依達拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動脈粥樣硬化型進展性缺血性卒中的效果研究

武寧，李健，賈帥，龐萌，耿建紅，王炎強

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）作為我國現(xiàn)階段成年人死亡和殘疾的主要原因，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔［1］。大動脈粥樣硬化型IS在我國最為常見，其24 h內(nèi)進展所致早期神經(jīng)功能惡化常與不良預后緊密相關(guān)［2］。進展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是由多種因素導致IS患者病情呈階梯式加重或抬高式進展的綜合性疾病，常出現(xiàn)在IS發(fā)病后6 h～7 d內(nèi)［3］。目前IS的藥物干預策略十分有限，神經(jīng)保護和再灌注被認為是其關(guān)鍵治療措施［4］。替羅非班已被證實能可逆性抵抗血小板聚集且未明顯增加PIS患者出血風險［5-6］。依達拉奉右莰醇作為一種可協(xié)同依達拉奉抗氧化和右莰醇抗炎雙重功效的新型神經(jīng)保護劑，其有效性和安全性仍待進一步研究［4］。目前關(guān)于依達拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動脈粥樣硬化型PIS相關(guān)研究較少，因而本研究對此進行觀察，旨在為臨床治療大動脈粥樣硬化型PIS提供新的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月至2022年3月于濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科住院治療的大動脈粥樣硬化型PIS患者68例，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組34例。納入標準：（1）年齡≥18歲，病程＜7 d；（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中IS的診斷標準；（3）符合《中國缺血性卒中亞型分型標準》［8］中大動脈粥樣硬化型PIS的定義；（4）經(jīng)影像學檢查確定責任梗死灶及責任血管；（5）發(fā)病 6 h～7 d內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分較入院時增加≥2分［3］。排除標準：（1）影像學檢查顯示責任梗死灶、責任血管供血區(qū)與臨床癥狀不相符者；（2）既往發(fā)生腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血者；（3）心源性卒中者；（4）煙霧病、動脈夾層、血管炎及其他無法明確病因的卒中者；（5）發(fā)病前2周內(nèi)有急性感染性疾病者；（6）合并血液系統(tǒng)疾病或其他嚴重的心肺、肝腎功能疾病者，或服用可能對實驗室檢查結(jié)果有影響的藥物者；（7）雙側(cè)顱內(nèi)、外血管疾病引起梗死者；（8）數(shù)據(jù)資料不全者。兩組年齡、性別、飲酒史、吸煙史、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率、梗死部位、責任血管、癱瘓側(cè)別、言語障礙發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準（wyfy-2022-ky-148），所有患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法 所有患者入院后給予常規(guī)抗血小板聚集（阿司匹林、氯吡格雷）、強化降脂穩(wěn)定斑塊（負荷劑量他汀類藥物）、營養(yǎng)腦細胞治療及其他卒中臨床路徑處理。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用替羅非班〔生產(chǎn)廠家：遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準字H20041165〕0.4 μg·kg-1·min-1治療30 min，之后0.1 μg·kg-1·min-1治療72 h，連續(xù)治療3 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20200007）治療，將依達拉奉右莰醇注射用濃溶液15 ml加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中，稀釋后進行靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效及不良反應(yīng)。分別于治療前、治療14 d后評估兩組NIHSS評分。臨床療效評價標準：治療后NIHSS評分較治療前降低＞90%為治愈，降低46%～90%為顯效，降低16%～45%為有效，降低＜16%或增加＜18%為無效，增加≥18%為惡化。統(tǒng)計兩組診治過程中肝腎功能損傷、消化道反應(yīng)、頭暈頭痛、出血及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。（2）NIHSS評分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分、Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）。分別于治療前、治療14 d后評估兩組NIHSS評分、mRS評分、BI。（3）血清學指標。記錄治療前、治療14 d后兩組CRP、HDL-C、Hcy、PLT、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)。并計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和C反應(yīng)蛋白/高密度脂蛋白膽固醇比值（C reactive protein to high density liptein cholesterol ratio，CHR）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及不良反應(yīng) 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.440，P=0.015），見表2。兩組診治過程中均無肝腎功能損傷、消化道反應(yīng)、頭暈頭痛、出血及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical effects of the two groups

