改善側(cè)支循環(huán)在減緩血管性癡呆發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展

李曉曉，白艷杰，王巖，張雍闖，陳麗敏，陳淑穎

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指由多種腦血管病變造成腦組織損傷，進而引起的進行性智能障礙綜合征，主要臨床特征為進行性記憶喪失、認知功能下降和言語功能受損［1］，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且給患者家庭和社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔。VD多見于65歲以上的老年人群，是繼阿爾茨海默病之后第二類常見的癡呆類型［2］，且隨著人口老齡化不斷加劇，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢［3］。VD可由不同的血管病變引起，如腦動脈粥樣硬化、腦動脈損傷、血栓形成、血管狹窄或閉塞等，其會損傷腦血管并減少腦血流量（cerebral blood flow，CBF）［4］。當腦組織發(fā)生慢性低灌注時，CBF快速下降并可引起代謝紊亂、蛋白質(zhì)合成異常、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)膠質(zhì)激活以及白質(zhì)病變等一系列損傷［5］。故CBF的持續(xù)減少會加重腦缺血缺氧損傷，造成神經(jīng)元凋亡和認知功能下降，最終導致VD的發(fā)生和發(fā)展［6］。充足的CBF是維持大腦結(jié)構(gòu)完整和功能正常的首要條件［7］，故改善CBF可能是預防和治療VD的有效策略。

側(cè)支循環(huán)是腦血管的次級結(jié)構(gòu)，在大腦失去主要血供時，其可為缺血區(qū)域提供營養(yǎng)灌注［8］。近年來，越來越多的證據(jù)表明側(cè)支循環(huán)與缺血性腦損傷有關［9-10］。增強側(cè)支循環(huán)作為輔助策略與溶栓治療和血管內(nèi)干預相結(jié)合被認為在急性缺血性卒中的治療中發(fā)揮了重要作用［11］。在所有誘發(fā)VD的腦血管病變中，缺血性卒中是重要的病因，其會損傷患者的認知功能［12］。然而，側(cè)支循環(huán)對認知功能的益處尚不完全清楚，因此很少有研究關注其對VD的影響。本文總結(jié)了側(cè)支循環(huán)分級及其代償特征，改善側(cè)支循環(huán)、減緩VD發(fā)生發(fā)展的病理生理機制，并重點分析了改善側(cè)支循環(huán)對VD的潛在作用，以期為VD的臨床治療提供理論基礎。

1 側(cè)支循環(huán)分級及其代償特征

根據(jù)開放層次大腦側(cè)支循環(huán)可分為三級：初級側(cè)支循環(huán)，即Willis環(huán)，其是一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過前交通動脈連接左右大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA），通過后交通動脈連接大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）和大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）［13］；次級側(cè)支循環(huán)是指軟腦膜動脈，是ACA和MCA遠段之間以及PCA和MCA之間形成的吻合［14］，見圖1；三級側(cè)支循環(huán)指新生血管構(gòu)成的側(cè)支循環(huán)［15］。Willis環(huán)作為動脈代償?shù)闹饕问?，在頸內(nèi)動脈突然發(fā)生血栓閉塞后通過現(xiàn)有的吻合口將CBF立即分流到缺血區(qū)域。一項觀察Willis環(huán)完整性的研究顯示，Willis環(huán)完整者僅占36%［16］，一旦Willis環(huán)不足以滿足機體需要，則假定軟腦膜側(cè)支募集［8］，因為軟腦膜動脈主要在缺血后期觀察到［17］。如果二次代償仍然不足，缺血組織血管內(nèi)皮生長因子表達就會上調(diào)，繼而促進新生血管生成。新生血管一方面補充了初級或次級側(cè)支循環(huán)的代償作用，另一方面清除缺血產(chǎn)生的有害物質(zhì)［11］。

圖1 初級、次級側(cè)支循環(huán)示意圖Figure 1 Schematic diagram of primary collateral and secondary collateral circulation

