CHA2DS2-VASc評分與中國非瓣膜性心房顫動患者腦卒中發(fā)生風險相關性的Meta分析

孟華，蘇馨雅，陸雯雯，王興甜，梁沛楓

非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）指沒有瓣膜性心臟病的心房顫動，其是腦卒中的獨立危險因素。2010年歐洲心臟病協(xié)會提出CHA2DS2-VASc評分，并在瑞典心房顫動隊列研究中證實其可有效評估腦卒中發(fā)生風險［1］?！吨袊X卒中防治指導規(guī)范（2021年版）》［2］推薦，使用CHA2DS2-VASc評分對NVAF患者腦卒中風險進行分層以指導抗栓治療，但是該評分的大多數(shù)證據(jù)來源于西方人群，腦卒中發(fā)生風險可能存在種族差異，故CHA2DS2-VASc評分對中國NVAF患者腦卒中發(fā)生風險的預測價值仍需要更多證據(jù)支持。本研究旨在對應用CHA2DS2-VASc評分評估中國NVAF患者腦卒中發(fā)生風險的文獻進行系統(tǒng)綜述，以期為中國NVAF患者預防腦卒中的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究對象為中國NVAF患者，中文或英文文獻；（2）研究類型為隊列研究或病例對照研究；（3）隊列研究結(jié)局指標為腦卒中發(fā)生率；（4）可獲取基線資料；（5）組間具有可比性。

1.1.2 排除標準 （1）研究對象為其他類型心房顫動患者文獻；（2）觀察終點為腦卒中死亡文獻；（3）綜述、會議論文；（4）不可獲取全文或重復文獻；（5）無法提供有效數(shù)據(jù)文獻；（6）質(zhì)量較差文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2022-03-10。同時，追蹤參考文獻并檢索搜狗學術、百度學術中符合納入與排除標準的相關文獻。中文檢索詞為：心房顫動、房顫、心房纖顫、腦卒中、中風、腦梗死、腦出血、腦血管病、CHA2DS2-VASc；英文檢索詞為：atrial fibrillation、stroke、hemorrhage、ischemic、incidence、CHA2DS2-VASc。以PubMed為例，檢索式為：（（（（（（atrial fibrillation［MeSH Terms］） OR （atrial fibrillation［Title］）） AND （stroke［Title］）） OR（hemorrhagic［Title］）） OR （ischemic［Title］））AND （CHA2DS2-VASc［Title/Abstract］）） AND（china［Affiliation］）。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方法。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先相互商量決定，若仍不能達成一致，由第3名研究者共同討論協(xié)商裁定。使用自制電子表格提取資料，隊列研究包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、CHA2DS2-VASc評分、隨訪時間、腦卒中發(fā)生率、是否使用抗凝劑；病例對照研究包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、CHA2DS2-VASc評分。

1.4 文獻質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［3］進行評價，包括研究人群選擇（4分）、組間可比性（2分）及暴露因素或結(jié)果測量（3分）3個方面，滿分9分，≥7分為高質(zhì)量文獻，5～6分為中等質(zhì)量文獻，＜5分為質(zhì)量較差文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用Rstudio中“meta”“metafor”程序包進行數(shù)據(jù)分析與制圖。對于偏態(tài)數(shù)據(jù)，均數(shù)的估算：當n＞25，用中位數(shù)進行估計；標準差估算，當25＜n≤70，SD≈（Q3-Q1）/4，當n＞70，SD≈（Q3-Q1）/6［4］，合并效應量為加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI；對于等級資料，以病例組、對照組的總例數(shù)、CHA2DS2-VASc分級例數(shù)為統(tǒng)計量，合并效應量為OR值及其95%CI。若I2＜50% 且P＞0.10，采用固定效應模型進行 Meta分析；若I2＞50% 或P＜0.10，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對于存在異質(zhì)性的數(shù)據(jù)進行亞組分析，并繪制逐一剔除法的敏感性分析圖。繪制剪補法附加輪廓線漏斗圖［5］，其中P＞0.10、0.05＜P＜0.10、0.01＜P＜0.05、P＜0.01的區(qū)域分別為白色、灰色、深灰色和銀灰色，虛心圓圈表示需要增補的研究；使用定量方法分析發(fā)表偏倚，其中異質(zhì)性大的等級數(shù)據(jù)使用Thompson檢驗，連續(xù)型數(shù)據(jù)使用Egger檢驗［6-7］。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初步檢索文獻438篇，剔除重復文獻119篇，閱讀題目、摘要進行初篩，排除216篇，閱讀全文進行復篩，排除53篇，最終納入Meta分析的文獻50篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質(zhì)量評價 共納入50篇［8-57］文獻，包括15篇隊列研究［8-22］和35篇病例對照研究［23-57］。隊列研究共納入105 081例NVAF患者，隨訪時間1.0～7.5年，其中4 364例發(fā)生腦卒中，腦卒中發(fā)生率為4.10%，見表1。病例對照研究總樣本量為17 282例，其中發(fā)生腦卒中的NVAF患者4 498例，見表2。文獻質(zhì)量評價結(jié)果顯示，16篇為高質(zhì)量文獻［8-14，16，18-22，47，50，55］，34篇為中等質(zhì)量文獻［15，17，23-46，48-49，51-54，56-57］。

表1 納入隊列研究的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the inclueded cohort studies

