咽鼓管功能障礙疾病模型研究進展

付一凡 汲婧

生物力學與力生物學教育部重點實驗室，北京市生物醫(yī)學工程高精尖創(chuàng)新中心，北京航空航天大學生物與醫(yī)學工程學院（北京 100083）

咽鼓管(Eustachian Tube,ET)位于側顱底，在解剖學上屬中耳的一個重要組成部分，其連接中耳鼓室與鼻咽部，是中耳與外界交通的唯一管道。ET管腔由鼓室向前、向下、向內(nèi)走行，開口于鼻咽側壁部的咽口[1]。成年人ET長約35～37mm，由外側1/3的骨部與內(nèi)側2/3的軟骨部構成，中間由峽部相連。咽口肌群主要包括腭帆張肌、腭帆提肌、咽鼓管咽肌等。ET開放主要通過吞咽等動作使腭帆張肌收縮，從而保持鼓室內(nèi)外氣壓平衡。ET結構復雜、位于頭顱深處，難以直接觀察。

咽鼓管功能障礙(Eustachian Tube Dysfunction,ETD)是咽鼓管功能障礙相關癥狀和體征的集合，也是中耳疾病的發(fā)病原因之一[2,3]，主要表現(xiàn)為耳悶、聽力下降、自聽過響等癥狀[4]。根據(jù)病程，ETD可分為急性(病程少于3個月)和慢性(病程大于3個月)，后者又分為延遲開放型、氣壓型以及ET異常開放。延遲開放型是臨床上最常見的ETD類型[3]，ET異常擴張和氣壓型ETD曾被視作罕見病，目前相關研究仍不完善，一般認為與ET咽口形狀、直徑、脂肪墊萎縮等有關[5,6]。

目前針對ETD的檢測評估包括功能檢查、影像學檢查、問卷調(diào)查等。功能檢查主要有：純音測聽、聲導抗等。近年來，咽鼓管測壓(Tubomanometry,TMM)逐漸被用于咽鼓管功能的檢測。TMM是一種無創(chuàng)半客觀的檢查方法，實現(xiàn)了對ET功能的部分定量檢測[7,8]。影像檢查多采用CT[9]，也有使用MRI、低速鼻內(nèi)窺鏡觀察ET黏膜和擴張情況的報道，由于ET多數(shù)時間處于關閉狀態(tài)、動作頻率較高，受患者體位、設備掃描時機影響，難以完整地拍攝到ET的影像。McCoul等[10]設計問卷進行ETD的量化診斷，即ETDQ-7，取得了較好的效果[7,11,12]。但調(diào)查問卷依賴患者主觀感受，缺乏必要檢查結果支持。

因此建立ETD模型對研究ET結構功能、探究診斷金標準乃至尋找ETD病因至關重要。目前ETD疾病模型應用較多的是動物模型或尸頭模型。近年，得益于計算機性能的提高和仿真建模理論的完善，通過CT圖像構建數(shù)值模型并進行有限元分析被廣泛應用于牙齒和脊柱等部位的治療方案評估，而這一技術也成為ETD研究的有力工具。

1 咽鼓管模型研究

迄今，研究者提出了許多建立ETD模型的方法，大致可以分為動物模型、尸頭模型、數(shù)值模型等，對各種模型的比較見表1。

表1 ET研究模型的比較Table 1 Comparison of ET models

1.1 動物模型

目前針對ETD建立的動物模型主要集中在鼠[13,25,26]和兔[15]等小型實驗動物，也有使用羊[27,28]和小型豬[17,18]模型的報道。

1.1.1 鼠模型

Varsak等[13]，Yang等[26]分別使用小鼠和SD大鼠提出了構建ETD模型的方法。Varsak等[13]將填充物通過健康小鼠的鼓膜孔置入并堵塞ET，以構建ET堵塞模型。觀察發(fā)現(xiàn)全部實驗側均產(chǎn)生了由于ETD引發(fā)的鼓膜薄厚不均、鼓膜透明度變化及中耳積液等現(xiàn)象。Yang等[26]則通過卵清蛋白誘發(fā)SD大鼠產(chǎn)生過敏反應，導致ET上皮腫脹增厚、軟骨部纖毛密度降低，排液功能受損，構建由ETD導致的嗜酸性中耳炎模型。

