對照品（批號：PRF9092003，含量：97.1%）、焦地黃苯乙醇苷B1對照品（批號：PRF7041822，含量：98.5%）均購自成都普瑞法科技開發(fā)有限公司；蒼術(shù)素醇對照品（批號：JD1227180626，含量：98.5%）購自上海珈得爾化學(xué)技術(shù)有限公司；津力達(dá)顆粒（9 g/袋，批號：B1908001，B1909002，B1910009，B1910012，B2003031，B2004002，B2007025，B2010007，B2011012，B2011015，B2102004，B2103009，B2104012，B2106002和B2108001）購自石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，編號依次為S1～S15。乙腈選用色譜級，其他試劑均選用分析純。

1.2 主要儀器 UltiMate 3000型高效液相色譜儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）；Perkin Elmer Series 200型高效液相色譜儀（Perkin Elmer公司）；Waters HSST3 C18柱、Phenomenex Luna C18柱和Unitary C18柱（規(guī)格：250 mm×4.6 mm，5 μm）；SB3200DT型超聲波清洗機(jī)（寧波新芝生物科技股份公司）；XP205型電子天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件 選用Waters HSST3 C18色譜柱（250 mm×4.6mm，5 μm），柱溫為30 ℃；檢測波長分別為203 nm（0～20 min測定人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd）[12-16]、254 nm（20～34 min測定3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素）[17-19]、330 nm（34～75 min測定毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、蒼術(shù)素）[20-25]；流動相選用乙腈-0.2%磷酸，梯度洗脫（0～10 min，13.0%乙腈；10～20 min，13.0%→26.0%乙腈；20～34 min，26.0%→45.0%乙腈；34～48 min，45.0%→52.0%乙腈；48～67 min，52.0%→68.0%乙腈；67～75 min，68.0%→13.0%乙腈），流速為1.0 mL/min，進(jìn)樣量為10 μL。

2.2 混合對照品溶液的制備 精密稱取人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素對照品適量，用50%甲醇制成混合對照品貯備液，每1 mL 含上述11 種成分依次為0.712、1.198、0.814、1.970、6.372、1.516、0.430、0.172、0.118、0.294、0.538 mg。再將貯備液用50%甲醇稀釋20倍制得混合對照品溶液（人參皂苷Rb1為35.6 μg/mL，人參皂苷Rb3為59.9 μg/mL，人參皂苷Rd為40.7 μg/mL，3′-羥基葛根素為98.5 μg/mL，葛根素為318.6 μg/mL，3'-甲氧基葛根素為75.8 μg/mL，毛蕊花糖苷為21.5 μg/mL，焦地黃苯乙醇苷B1為8.6 μg/mL，蒼術(shù)素醇為5.9 μg/mL，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ?yàn)?4.7 μg/mL，蒼術(shù)素為26.9 μg/mL）。

2.3 供試品溶液的制備 取津力達(dá)顆粒適量，研細(xì)，取細(xì)粉約3 g，精密稱定于25 mL量瓶中，加50%甲醇20 mL，超聲提取30 min，放至室溫，用50%甲醇定容，搖勻，濾過，續(xù)濾液作為津力達(dá)顆粒供試品溶液。

2.4 陰性對照溶液的制備 取按津力達(dá)顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下處方和制法制備的缺葛根，缺生地黃，缺蒼術(shù)，缺人參、黃精、麥冬的4種陰性供試品各適量，按上述方法依次制得相應(yīng)的陰性對照溶液。

2.5 專屬性試驗(yàn) 取“2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液、“2.3”項(xiàng)下供試品溶液及“2.4”項(xiàng)下陰性對照溶液，在“2.1”項(xiàng)下色譜條件下進(jìn)樣，記錄色譜圖。（見圖1）結(jié)果顯示津力達(dá)顆粒供試品溶液中人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素與相鄰色譜峰的分離度均≥1.5；理論板數(shù)按葛根素色譜峰計(jì)≥5 500；陰性對照不干擾各成分檢測。

2.6 線性關(guān)系的考察 分別精密吸取“2.2”項(xiàng)下混合對照品貯備液適量，用50%甲醇分別稀釋4、10、20、40、100和200倍，搖勻制得6個混合對照品溶液（序號依次為1～6），依照“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，以所測人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素的質(zhì)量濃度（X）對峰面積（Y）進(jìn)行線性回歸。（見表1）

表1 津力達(dá)顆粒中11 種成分的線性關(guān)系考察結(jié)果

2.7 精密度試驗(yàn) 在“2.1”項(xiàng)下色譜條件下，取津力達(dá)顆粒供試品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，得人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素峰面積的RSD值依次為1.25%、1.16%、1.19%、1.03%、0.54%、1.10%、1.36%、1.49%、1.51%、1.38%和1.32%，表明儀器精密度良好。