2.2 NIHSS評分、mRS評分、BI 治療前兩組NIHSS評分、mRS評分、BI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療14 d后兩組NIHSS評分、mRS評分分別低于本組治療前，BI分別高于本組治療前，且觀察組NIHSS評分、mRS評分低于對照組，BI高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分、mRS評分、BI比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score, mRS score and BI between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后NIHSS評分、mRS評分、BI比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score, mRS score and BI between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，mRS=改良Rankin量表，BI=Barthel指數(shù)

組別 例數(shù) NIHSS評分 mRS評分 BI治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后對照組 34 13.8±3.2 7.4±2.0a 3.15±0.74 2.79±1.04a55.2±27.4 68.8±19.1a觀察組 34 13.6±3.3 5.5±3.7a 3.18±1.03 2.21±1.12a55.4±28.8 80.2±21.0a t值 -0.259 -2.639 0.135 -2.244 0.043 2.322 P值 0.797 0.011 0.893 0.028 0.966 0.023

2.3 血清學指標 治療前兩組CRP、HDL-C、Hcy、PLT、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、NLR、PLR、CHR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療14 d后兩組CRP、Hcy、PLT、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLR、CHR分別低于本組治療前，HDL-C、淋巴細胞計數(shù)分別高于本組治療前，且觀察組CRP、Hcy、PLT、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLR、CHR低于對照組，HDL-C、淋巴細胞計數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清學指標比較Table 4 Comparison of serum indicators between the two groups before and after treatment

3 討論

目前，大動脈粥樣硬化型PIS的診治仍面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。IS發(fā)病早期應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓、血管內(nèi)機械取栓及橋接治療等可使患者有所獲益，但出血轉(zhuǎn)化、惡性水腫、血栓擴展等不良事件的發(fā)生常使IS呈進展性，部分患者預后不良［9-11］。目前認為大動脈粥樣硬化型PIS是多機制、多因素共同作用的復雜結(jié)果，其病理生理過程包含能量耗竭、自由基生成增多、免疫系統(tǒng)激活炎癥反應(yīng)等多種機制［12］。不同機制在不同時間相互作用，形成惡性循環(huán)，進而使病情進展。

目前，國內(nèi)外已有研究證實依達拉奉右莰醇治療IS效果較好［13-16］，但未進一步探討其阻止IS進展及獲益情況，且未對IS進行分型。馬冬嬌等［17］在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依達拉奉右莰醇治療早期動脈粥樣硬化型PIS，但未能證實依達拉奉右莰醇具有神經(jīng)功能修復的優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組；治療14 d后兩組NIHSS評分、mRS評分分別低于本組治療前，BI分別高于本組治療前，且觀察組NIHSS評分、mRS評分低于對照組，BI高于對照組，證實依達拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動脈粥樣硬化型PIS的療效確切，能有效改善患者神經(jīng)功能、提高患者生活質(zhì)量。

