9例丙酸血癥患兒臨床、基因特點(diǎn)及隨訪觀察

郭明明，賀琳晰，楊妮

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒重癥監(jiān)護(hù)病房，沈陽 110004）

丙酸血癥（propionic acidemia，PA）是一種常染色體隱性遺傳病，由丙酰輔酶A羧化酶（propionyl CoA carboxylase，PCC）活性缺乏引起，發(fā)病率因地區(qū)不同存在差異，國外報(bào)道為1/10萬～2/10萬［1］，我國尚無全國發(fā)病率的報(bào)道，但部分地區(qū)篩查提示發(fā)病率為0.5/10萬～0.7/10萬［2-3］。丙酰輔酶A是必需氨基酸異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和奇鏈脂肪酸代謝的中間產(chǎn)物，通過轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A等最終經(jīng)三羧酸循環(huán)代謝［4］。PCC位于線粒體內(nèi)，是催化丙酰輔酶A生成甲基丙二酰輔酶A的關(guān)鍵酶，由α和β 2個(gè)亞基組成，并分別由PCCA和PCCB基因編碼，任何一個(gè)基因的雙等位突變均可引起PCC活性降低，體內(nèi)丙酰輔酶A及旁路途徑產(chǎn)生的丙酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸等積蓄，從而導(dǎo)致PA的發(fā)生。PA患兒臨床表現(xiàn)多樣，從多系統(tǒng)受累至單純的心肌病均可發(fā)生［5］，缺乏特異性，病死率和致殘率高，早期診斷和及時(shí)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本文對(duì)我院小兒重癥監(jiān)護(hù)病房確診的9例PA患兒的臨床表現(xiàn)、基因型特點(diǎn)及預(yù)后隨訪進(jìn)行報(bào)道，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2020年12月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院并確診的PA患兒共9例，其中，男5例，女4例，發(fā)病年齡20 d～11歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患兒符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）氣相色譜質(zhì)譜儀尿有機(jī)酸分析中，丙酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸升高；（2）液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀血液氨基酸、游離肉堿及?；鈮A譜分析中，丙酰肉堿（propionyl carnitine，C3）濃度＞5.0 μmol/L，且C3與乙酰肉堿（acetylcarnitine，C2）比值＞0.25；（3）基因檢測(cè)最終確認(rèn)存在PCCA或PCCB雙等位基因突變。

1.3 研究方法

回顧性分析患兒的病史及臨床資料，根據(jù)發(fā)病年齡，分為早發(fā)型（發(fā)病年齡≤3個(gè)月）及晚發(fā)型（發(fā)病年齡＞3個(gè)月）［7］。自患兒出院1個(gè)月開始，每3～6個(gè)月進(jìn)行電話隨訪，隨訪時(shí)間最短1個(gè)月，最長(zhǎng)3年。所有患兒完善血常規(guī)、尿常規(guī)、血?dú)夥治觥⒀?、血乳酸、血糖、肝腎功能、心肌酶及顱腦磁共振成像檢查，同時(shí)取患兒及其父母外周靜脈血進(jìn)行基因檢測(cè)。所有檢查均已獲得患兒家長(zhǎng)知情同意。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

9例患兒中，3例為早發(fā)型，6例為晚發(fā)型。3例早發(fā)型患兒中，2例以嘔吐伴嗜睡為首發(fā)癥狀，1例以頻繁抽搐伴嗜睡為首發(fā)癥狀。6例晚發(fā)型患兒中，3例以發(fā)熱伴嗜睡/意識(shí)障礙為首發(fā)癥狀，3例以嘔吐伴意識(shí)障礙為首發(fā)癥狀。所有患兒發(fā)病前均無明顯智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩表現(xiàn)。見表1。

表1 患兒臨床資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患兒血糖、血乳酸均未見異常；血常規(guī)5例正常，2例三系減少，1例粒細(xì)胞減少，1例血小板減少；血?dú)夥治?例代謝性酸中毒（pH 6.90～7.07），6例正常；除1例患兒血氨正常外，余8例血氨均升高（49.5～409.5 μmol/L，中位數(shù)為180.85 μmol/L，正常值：9～33 μmol/L）。除1例患兒顱腦磁共振正常，余8例均有異常，其中7例基底節(jié)區(qū)異常（4例僅蒼白球受累，3例蒼白球及尾狀核均受累），4例皮層受累，3例丘腦受累，2例腦干受累，1例小腦受累（表2、圖1）。1例患兒心臟彩超示左心室運(yùn)動(dòng)普遍稍弱，余8例正常。9例患兒C3為10.66～49.33 μmol/L，中位數(shù)為21.56 μmol/L（正常值0.5～5 μmol/L）；C3/C2為0.4～5.52，中位數(shù)為1.32（正常值0～0.25）；3-羥基丙酸為2.6～995.2，中位數(shù)為77.15（正常值0～1.1）。

