18例完全型房室間隔缺損胎兒尸檢臨床病理分析

張惠斌 許淑霞

福建省婦幼保健院(福建醫(yī)科大學(xué)婦兒臨床醫(yī)學(xué)院)病理科 (福建 福州 35001)

完全型房室間隔缺損(complete atrioventricular septal defect，CAVSD)是一種少見(jiàn)而復(fù)雜的先天性心臟病，每10000例活產(chǎn)胎兒的發(fā)生率約4～5.3例，占所有先天性心臟病的7%，并且通常與唐氏綜合征相關(guān)[1]。本文回顧了18例CAVSD胎兒的尸體解剖病理、產(chǎn)前超聲診斷、15例染色體核型分析及12例胎盤(pán)病理的報(bào)告結(jié)果，結(jié)合臨床資料及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)CAVSD合并的各類(lèi)心內(nèi)外畸形及其與染色體和胎盤(pán)異常情況，以加深對(duì)該罕見(jiàn)病的認(rèn)知。

1 資料與方法

1.1 一般資料復(fù)習(xí)福建省婦幼保健院病理科在2011年至2016年間經(jīng)病理解剖證實(shí)的18例CAVSD胎兒尸檢等資料，見(jiàn)表1。18位孕婦年齡介于19～38歲，中位年齡28.5歲，其中3人為高齡初產(chǎn)婦、4人孕期伴有弓形蟲(chóng)或風(fēng)疹病毒或巨細(xì)胞病毒感染、4人伴有乙肝抗原陽(yáng)性或大三陽(yáng)或小三陽(yáng)、2人孕12周前伴有上呼吸道感染并服藥治療史，9人伴有至少一次人工流產(chǎn)史，最多1人達(dá)11次(視為不良孕育史)，2人伴有妊娠期糖尿??；孕早-中期唐氏篩查3人提示21三體高風(fēng)險(xiǎn)、3人提示21三體低風(fēng)險(xiǎn)(其中1人伴18三體低風(fēng)險(xiǎn))、1人提示21三體臨界風(fēng)險(xiǎn)。胎兒胎齡介于21+6周-30+3周，男嬰11例，女?huà)?例，體重585g～1620g。

1.2 方法總結(jié)18例CAVSD合并的心內(nèi)外畸形，結(jié)合產(chǎn)前超聲診斷、染色體核型及胎盤(pán)病理結(jié)果進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 產(chǎn)前超聲診斷僅8例明確診斷為CAVSD(見(jiàn)表1)，均未細(xì)分亞型，3例考慮為部分性房室間隔缺損，其余7例均提示心臟結(jié)構(gòu)重大異常。

表1 18例CAVSD的尸檢結(jié)果

2.2 病理尸檢解剖(1)4例無(wú)合并畸形(1～4號(hào))：其中2例伴嚴(yán)重小于胎齡兒(見(jiàn)圖1)。(2)5例僅合并心內(nèi)畸形(5～9號(hào))：共9畸次，包括右室雙出口2畸次(見(jiàn)圖2)、肺動(dòng)脈閉鎖2畸次及大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、永存左上腔、主動(dòng)脈縮窄、右位心與右位主動(dòng)脈弓各1畸次。(3)3例僅合并心外畸形(10～12號(hào))：共4畸次，包括左肺三葉、淋巴水囊瘤、全身皮膚水腫(見(jiàn)圖3)及唇腭裂各1畸次(見(jiàn)圖4)。(4)6例同時(shí)合并心內(nèi)外畸形(13～18號(hào))：共25畸次，包括右室雙出口3畸次、肺動(dòng)脈狹窄3畸次、永久性右臍靜脈3畸次、內(nèi)臟反位2畸次、右房異構(gòu)2畸次、永存左上腔2畸次(見(jiàn)圖5)、完全性肺靜脈異位引流2畸次及永存動(dòng)脈干、主動(dòng)脈縮窄、部分性肺靜脈異位引流、雙腎增大、足外翻、鼻骨短、小腦蚓部缺失與右側(cè)胃泡各1畸次。

2.3 染色體核型分析15例經(jīng)胎兒臍帶血細(xì)胞G顯帶染色體320條水平分析發(fā)現(xiàn)73.3%(11/15)病例伴染色體核型異常。其中含7例21-三體；2例核型46XX卻顯示男性生殖外觀(guān)即女性假兩性畸形；1例45X(Turner綜合征)；1例47XXX(多X綜合征)；4例未見(jiàn)明顯核型異常。