炎癥機制在大動脈粥樣硬化型PIS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了核心作用，其不僅是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展和破裂的始動因素，還能通過激活腦內(nèi)固有免疫反應(yīng)釋放大量炎癥因子，促發(fā)“瀑布式”炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進神經(jīng)元凋亡，加重腦缺血損傷程度，進而對患者預后產(chǎn)生負面影響［18-21］。CRP不僅可促使單核細胞釋放組織因子、破壞血栓纖維帽、促進血栓形成，還會通過炎癥反應(yīng)增加血管通透性、加重動脈粥樣硬化、促使病情進展。CRP基線水平被證實與斑塊破裂風險、斑塊進展程度存在明顯相關(guān)性，且能夠評估IS的嚴重程度，預測疾病進展和患者死亡風險［22-23］。本研究結(jié)果顯示，兩組治療14 d后CRP分別低于本組治療前，且觀察組CRP低于對照組，提示依達拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班可明顯減輕大動脈粥樣硬化型PIS患者炎癥反應(yīng)。HDL-C也是參與大動脈粥樣硬化型PIS發(fā)生發(fā)展的脂質(zhì)信號，較高水平的HDL-C可通過去除動脈粥樣硬化斑塊泡沫細胞中的膽固醇而發(fā)揮抗炎作用；CHR是反映大動脈粥樣硬化型PIS進展情況的新型有效生物標志物［24-25］。本研究結(jié)果顯示，治療14 d后兩組HDL-C分別高于本組治療前，CHR分別低于本組治療前，且觀察組HDL-C高于對照組，CHR低于對照組。上述結(jié)果考慮與依達拉奉右莰醇能減少炎癥因子和炎癥蛋白表達，進而減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

IS發(fā)生后，中性粒細胞被誘導產(chǎn)生NO，進而促使神經(jīng)元凋亡，破壞血-腦脊液屏障，引起腦組織水腫；淋巴細胞則表現(xiàn)為以抗炎為主的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而機體應(yīng)激性釋放的內(nèi)源性皮質(zhì)醇可促進淋巴細胞凋亡且削弱其修復作用［26-28］；同時，大量血小板被消耗后又會被過度釋放，而高血小板計數(shù)又會增加血小板活化程度，進而促進炎癥遞質(zhì)的釋放。NLR、PLR是目前容易計算且廣泛應(yīng)用的比值指標，其可更全面地反映炎癥和血栓情況，相比于單獨中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)或淋巴細胞計數(shù)，其評估卒中進展及患者預后的價值更高。NLR不僅可用于預測IS患者動脈粥樣硬化斑塊易損性，且與患者住院死亡率獨立相關(guān)，其基線水平也是卒中后3個月患者神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復的重要預測因子［29-32］。PLR可反映炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化和血小板活化程度［28，33-34］。本研究結(jié)果顯示，治療14 d后兩組PLT、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLR分別低于本組治療前，淋巴細胞計數(shù)分別高于本組治療前，且觀察組PLT、中性粒細胞計數(shù)、NLR、PLR低于對照組，淋巴細胞計數(shù)高于對照組，分析原因為：依達拉奉可通過抗氧化機制維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［35］；右莰醇不僅能阻斷炎癥遞質(zhì)介導的缺血后炎癥級聯(lián)反應(yīng)，還能有效降低腦血管通透性，減輕腦缺血及再灌注損傷，從而縮小梗死面積［4］；替羅非班可抗血小板聚集且其t1/2較短［36-38］。Hcy作為PIS的獨立危險因素，其不僅可以改變血管管腔結(jié)構(gòu)致管壁硬化，還可引起血流變慢，形成渦流，從而導致血栓形成，此外，其可增強神經(jīng)干細胞自噬作用，引起炎癥反應(yīng)［39］。本研究結(jié)果顯示，治療14 d后兩組Hcy分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，更進一步證實了依達拉奉右莰醇在抗炎方面的優(yōu)勢。

另外，兩組診治過程中均無肝腎功能損傷、消化道反應(yīng)、頭暈頭痛、出血及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生，說明依達拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動脈粥樣硬化型PIS的安全性良好。

綜上所述，依達拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動脈粥樣硬化型PIS的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能，提高患者生活質(zhì)量，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。但本研究為單中心、小樣本量研究，有待多中心、大樣本量前瞻性研究驗證本研究結(jié)論，并對患者進行長期隨訪、評價。

作者貢獻：武寧進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文，進行統(tǒng)計學處理；李健進行研究的實施與可行性分析；龐萌進行

資料收集；賈帥進行資料整理；武寧、耿建紅進行論文的修訂；王炎強負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。