鼠模型具有取材簡單、與人ET結構及應激反應相似[25]等優(yōu)點。然而，現(xiàn)有對鼠的ET研究多由頸部切口后進行手術操作，臨床可行性較低。此外鼠囿于體積限制，ET結構微小，在觀察和手術操作上都增加了難度。

1.1.2 兔模型

Guan等[16]描述了新西蘭兔ET的解剖結構；Wang等[15]在低壓艙內(nèi)模擬快速垂降，建立了中耳氣壓傷動力學模型，并對ETD進行了分型研究。

兔耳外耳道較寬，更易于觀察，對解剖學與形態(tài)學研究有重要意義[16]。但兔的鼓膜菲薄，鼓室有分隔，兔ET開口于下方的聽泡[29]，對于研究人ET生理和病理特點指導意義相對較弱。

1.1.3 豬模型

安豐偉等[17]選擇小型豬進行豬ET的深入研究。通過組織學分析表明小型豬與人的ET結構基本相同，且小型豬的黏膜皺襞、淋巴組織杯狀細胞腺體和Ostmann脂肪墊等均與人體相近。Kim等[30]使用家豬作為研究對象，構建了球囊咽鼓管成形術后的阻塞難治性ETD模型，并嘗試依據(jù)這一模型檢驗治療方案的可行性。

豬是一種較為適合進行臨床手術研究的動物模型，但仍與人體實際情況有著一定的差異。小型豬具有相對較大的ET管腔體積，有利于氣壓的平衡。

1.2 尸頭模型

與動物模型做間接研究相比，直接對人體進行的研究對臨床診療的指導意義更強。由于在活體狀態(tài)下無法直接觀測ET，大多數(shù)學者選擇使用尸頭進行研究。

Komune等[6]通過鼻內(nèi)窺鏡研究尸頭，將ET作為顱底定位的重要標志，并明確了人ET及其周圍結構之間的位置關系。McCoul等[19]提出可以利用尸頭進行咽鼓管球囊擴張術的訓練，統(tǒng)計結果表明這種訓練有助于外科醫(yī)生手術技能的提升。

尸頭可以完整真實的反映ET及相關結構在人體內(nèi)的解剖學形態(tài)，但無法直接研究ET的生理活動。因此使用尸頭模型進行ETD研究進展緩慢。此外，樣本量十分有限也是限制尸頭模型發(fā)展的一個重要原因。

1.3 數(shù)值模型

1.3.1 數(shù)字重建技術

數(shù)字重建技術為醫(yī)學的發(fā)展提供了有效的輔助研究手段。自1991年首次提出使用計算機處理組織圖像生成重建的ET模型后，數(shù)字重建技術逐漸受到重視。

目前ET重建方法主要是采用影像學數(shù)據(jù)與后處理技術。Kourtidis等[3]通過CT圖像重建了ET的三維模型，同時測量了ET截面積、長度、傾角等形態(tài)學參數(shù)，并將測量結果與樣本臨床指征進行了對比和相關性分析。Shallik等[31]使用螺旋CT掃描數(shù)據(jù)生成ET管腔內(nèi)部圖像，模擬對ET的內(nèi)窺鏡檢查。該方法能夠觀察ET管腔內(nèi)部和周圍乳突竇、咽鼓管峽部等結構。

1.3.2 基于有限元分析的模型

有限元分析(Finite Element Ansys,FEA)可以利用數(shù)學近似的方法對真實物理系統(tǒng)進行模擬，近年來被廣泛應用于生物力學如骨骼、牙齒等器官的研究。隨著技術成熟，也有學者使用FEA進行中耳力學研究[24,32,33]。FEA的完整分析流程通常包括數(shù)據(jù)獲取與前處理、模型三維重建與優(yōu)化、力學環(huán)境模擬與參數(shù)設置、測量部位的設定與計算等步驟。目前有兩種獲得FEA分析的模型方法，其一為CT直接掃描志愿者或尸頭獲得圖像數(shù)據(jù)，另一種為制作組織切片并逐層掃描還原生成三維模型。