2.4 胎盤(pán)病理12例胎盤(pán)送檢病理檢查，鏡下均表現(xiàn)為絨毛大小不一致、形態(tài)不規(guī)則、間質(zhì)有不同程度的水腫(見(jiàn)圖6)；4例球拍狀胎盤(pán)、2例帆狀胎盤(pán)及2例單臍動(dòng)脈。

3 討 論

房室間隔缺損(atrioventricular septal defect，AVSD)是胎兒胚胎期心內(nèi)膜墊發(fā)育不良引起的一組心內(nèi)異常，包括房間隔缺損、室間隔缺損、房室瓣膜和房室傳導(dǎo)系統(tǒng)的異常。AVSD根據(jù)畸形程度可分為單純型、部分型、完全型及過(guò)渡型，以CAVSD病變最重，男女性別發(fā)病無(wú)差異[1]。早在1966年Rastelli依據(jù)前共瓣發(fā)育程度及腱索與室間隔嵴關(guān)系將CAVSD分為ABC三型[1-3]：其中A型最常見(jiàn)約占63.8%，表現(xiàn)為前共瓣可明確區(qū)分為二尖瓣和三尖瓣，腱索附著于室間隔嵴；B型最少見(jiàn)僅約占5.6%，表現(xiàn)為前共瓣僅部分能區(qū)分二尖瓣和三尖瓣，腱索不附著于室間隔嵴，而是附著于右室異常乳頭肌；C型最常合并其它心臟缺陷，約占30.6%，表現(xiàn)為前共瓣完全不能區(qū)分二尖瓣和三尖瓣，無(wú)腱索附著，形成浮動(dòng)瓣葉。因前共瓣的可變性較大，識(shí)別具有主觀(guān)性，且Rastelli分型設(shè)計(jì)初衷是用于預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果，然而多研究表明該分型和手術(shù)效果之間缺乏對(duì)應(yīng)的關(guān)系，目前文獻(xiàn)中基本不再使用Rastelli分類(lèi)[4]。

目前CAVSD的發(fā)病病因及機(jī)制已有了初步了解但尚不明確，任何影響胎兒胚胎期心內(nèi)膜墊發(fā)育的因素都可能導(dǎo)致CAVSD發(fā)生。普遍認(rèn)為原發(fā)性遺傳因素、環(huán)境致畸物及內(nèi)源性代謝異常等因素，單一或相互作用是CAVSD致病的主要病因[1-9]：(1)遺傳因素：CAVSD常伴發(fā)多種綜合征相關(guān)，包括唐氏綜合征、CHARGE綜合征、Noonan綜合征、VATER相關(guān)、Holt-Oram綜合征及Smith-Opit綜合征等。約一半的CAVSD患者伴有唐氏綜合征，提示21號(hào)染色體上的基因可能參與了CAVSD的發(fā)生，然而并非所有唐氏綜合患者均伴CAVSD，表明CAVSD存在多基因調(diào)控。AVSD1(M IM606215)和AVSD2 (M IM606217)是目前已明確的單基因缺陷致病的兩個(gè)遺傳學(xué)座位，其它如CRELD1、CRELD2、GATA4、BMP24、Col6A1及Col6A2等是參與CAVSD發(fā)生的重要基因；此外，胚胎發(fā)生過(guò)程中參與的抽搐因子(TBX2，F(xiàn)oxp1等)和信號(hào)通路(ErbB受體激活)亦在房室間隔形成中起一定的作用。本組15例行染色體核型分析，7例為21三體，占比46.67%與文獻(xiàn)報(bào)道相近，其余4例均伴有性染色體異常，提示CAVSD的發(fā)生亦可能與性染色體異常相關(guān)。(2)環(huán)境致畸因素：環(huán)境致畸因素多種多樣，包括生物、物理、孕婦自身營(yíng)養(yǎng)飲食等，吸煙或被動(dòng)吸煙亦是致畸的重要因素之一。本組發(fā)生CAVSD的危險(xiǎn)因素包括高齡初產(chǎn)婦、不良孕育史、風(fēng)疹病毒及乙肝病毒感染等。(3)內(nèi)源性代謝異常：最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CAVSD與孕前糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖癥之間存在關(guān)聯(lián)[10]，本組2例伴有妊娠期糖尿病。(4)其他：如臍帶因素，單臍動(dòng)脈擾亂早期胚胎血流動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致心血管畸形。本組12例CAVSD的胎盤(pán)鏡下均可見(jiàn)大小不等的絨毛、絨毛形態(tài)不規(guī)則和或絨毛間質(zhì)水腫，其中8例伴臍帶異常附著，提示胎盤(pán)異常發(fā)育可能與CAVSD發(fā)生有一定的相關(guān)性。