2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取津力達(dá)顆粒同一份供試品溶液，在“2.1”項(xiàng)下色譜條件下于制備后0、2、5、9、15、24 h進(jìn)樣分析，得人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素峰面積的RSD值依次為1.23%、1.19%、1.22%、0.99%、0.56%、1.08%、1.39%、1.52%、1.49%、1.36%和1.28%，表明津力達(dá)顆粒供試品溶液24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.9 重復(fù)性試驗(yàn) 取津力達(dá)顆粒適量，按照“2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液6份，再在“2.1”項(xiàng)下色譜條件下進(jìn)樣檢測分析，并計(jì)算含量，得人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素含量的RSD值依次為1.64%、1.41%、1.50%、1.27%、0.96%、1.38%、1.73%、1.80%、1.91%、1.78%和1.85%，表明建立的方法重復(fù)性良好。2.10 加樣回收率試驗(yàn) 取已知待測成分含量的津力達(dá)顆粒適量，研細(xì)，取細(xì)粉9份，每份1.5 g，精密稱定后均分成3組，精密加入混合對照品溶液（人參皂苷Rb1為0.549 mg/mL，人參皂苷Rb3為0.872 mg/mL，人參皂苷Rd0.636 mg/mL，3′-羥基葛根素1.372 mg/mL，葛根素4.795 mg/mL，3'-甲氧基葛根素1.131 mg/mL，毛蕊花糖苷0.289 mg/mL，焦地黃苯乙醇苷B1為0.124 mg/mL，蒼術(shù)素醇0.089 mg/mL，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ0.212 mg/mL，蒼術(shù)素0.407 mg/mL）0.8、1.0和1.2 mL，再按“2.3”項(xiàng)方法制成加樣供試品溶液。在上述色譜條件下檢測，得以上11種成分的平均加樣回收率分別為98.96%、99.68%、98.03%、100.02%、100.12%、99.06%、96.77%、96.96%、97.90%、97.66%和98.76%，RSD分別為1.08%、1.28%、1.56%、0.67%、0.74%、1.30%、0.82%、1.21%、1.41%、1.18%和0.72%。2.11 相對校正因子（f）的計(jì)算 在上述色譜條件下進(jìn)樣“2.5”項(xiàng)下6個混合對照品溶液，用對照品質(zhì)量濃度與峰面積之比計(jì)算各成分f，即fk/s=fk/fs=（Wk/Ak）/（Ws/As）=（Wk×As）/（Ws×Ak）。其中f、W和A依次代表RCF、質(zhì)量濃度和峰面積，下標(biāo)k和s分別代表內(nèi)參物和其他待測成分。以葛根素為內(nèi)參物，分別計(jì)算其他10種成分的f。（見表2）2.12 儀器及色譜柱對f的影響 分別選用儀器（UltiMate 3000型高效液相色譜儀和Perkin Elmer Series 200型高效液相色譜儀）和色譜柱（Waters HSST3 C18柱、Phenomenex Luna C18柱和Unitary C18柱），在上述色譜條件下進(jìn)樣“2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液。結(jié)果測得各成分f的RSD在1.04%～1.93%之間，表明儀器與色譜柱對所建立的f無顯著影響。（見表3）2.13 流速對f的影響 分別選用不同實(shí)驗(yàn)流速（0.8、1.0、1.2 mL/min），在上述色譜條件下進(jìn)樣“2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液。結(jié)果測得各成分f的RSD在0.86%～1.91%之間，表明流速對所建立的f無顯著影響。（見表4）2.14 柱溫對f的影響 分別選用不同實(shí)驗(yàn)柱溫（25、30、35 ℃），在上述色譜條件下進(jìn)樣“2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液。結(jié)果測得各成分f的RSD在0.76%～1.94%之間，表明柱溫對所建立的f無明顯影響。（見表5）2.15 色譜峰定位 在上述色譜條件下進(jìn)樣“2.2”項(xiàng)下混合對照品溶液，采用相對保留時間值法對待測成分色譜峰進(jìn)行定位，考察儀器（UltiMate 3000型高效液相色譜儀和Perkin Elmer Series 200型高效液相色譜儀）和色譜柱（Waters HSST3 C18柱、Phenomenex Luna C18柱和Unitary C18柱）對相對保留時間值（t）的影響。結(jié)果測得人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、蒼術(shù)素與葛根素相對保留時間值（t）的RSD在0.81%～1.83%之間，表明目標(biāo)化合物色譜峰的準(zhǔn)確定位可采用相對保留時間值法。（見表6）2.16 含量測定 取15批津力達(dá)顆粒（編號：S1～S15），依“2.3”項(xiàng)下方法制備津力達(dá)顆粒供試品溶液，再按照“2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)樣分析，分別運(yùn)用外標(biāo)法（ESM）和一測多評（QAMS）法計(jì)算津力達(dá)顆粒中各成分的含量，并采用t檢驗(yàn)比較兩種方法所得結(jié)果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表7）

