尿KIM-1和TIMP-2水平在膿毒癥患兒并發(fā)急性腎損傷中的預(yù)測價值

高劉炯，李小磊，寧文慧，蘇 軍，金志鵬

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)科監(jiān)護(hù)室，河南 鄭州 450018)

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致器官功能障礙。急性腎損傷(cute kidney injury，AKI)是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一，其病死率較高。因此，早期預(yù)測并盡早干預(yù)是預(yù)防膿毒癥患兒發(fā)生AKI的關(guān)鍵。目前，臨床上用于評估AKI發(fā)生的指標(biāo)主要是尿量和血清肌酐(serum creatinine，Scr)值，但由于諸多外因的影響，評估效果并不理想，因此，近年關(guān)于膿毒癥繼發(fā)AKI的早期預(yù)測指標(biāo)的探究備受關(guān)注。

腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是一種新近發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，存在于CD4T細(xì)胞和腎近曲小管上皮細(xì)胞，在缺血性和中毒性AKI發(fā)生時，KIM-1的mRNA迅速合成，并在近曲小管的去分化上皮細(xì)胞中高表達(dá)。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物家族成員之一，正常生理情況下，可少量表達(dá)于腎小管和腎小球細(xì)胞，而在糖尿病腎病、急性腎損傷、膀胱癌等病理情況下表達(dá)增加。有研究表明，KIM-1、TIMP-2分別與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測對小兒膿毒癥AKI早期診斷具有積極的意義。本研究擬探討尿KIM-1和TIMP-2水平在膿毒癥并發(fā)AKI中的預(yù)測價值，以期為臨床預(yù)防膿毒癥患兒發(fā)生AKI提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月—2020年6月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的膿毒癥患兒106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童膿毒癥休克(感染性休克)診治專家共識(2015版)》制定的膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)；②一般資料及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾?。虎诎橛邢忍煨孕呐K病或心衰的膿毒癥患兒；③既往有慢性腎臟病史，接受過腎臟手術(shù)，近期使用過腎毒性藥物者；④其他非膿毒癥相關(guān)的急性腎損傷或腎臟病患兒。根據(jù)《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，將膿毒癥患兒分為AKI組(34例)和非AKI組(72例)。所有患兒家屬均對本研究知情同意，本研究經(jīng)本院倫理審查委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 臨床資料 記錄所有患兒入院時的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、感染部位、感染病原、心率、呼吸、體溫、尿量、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic healthscoring system Ⅱ，APACHEⅡ)及序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)。

1.2.2 實驗室指標(biāo) 收集所有患兒入院次日的血清和尿液相關(guān)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count ，WBC)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、Scr水平及尿KIM-1、TIMP-2水平。尿KIM-1、TIMP-2采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，相關(guān)試劑盒購自Abcam公司(ab235081，ab270213)，由同一人使用同一批次試劑進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 入選患兒1～12歲，一般資料和實驗室相關(guān)指標(biāo)見表1，AKI組和非AKI組的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、感染部位、感染病原、心率、呼吸頻率、體溫、WBC、CRP水平，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)；與非AKI組相比，AKI組的APACHEⅡ、SOFA評分、Scr以及尿KIM-1、TIMP-2水平均升高，尿量降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。

表1 AKI和非AKI患兒一般資料及檢測指標(biāo)比較

2.2 診斷急性腎損傷的ROC曲線分析 采用ROC曲線評估Scr和尿KIM-1、TIMP-2水平對AKI的診斷價值，結(jié)果顯示三者診斷AKI的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.741、0.896和0.869。見圖1和表2。

表2 Scr及尿KIM-1、TIMP-2水平對AKI診斷的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 評估Scr和尿KIM-1、TIMP-2水平對AKI診斷價值的ROC曲線

2.3 膿毒癥患兒發(fā)生急性腎損傷的多因素Logistic回歸分析 以膿毒癥患兒是否發(fā)生AKI為因變量(是=1，否=0)，將表1中兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)(尿量、APACHEⅡ評分、SOFA評分、Scr及尿KIM-1、TIMP-2水平)為自變量，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為二分類變量(有截斷值的按截斷值分類，無截斷值按中位值分類)后進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示APACHEⅡ評分及尿KIM-1、TIMP-2水平為膿毒癥患兒發(fā)生AKI的獨(dú)立影響因素(<0.05)。見表3。

表3 膿毒癥患兒發(fā)生AKI的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

膿毒癥繼發(fā)AKI是一種常見的急危重癥，具有發(fā)病急、進(jìn)展迅速、病死率高等特點。近年來，兒童膿毒癥繼發(fā)AKI的發(fā)病率和死亡率逐漸升高，給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神打擊。因此，探索膿毒癥繼發(fā)AKI早期預(yù)測指標(biāo)，提高其診斷的靈敏性、特異性以及精準(zhǔn)性，對預(yù)防AKI發(fā)生和改善病情至關(guān)重要。

KIM-1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，是免疫球蛋白基因超家族成員。臨床研究表明，在腎損傷早期檢測到患者尿KIM-1水平升高，且對AKI具有較高的診斷價值，同時高KIM-1水平是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險因素，可見KIM-1有望成為早期診斷膿毒癥AKI的指標(biāo)。然而在兒童AKI的診斷價值評估上，KIM-1的預(yù)測效能不一。陳小冰等研究結(jié)果顯示KIM-1水平對AKI的ROC曲線下面積為0.81，具有較高預(yù)測價值；而Fazel等研究表明KIM-1預(yù)測兒童AKI的效能為0.69，診斷價值偏低；且meta分析提示KIM-1預(yù)測兒童AKI的效果并不優(yōu)于其他尿或血清生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示：膿毒癥AKI患兒尿KIM-1水平升高，尿KIM-1對診斷膿毒癥AKI的AUC為0.896，且是AKI發(fā)生的獨(dú)立影響因素，與現(xiàn)有部分研究基本一致。

TIMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物家族成員之一，可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及藥物損害等多種病理生理過程。目前已有研究證實炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激時膿毒癥AKI的病理機(jī)制之一，說明TIMP-2可能參與腎損傷過程。還有研究表明膿毒癥患兒尿液中TIMP-2及IGFBP-7水平升高，且兩者聯(lián)合是嚴(yán)重AKI 獨(dú)立影響因素，可較為準(zhǔn)確地預(yù)測早期AKI的發(fā)生及進(jìn)展風(fēng)險。本研究在兒童膿毒癥AKI中發(fā)現(xiàn)尿KIM-1、TIMP-2水平升高，尿KIM-1、TIMP-2診斷膿毒癥AKI的AUC為0.896和0.869，而Scr診斷膿毒癥AKI的AUC為0.741，提示TIMP-2可以較好地預(yù)測兒童膿毒癥AKI的發(fā)生。同時多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)尿KIM-1及TIMP-2是AKI發(fā)生的獨(dú)立影響因素，說明尿KIM-1及TIMP-2可以較好地預(yù)測兒童膿毒癥AKI的發(fā)生。

綜上所述，本研究表明尿KIM-1和TIMP-2水平對AKI的發(fā)生具有較高的診斷價值，是膿毒癥患兒AKI發(fā)生的獨(dú)立危險因素，有望成為預(yù)測兒童膿毒癥AKI發(fā)生的臨床指標(biāo)。