當(dāng)前CAVSD的產(chǎn)前診斷較為可靠的技術(shù)手段是超聲心動(dòng)圖，其特征性表現(xiàn)為心內(nèi)膜墊“十字交叉”消失、房間隔下部及室間隔上部缺失等，但易受胎兒體位、孕婦腹壁厚度等因素干擾，有時(shí)不易區(qū)分瓣葉及判斷腱索附著位置，因此部分心臟畸形患兒無(wú)法明確分型診斷[11]。趙白信回顧了妊娠中期2800例孕婦的產(chǎn)前超聲篩查結(jié)果，并觀(guān)察比較產(chǎn)前超聲與產(chǎn)后胎兒復(fù)雜性心臟畸形的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前超聲篩查的胎兒復(fù)雜性心臟畸形檢出率與產(chǎn)后隨訪(fǎng)比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并指出妊娠中期產(chǎn)前超聲篩查的最佳時(shí)間，因?yàn)榇似陂g胎兒心臟發(fā)育基本完善，羊水量相對(duì)合適[12]。此外，心室造影“鵝頸征”是CAVSD重要的影像學(xué)特征，對(duì)明確診斷有輔助作用。本組18例胎兒產(chǎn)前超聲明確診斷CAVSD僅8例，3例考慮為部分型AVSD，其余7例考慮心臟發(fā)育異常或復(fù)雜性心臟病，由此可見(jiàn)超聲是診斷CAVSD的重要輔助手段，但仍存在不足，需經(jīng)其他檢查手段進(jìn)一步證實(shí)。

CAVSD常合并其他畸形，鐘萍萍等[9]對(duì)35例CAVSD胎兒尸檢解剖發(fā)現(xiàn)CAVSD主要累及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、五官及脾臟等，多發(fā)畸形較但單發(fā)畸形常見(jiàn)，常見(jiàn)畸形有肺分葉畸形、肺發(fā)育不良、內(nèi)臟反位，多指、足內(nèi)翻等。本組18胎兒尸檢經(jīng)兩位高年資主任醫(yī)師解剖證實(shí)為CAVSD，并觀(guān)察到其合并心內(nèi)外畸形達(dá)38畸次，主要包括右室雙出口、肺動(dòng)脈狹窄、足外翻、雙腎增大及小腦蚓部缺失等心內(nèi)外畸形(見(jiàn)表1)，與文獻(xiàn)報(bào)道合并畸形相似。CAVSD臨床表現(xiàn)并不統(tǒng)一，取決于缺損的大小、分流的程度以及其他畸形的存在?？杀憩F(xiàn)為患兒心前區(qū)明顯隆起，心界增大，心尖部可聽(tīng)及收縮期吹風(fēng)樣雜音。由于肺動(dòng)脈高壓引起的肺高血流量，CAVSD患兒總是伴有發(fā)育不良、充血性心衰和頻繁的肺部感染，當(dāng)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步升高時(shí)充血性心力衰竭的癥狀會(huì)有所改善，心內(nèi)分流逆轉(zhuǎn)，缺氧紫紺形成，運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)一步減弱[11-13]。早期外科手術(shù)是治療完CAVSD的有效手段，未經(jīng)治療的CAVSD通常在出生后一年內(nèi)死亡，洋地黃、利尿劑和血管擴(kuò)張劑等藥物治療可以改善胎兒充血性心力衰竭的癥狀和體征，但只能視為外科手術(shù)治療前的輔助治療[11]。外科手術(shù)方法主要包括傳統(tǒng)單片法、雙片法及改良單片法，手術(shù)成功率與患兒年齡、房室瓣返流程度及合并畸形情況等相關(guān)[13]。常見(jiàn)術(shù)后并發(fā)癥主要是心臟傳導(dǎo)阻滯、瓣膜返流及肺動(dòng)脈高壓等，需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

綜上所述，CAVSD常伴發(fā)心內(nèi)外多部位畸形，其發(fā)生與染色體核型異常、胎盤(pán)發(fā)育異常及母體因素等密切相關(guān)。盡管新發(fā)現(xiàn)的染色體畸變的數(shù)量不斷增加，但仍不可能基于已證實(shí)的染色體突變從分子遺傳學(xué)上診斷心臟畸形。而在復(fù)雜的心臟缺陷情況下，產(chǎn)前超聲診斷也存在不足，因此，就診斷標(biāo)準(zhǔn)而言，在明確心臟缺陷類(lèi)型及合并畸形類(lèi)型上，尸檢病理解剖仍是“金標(biāo)準(zhǔn)”。