Ghadiali等[20]對健康人的ET軟骨中部進行掃描，得到了平面有限元模型。通過施加肌肉拉力模擬ET擴張，以確定ET開放程度與肌肉拉力和軟組織彈性的關聯(lián)性。模擬計算表明，ET擴張與肌肉拉力顯著相關，而與Ostmann脂肪墊等軟組織彈性關聯(lián)性較低。

Sheer等[21,23]與 Malik[22,34]和 Jin[24]等，使用尸頭等樣本進行切片和染色觀察及CT成像，經(jīng)過掃描后得到三維重建的ET模型。研究了腭帆張肌等肌肉拉力、ET管腔內(nèi)粘附力、組織材料特性等參數(shù)對氣流流動情況的影響，模擬ET開放和軟組織變形。模擬結果表明某些幼兒ETD患者對肌肉拉力變化不敏感，而對黏膜組織彈性、粘附力等參數(shù)敏感，為治療嬰幼兒ETD提供了一種思路。Jin重建了中耳數(shù)值模型，綜合中耳整體的計算發(fā)現(xiàn)單次ET開放周期內(nèi)，中耳壓力有周期性波動，同時驗證了乳突在中耳通氣時有緩沖作用。通過比較疾病模型和正常模型，提出咽鼓管峽部的變化會導致更為劇烈的ET內(nèi)壓力變化。

基于FEA的數(shù)值模型相較于前述各類模型具有更好的還原度、信度，特別是可以準確控制單一變量，研究難以直接在人體內(nèi)驗證的問題，對于ETD診斷和分型的研究都有十分重要的推動作用。此外，數(shù)值模型可視化的特點有助于臨床醫(yī)師掌握ET的物理變化，增強對ETD病因及診療方式的理解。

然而，目前將FEA用于ET研究仍然有較大局限。盡管FEA是一種僅依賴于圖像數(shù)據(jù)與力學參數(shù)的、完全可重復的模型，可靠性較高，但在用于ET研究時，仍然存在著許多困難與不確定性：（1）在數(shù)據(jù)獲取與前處理過程中，由于ET體積較小，臨床使用的CT設備分辨率難以滿足使ET清晰成像的要求，延長掃描時間或減小掃描層厚則會引起輻射總劑量增加等問題，使用組織切片的方式又難以在生理條件下實現(xiàn)。而ET頻繁開閉也導致影像學檢查難以把握時機，獲得的圖像數(shù)據(jù)中組織邊界不清晰從而影響模型結果；（2）在ET模型三維重建與優(yōu)化過程中，受圖像噪點影響，重建的模型表面較粗糙，需要對模型進行平滑處理，這勢必會丟失部分特征，降低其還原度。而組織切片的方法在還原成三維結構時，其不同片層間堆疊誤差和掃描誤差，對模型也有較大影響[20]；（3）在力學環(huán)境模擬與參數(shù)設置時，也面臨著肌肉與軟骨及粘膜等組織在人體內(nèi)的力學性能難以測量，構建模型時往往將ET過度簡化為剛體[24]，未考慮軟組織的形變等諸多問題；（4）在測量部位的設定與計算過程中，F(xiàn)EA需要使用高性能計算平臺進行運算，對硬件要求較高、耗時較長[24,33]，不利于臨床醫(yī)生的學習與研究?？傊?，為了解決上述問題，仍需廣泛的臨床觀測和實驗數(shù)據(jù)積累。

2 總結與展望

ET是溝通中耳與外界的重要通道，對于耳部各項生理功能有重要作用。由于其位置深在、周圍結構復雜，鄰近重要血管、神經(jīng)，從而難以探查，對于ET的研究無法深入開展。動物模型的研究一定程度上揭示了ET的結構與病理特征，但其與人ET的實際情況仍有區(qū)別。尸頭模型的研究有助于了解ET的形態(tài)學特點，但無法研究功能的變化。

隨著技術的發(fā)展，通過構造ET數(shù)值模型來模擬ET結構功能及病理狀態(tài)的優(yōu)勢日益突顯。未來在CT、MRI重構ET三維模型的基礎上，將不同生理及病理狀態(tài)下的ET模型進行對比，并將結果與病人實際情況相互驗證，是進一步探索并建立ETD診斷“金標準”的有力途徑。