2 改善側(cè)支循環(huán)、減緩VD發(fā)生發(fā)展的病理生理機制

2.1 降低動脈粥樣硬化損傷 與單一疾病不同，VD可由多種腦血管病變引發(fā)［18］，其主要包括大血管疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化性大動脈狹窄導致大面積腦梗死、動脈粥樣硬化性血栓栓塞導致大動脈區(qū)域腦梗死等）和小血管疾?。ㄈ缜幌缎阅X梗死、微梗死、腦白質(zhì)高信號等）。研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈粥樣硬化造成的顱內(nèi)動脈狹窄是引起認知障礙的獨立危險因素［19］，而側(cè)支循環(huán)可以抵消顱內(nèi)動脈狹窄的不利影響。在一項針對有癥狀的顱內(nèi)狹窄和順行血流緩慢患者的回顧性隊列研究中，復合血流評估結(jié)果表明，良好的側(cè)支循環(huán)與良好的神經(jīng)系統(tǒng)預后相關［20］。因此，動脈粥樣硬化與VD的發(fā)生密切相關，而改善側(cè)支循環(huán)可降低動脈粥樣硬化對神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響，進而減緩VD的發(fā)生發(fā)展。

2.2 慢性腦低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）刺激側(cè)支循環(huán)的建立 由小血管疾病和動脈粥樣發(fā)揮硬化引起的CCH被認為在認知功能下降和VD的發(fā)病過程中重要作用。腦組織長期缺血可造成血-腦脊液屏障損傷和小血管病變、神經(jīng)元損傷、膠質(zhì)細胞增殖及膽堿能神經(jīng)元功能障礙，從而導致認知障礙的發(fā)生和發(fā)展［21］。CCH可能會刺激側(cè)支循環(huán)的募集和再生。研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠兩側(cè)頸總動脈閉塞模型建立后2～3 d內(nèi)其CBF急劇下降，6個月后CBF基本恢復正常，同時磁共振血管造影顯示新生大鼠兩側(cè)頸總動脈閉塞后側(cè)支增多［22］。OMURA-MATSUOKA等［23］在單側(cè)頸總動脈閉塞的血壓正常的大鼠中觀察到同側(cè)軟腦膜側(cè)支生長。GUGLIELMI等［24］和REBELLO等［25］研究也表明，頸動脈粥樣硬化引起的CCH可能會促進缺血性卒中患者出現(xiàn)更廣泛的側(cè)支循環(huán)。

2.3 改善血流動力學 血流動力學障礙是認知功能下降的重要標志，對VD的發(fā)生有重要影響［26］。研究表明，與認知功能正常的VD患者相比，伴有認知障礙的VD患者血流動力學存在明顯障礙［27］。研究表明，側(cè)支循環(huán)對血流動力學狀態(tài)有明顯影響［28］，如側(cè)支循環(huán)不良的癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者血流動力學壓力明顯［29］。此外，側(cè)支循環(huán)的改善有助于減輕頸動脈閉塞，并在血流動力學障礙期間提高無癥狀性卒中患者的氧提取分數(shù)［30］。故改善VD患者側(cè)支循環(huán)，可通過減輕血流動力學障礙而提高患者認知功能。

2.4 減輕腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs） WMLs又稱腦白質(zhì)疏松或腦白質(zhì)高信號，是一種大腦結(jié)構(gòu)性改變，以白質(zhì)受累為主，包括髓鞘丟失、軸突異常、小動脈硬化以及由腔隙性梗死、微梗死、微出血、血管周圍間隔引起的實質(zhì)改變［31-32］。多項研究證實，WMLs與認知障礙密切相關［33-34］。LIN［35］的研究發(fā)現(xiàn)，腦室周圍白質(zhì)側(cè)支循環(huán)不良合并彌漫性腦缺血似乎是引起WMLs的原因。且已有研究證實，腦白質(zhì)疏松的嚴重程度與側(cè)支循環(huán)狀況獨立相關［36］。這些結(jié)果表明，改善側(cè)支循環(huán)能夠通過減輕WMLs來減緩VD進展。

2.5 促進認知功能恢復 VD患者的認知障礙主要表現(xiàn)為記憶力減退、注意力和執(zhí)行功能障礙等［37］。調(diào)節(jié)CBF可能影響認知功能［38］，而側(cè)支循環(huán)通過補償CBF，對認知功能具有改善作用［39-40］。研究表明，遠程缺血預處理可能通過改善CBF、誘導血管生成、側(cè)支重構(gòu)而改善認知和運動功能［41］。王鍵等［42］發(fā)現(xiàn)，采用腦絡欣干預MCA閉塞缺血再灌注模型大鼠后，其腦水腫的改善和腦血管擴張使CBF得到恢復，進而在一定程度上改善了大鼠的認知功能。此外，一項前瞻性隊列研究表明，兩年隨訪期間軟腦膜側(cè)支狀態(tài)“中度”和“差”的嚴重MCA狹窄患者存在至少一個認知領域的功能受損，但軟腦膜側(cè)支狀態(tài)“良好”的嚴重MCA狹窄患者的認知功能無明顯變化［43］。