表2 津力達(dá)顆粒中各成分的f

表3 不同儀器及色譜柱對f的影響

表4 不同流速對f的影響

表5 不同柱溫對f 的影響

表6 儀器及色譜柱對t 的影響

表7 津力達(dá)顆粒中11 種成分含量測定結(jié)果（mg/g，n=3）

3 化學(xué)計(jì)量學(xué)方法分析津力達(dá)顆粒質(zhì)量

3.1 聚類分析 采用組間聯(lián)接法，測度為歐氏距離，運(yùn)用SPSS 26.0軟件對15批津力達(dá)顆粒含量數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析。結(jié)果顯示，15批津力達(dá)顆粒供試品聚為3類，S1、S3、S2、S4聚為第Ⅰ類，S9、S10、S6、S7、S8、S5 聚為第Ⅱ類，S11、S15、S12、S14、S13聚為第Ⅲ類。（見圖2）

3.2 主成分分析 將表7中QAMS法所測得11種成分含量數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件及微生信在線作圖系統(tǒng)（www.bioinformatics.com.cn），進(jìn)行主成分分析。表8顯示前3個主成分特征值為7.303、1.168、1.074（均＞1），對方差的貢獻(xiàn)率分別為66.389%、10.616%、9.760%，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為86.765%（＞85%），表明前3個主成分即可代表津力達(dá)顆粒86.765%的質(zhì)量信息。表9顯示人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1和蒼術(shù)素對第一主成分的貢獻(xiàn)度較大；白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ在第二主成分有明顯正負(fù)荷值；蒼術(shù)素醇對第三主成分影響較大。圖3顯示15批津力達(dá)顆粒聚為3類，S1～S4聚為第Ⅰ類，S5～S10聚為第Ⅱ類，S11～S15聚為第Ⅲ類，與聚類分析結(jié)果一致。

表8 主成分特征值和貢獻(xiàn)率

表9 成分矩陣表

4 討 論

4.1 指標(biāo)性成分及內(nèi)參物的選擇 津力達(dá)顆粒由人參、黃精、麥冬、葛根、生地黃、炒蒼術(shù)、苦參、制何首烏等17味中藥材加工而成。方中人參補(bǔ)氣固脫，補(bǔ)脾益肺，生津養(yǎng)血，為其君藥；炒蒼術(shù)燥濕健脾，黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎，苦參清熱燥濕，三藥合用，養(yǎng)脾陰、化脾濕、瀉脾熱、運(yùn)脾氣，共為臣藥；生地黃、麥冬養(yǎng)陰生津，制何首烏補(bǔ)肝腎、益精血，山茱萸補(bǔ)腎澀精，茯苓滲濕健脾，佩蘭芳香醒脾，黃連、知母清熱瀉火、滋陰潤燥，炙淫羊藿扶腎陽、溫脾土，丹參祛瘀生新、調(diào)經(jīng)順脈，地骨皮涼血除蒸，合為佐藥；葛根生津止渴、升陽通經(jīng)、引經(jīng)上升，荔枝核行氣散結(jié)、調(diào)暢氣機(jī)，使益氣滋陰之藥直達(dá)病所，為使藥。諸藥共奏益氣養(yǎng)陰、健脾運(yùn)津之效。人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3和人參皂苷Rd等皂苷類成分為君藥人參主要藥效成分，同時臣藥黃精、佐藥麥冬亦含人參皂苷Rb1等皂苷類成分。現(xiàn)代藥理研究表明人參皂苷Rb1可通過JNK信號通路改善糖尿病大鼠肝損傷及糖脂代謝異常，降低炎癥反應(yīng)[26]；人參皂苷Rb3可以明顯抑制HepG2細(xì)胞肝糖異生途徑關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和HNF4α蛋白表達(dá)，從而抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的酶活性及糖異生作用，以達(dá)到降低血糖的目的[27]。蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素等為臣藥炒蒼術(shù)的主要活性成分。現(xiàn)代研究表明蒼術(shù)具有顯著的降糖增效作用[28]。毛蕊花糖苷和焦地黃苯乙醇苷B1為佐藥地黃的特征成分。現(xiàn)代藥理研究表明毛蕊花糖苷可能通過下調(diào)鋅指轉(zhuǎn)錄因子1的表達(dá)，抑制機(jī)體的過度免疫應(yīng)激從而抑制上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而延緩糖尿病腎臟功能惡化[29]。3′-羥基葛根素、葛根素和3'-甲氧基葛根素等為佐藥粉葛代表性成分?，F(xiàn)代藥理研究表明葛根素通過激活GLP-1R/Wnt/mTOR信號通路，改善海馬神經(jīng)可塑性，從而改善高脂誘導(dǎo)的糖尿病小鼠抑郁癥狀[30]。故本研究參考中藥質(zhì)量標(biāo)志物選取原則，以君藥人參所含成分為首選，同時兼顧臣藥黃精和炒蒼術(shù)，佐藥麥冬和生地黃，以及使藥葛根所含上述11種成分為定量控制目標(biāo)成分，同時選取質(zhì)量穩(wěn)定、價格較低、含量較高且出峰時間適中的葛根素為內(nèi)參物。