表2 納入病例對照研究的基本特征和NOS評分Table 2 Basic features and NOS scores of the inclueded case-control studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 連續(xù)型資料 CHA2DS2-VASc評分為連續(xù)型資料的文獻共44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=100%，P=0），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=1.59，95%CI（1.34，1.83），P＜0.05〕。以研究類型進行亞組分析，12篇隊列研究［8-10，13-15，17-22］間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=1.42，95%CI（1.07，1.76），P＜0.05〕；32篇病例對照研究［23-35，37-46，48-53，55-57］間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=100%，P=0），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=1.65，95%CI（1.33，1.97），P＜0.05〕，見圖2。

圖2 病例組與對照組CHA2DS2-VASc評分比較的森林圖（連續(xù)型資料）Figure 2 Forest plot for comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

2.3.2 分類資料 CHA2DS2-VASc評分為分類資料的文獻共6篇［11-12，16，36，47，54］，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分≥2分者占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=3.03，95%CI（1.40，6.57），P＜0.05〕，見圖3。

圖3 病例組與對照組CHA2DS2-VASc評分比較的森林圖（分類資料）Figure 3 Forest plot for comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 敏感性分析結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分為連續(xù)型資料的44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］文獻及CHA2DS2-VASc評分為分類資料的6篇［11-12，16，36，47，54］文獻中，逐一剔除文獻后Meta分析結(jié)果均無明顯改變，表明本Meta分析結(jié)果可靠，見圖4；漏斗圖分析結(jié)果顯示，各研究總體分布較為離散，見圖5；Egger檢驗結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評分為連續(xù)型資料的44篇［8-10，13-15，17-35，37-46，48-53，55-57］文獻存在發(fā)表偏倚（t=-3.13，P=0.003），CHA2DS2-VASc評分為分類資料的6篇［11-12，16，36，47，54］文獻不存在發(fā)表偏倚（t=-0.74，P=0.473）。

圖4 病例組與對照組CHA2DS2-VASc評分比較文獻的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis for literature of comparison of CHA2DS2-VASc score between case group and control group

圖5 報道CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者腦卒中發(fā)生風險相關性研究發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 5 Funnel chart for publication bias of studies reporting the association between CHA2DS2-VASc score and stroke risk in NVAF patients

3 討論

在臨床上CHA2DS2-VASc評分被廣泛推薦作為心房顫動患者腦卒中發(fā)生風險的預測工具，CHA2DS2-VASc評分越高，腦卒中發(fā)生風險也越高［58］。《中國腦卒中防治指導規(guī)范（2021年版）》［2］指出，CHA2DS2-VASc評分為1、2、9分時，腦卒中發(fā)生率分別為1.3%、2.2%、15.2%。在本研究納入的隊列研究中，腦卒中發(fā)生率最高達48.60%，該研究隨訪2年且研究對象使用抗凝劑；最低為3.30%，該研究隨訪7.5年，且研究對象未使用抗凝劑，上述兩項研究結(jié)果差異巨大，可能與研究人群基礎條件不一致有關。

CHA2DS2-VASc評分的主要作用是篩選真正低危、不需要抗凝治療的心房顫動患者，從而避免過度抗凝治療。根據(jù)CHA2DS2-VASc評分，NVAF患者可分為腦卒中低危風險（0分）、中危風險（1分）和高危風險（≥2分），其中伴有高危風險的NVAF患者應給予抗凝治療，以減少腦卒中的發(fā)生［2］。一些大型研究和指南肯定了對于腦卒中高危風險（CHA2DS2-VASc評分≥2分）的NVAF患者進行抗凝治療的價值，但對于CHA2DS2-VASc評分≤1分的NVAF患者進行抗凝治療的獲益和風險并未有明確的結(jié)論［12，59-60］。本研究Meta分析結(jié)果顯示，病例組CHA2DS2-VASc評分高于對照組，病例組CHA2DS2-VASc評分≥2分者占比高于對照組，提示CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者腦卒中的發(fā)生有關。

本研究的局限性：本研究納入文獻的異質(zhì)性較高，即使以研究類型進行亞組分析，文獻間的異質(zhì)性仍較高。除發(fā)表偏倚外，還可能存在方法學差異，如研究對象的生物學差異、研究對象對量表內(nèi)容的理解差異等。CHA2DS2-VASc評分為分類資料的文獻數(shù)量較少，故未對CHA2DS2-VASc評分進行更詳細的分層，在臨床應用時需謹慎。

而如何發(fā)揮CHA2DS2-VASc評分的最大預測價值，仍需今后的研究進一步考慮：（1）限定研究對象為未接受抗凝治療的患者，以避免結(jié)果的可靠性受到質(zhì)疑；（2）區(qū)分研究對象的心房顫動類型，有研究顯示，抗凝治療可能不會使繼發(fā)性心房顫動患者獲益，且有較高的出血風險［61］；（3）有研究指出，CHA2DS2-VASc評分的預測能力并不理想［62］，故需要聯(lián)合較為理想的生化指標，以更精準地指導風險預測與抗凝治療；（4）得分結(jié)果進行細化匯總，以便更直觀地分層分析不同CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者腦卒中發(fā)生風險之間的關系。

綜上所述，CHA2DS2-VASc評分與中國NVAF患者腦卒中的發(fā)生相關，盡管CHA2DS2-VASc評分實施簡單方便、可操作性強，但對于腦卒中中低危風險人群的獲益情況、評分預測效果還需繼續(xù)探究。

作者貢獻：孟華、梁沛楓進行文章的構(gòu)思與設計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂；孟華、陸雯雯進行資料收集；孟華、蘇馨雅進行資料整理；孟華撰寫論文；孟華、王興甜進行統(tǒng)計學處理；梁沛楓負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。本文無利益沖突。