3 改善側(cè)支循環(huán)對VD的潛在作用

3.1 降低VD發(fā)生風險 研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者普遍存在記憶與學習障礙，超過80%的VD與卒中有關，其中有62%的VD是卒中的直接結(jié)果［44］。而缺血性卒中在卒中患者中占比最高［45］，多項研究表明，缺血性卒中患者在3個月后癡呆的發(fā)生率超過30%［46-47］。因此，缺血性卒中的預防和治療對降低VD的發(fā)生率至關重要。VAGAL等［48］研究表明，與側(cè)支循環(huán)良好的患者相比，側(cè)支循環(huán)不良的患者缺血半暗帶搶救成功率較低，梗死灶擴大率較高。SENERS等［49］研究證明，良好的側(cè)支循環(huán)與靜脈溶栓后血管再通獨立相關，其不僅有利于靜脈溶栓和血管內(nèi)治療患者神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)及獲得良好預后，還可以降低出血轉(zhuǎn)化的風險。因此，對側(cè)支預處理有利于缺血半暗帶的搶救、抑制梗死灶擴大、提高血管再通成功率、減少出血性轉(zhuǎn)化，從而改善缺血性卒中患者的預后，降低VD發(fā)生率。

3.2 減緩VD進展 TERPOLILLI等［50］利用吸入NO干預腦缺血小鼠后發(fā)現(xiàn)，NO會選擇性地擴張缺血半暗帶中的小動脈，增加側(cè)支血流量，從而減輕缺血性腦損傷，改善神經(jīng)系統(tǒng)預后。因此，筆者推測改善側(cè)支循環(huán)可能通過促進CBF恢復來保護神經(jīng)元和認知功能，從而減緩VD的進展。當然，僅改善側(cè)支循環(huán)可能不足以挽救永久性缺血后神經(jīng)元損傷和認知功能下降，但其可以與其他治療方法相結(jié)合，以協(xié)同治療形式產(chǎn)生累積效應。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，改善側(cè)支循環(huán)不僅有利于搶救缺血半暗帶、抑制梗死灶擴大、減少出血性轉(zhuǎn)化、提高血管再通成功率，從而降低缺血性卒中發(fā)展為VD的風險，而且可以通過改善動脈粥樣硬化、CCH、血流動力學損傷、WMLs和認知障礙等病理狀況而減緩VD的進展，見圖2。目前已開發(fā)了一些藥物或非藥物干預來改善側(cè)支循環(huán)，如口服丁苯酞、他汀類藥物和芬戈莫德，吸入NO，擴容，增高血壓等［14］。同時，促進側(cè)支循環(huán)建立或誘導側(cè)支循環(huán)重塑相關靶點（如endocan［51］和PEDF［52］）的發(fā)現(xiàn)增加了改善側(cè)支循環(huán)的治療策略。然而，目前通過改善側(cè)支循環(huán)改善VD的研究雖取得初步進展，但對于側(cè)支循環(huán)靶點的研究仍需更多基礎及臨床試驗證據(jù)支持。近年隨著改善側(cè)支循環(huán)對認知障礙影響的研究增多，相信在不久的將來，改善側(cè)支循環(huán)將對認知障礙的防治工作產(chǎn)生重要影響，也為我國VD診療提供新的治療方案。

圖2 改善側(cè)支循環(huán)有助于減緩血管性癡呆發(fā)生發(fā)展示意圖Figure 2 Schematic diagram of improving collateral circulation on slowing the development of vascular dementia

作者貢獻：李曉曉進行文章的構(gòu)思、設計與撰寫；王巖進行文獻/資料收集及可行性分析；張雍闖進行文獻/資料的整理與分析；陳麗敏、陳淑穎進行論文修訂；白艷杰負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。