4.2 流動相的選擇 本研究首先比較了乙腈-水、甲醇-水對津力達(dá)顆粒供試品檢測的影響。結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)甲醇-水系統(tǒng)檢測時，基線嚴(yán)重漂移，目標(biāo)成分不能正常積分，且檢測用時較長；乙腈-水系統(tǒng)檢測時，色譜峰葛根素峰出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，與3'-甲氧基葛根素峰不能分離，通過調(diào)節(jié)柱溫、流速、更換色譜柱等條件均不能改善此現(xiàn)象，考慮流動相中加入酸類溶液以改善峰形，進(jìn)而對乙腈-0.1%磷酸、乙腈-0.2%磷酸、乙腈-0.1%甲酸流動相體系進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)使用乙腈-0.2%磷酸流動相時，各成分可以獲得更好的響應(yīng)值與分離度，且基線相對平穩(wěn)，故選用乙腈-0.2%磷酸為流動相。

4.3 提取溶劑與方式的選擇 津力達(dá)顆粒組方復(fù)雜，所含成分繁多。為較全面反映所含化學(xué)成分信息，本試驗(yàn)在供試品溶液制備時，以甲醇和乙醇為溶劑，采用操作簡便的振蕩提取，依法進(jìn)樣檢測提取樣品。結(jié)果顯示，以甲醇為溶劑時，指標(biāo)成分提取效果較好。故本試驗(yàn)考察了振蕩、超聲和加熱回流，不同的提取時間（30、40、50、60 min），同時摸索了甲醇溶液的濃度（25%、50%、80%、100%）。結(jié)果顯示，以50%甲醇超聲提取30 min為供試品溶液制備方法時，指標(biāo)成分綜合提取效果最佳，雜質(zhì)干擾較小。

4.4 含量測定結(jié)果及化學(xué)計(jì)量學(xué)評價分析 15批津力達(dá)顆粒所含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素含量存在一定的批間差異，尤其是葛根素、蒼術(shù)素醇、人參皂苷Rb1等成分較為顯著，表明建立津力達(dá)顆粒多指標(biāo)成分質(zhì)控模式對穩(wěn)定該制劑產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義；同時高效液相一測多評法與外標(biāo)法所得含量結(jié)果無明顯差異（P＞0.05），表明本研究所建立的HPLC-QAMS法結(jié)果可靠，可用于津力達(dá)顆粒中11種成分含量的同時測定；聚類分析和主成分分析結(jié)果顯示，15批津力達(dá)顆粒聚為3類，聚類結(jié)果與產(chǎn)品生產(chǎn)期間存在一定的關(guān)聯(lián)性，有助于藥品生產(chǎn)企業(yè)不斷完善原藥材種屬來源、產(chǎn)地初加工等直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的源頭控制，以及生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，為穩(wěn)定該制劑產(chǎn)品質(zhì)量提供了參考依據(jù)。

本研究采用HPLC-QAMS法同時測定了津力達(dá)顆粒中人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rd、3′-羥基葛根素、葛根素、3'-甲氧基葛根素、毛蕊花糖苷、焦地黃苯乙醇苷B1、蒼術(shù)素醇、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和蒼術(shù)素含量，建立了津力達(dá)顆粒多指標(biāo)成分質(zhì)控方法，同時對15批次樣品進(jìn)行了含量測定。所建立的方法操作便捷、數(shù)據(jù)結(jié)果準(zhǔn)確。同時本研究采用聚類分析和主成分分析等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對檢測結(jié)果進(jìn)行了評價分析，可為進(jìn)一步提升津力達(dá)顆粒質(zhì)控水平，優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，確保臨床用藥療效一致性及合理指導(dǎo)臨床用藥提供支持。