圖1 PA患兒顱腦磁共振結(jié)果

表2 患兒實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

2.3 基因檢測(cè)結(jié)果分析

9例患兒均為復(fù)合雜合突變，未見純合突變，其中，PCCA基因突變3例，PCCB基因突變6例。共發(fā)現(xiàn)基因突變19種，其中，錯(cuò)義突變12種，移碼突變3種，無義突變2種，剪切突變2種。19種突變中16種為點(diǎn)突變（16/19，84.2%），2種插入突變，1種缺失突變。19種突變中10種為新發(fā)現(xiàn)的突變，9種為已知突變。見表3。

表3 患兒基因突變結(jié)果

2.4 隨訪及預(yù)后

患兒確診后均建議限制天然蛋白，改為特殊配方奶粉/營養(yǎng)粉+少量天然蛋白方式喂養(yǎng)，同時(shí)建議口服左卡尼汀及監(jiān)測(cè)血氨。3例早發(fā)型患兒中，1例因頻繁抽搐，家屬放棄特殊喂養(yǎng)，6個(gè)月后隨訪時(shí)已死亡，另外2例早發(fā)型患兒雖堅(jiān)持特殊喂養(yǎng)，但仍于1～3年后因感染性疾病急性加重后死亡。6例晚發(fā)型患兒，1例院內(nèi)死亡；1例確診后即表示放棄治療，1個(gè)月后隨訪時(shí)已死亡；2例家屬堅(jiān)持特殊喂養(yǎng)1～2年后因感染性疾病急性加重后死亡；1例患兒堅(jiān)持特殊喂養(yǎng)3年，隨訪時(shí)仍生存，但存在嚴(yán)重發(fā)育遲緩（智力輕度異常，僅能獨(dú)坐，不能站立）；1例患兒入院時(shí)僅有心肌病表現(xiàn)，出院后間斷限制天然蛋白飲食及口服輔酶Q10治療，第2年隨訪時(shí)心功能未見惡化，亦無其他新發(fā)異常。

3 討論

PA是一種遺傳性疾病，新生兒至成年期均可發(fā)病。早發(fā)型為PA的常見類型，多在新生兒期出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌張力下降、嗜睡等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查可見代謝性酸中毒、高氨血癥等，如不及時(shí)診斷治療，可迅速進(jìn)展出現(xiàn)抽搐、昏迷等癥狀，此時(shí)即使治療，也常會(huì)遺留后遺癥，甚至死亡［8］；本組9例患兒3例為早發(fā)型，其中1號(hào)及5號(hào)家屬提供的病史中無喂養(yǎng)困難及肌張力異常，因嘔吐后嗜睡，腰穿正常，血常規(guī)三系減少，遂完善血尿質(zhì)譜檢查確診；7號(hào)以抽搐起病，抽搐1周后出現(xiàn)肌張力下降及嗜睡，因抽搐起病年齡早，臨床特征與特發(fā)性癲癇不同，完善檢查確診。晚發(fā)型PA患兒發(fā)病前常無異常，多在感染、手術(shù)后等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)代謝危象，引發(fā)嗜睡、昏迷、精神異常等癥狀，易被誤診為腦炎［9］。本組6例晚發(fā)型患兒住院時(shí)均無智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙，于發(fā)熱/嘔吐后迅速出現(xiàn)意識(shí)障礙，完善腰穿檢查正常，遂完善血尿質(zhì)譜檢查確診；其中6號(hào)患兒確診前1年也曾有發(fā)熱抽搐伴意識(shí)障礙病史（伴血小板減少），當(dāng)時(shí)診斷為“重癥腦炎”。

神經(jīng)系統(tǒng)損害是PA最常見的合并癥，典型損傷常位于基底節(jié)、丘腦、皮層，此外還可出現(xiàn)小腦及白質(zhì)病變等［10］。本組9例中8例顱腦磁共振異常，7例為基底節(jié)受累，說明基底節(jié)對(duì)稱性損傷，可作為PA的線索。心肌損害也是PA的常見合并癥，QT間期延長(zhǎng)、心肌病及心力衰竭是PA患者常見的死亡原因［11］。2號(hào)患兒入院后實(shí)驗(yàn)室檢查、顱腦磁共振均正常，因心電圖QT間期延長(zhǎng)，心臟彩超示左心室功能減弱，考慮心肌病，進(jìn)一步行基因檢查確診，提示單獨(dú)發(fā)生的心肌病也可能是PA的不典型臨床表型［5］。此外，研究［12］報(bào)道，高氨血癥、低血糖、代謝性酸中毒、血液系統(tǒng)異常（貧血、粒細(xì)胞及血小板減少）等也是PA的常見合并癥，但本組9例患兒均無低血糖發(fā)生，代謝性酸中毒及血液系統(tǒng)異常的發(fā)生率也不高。目前HGMD數(shù)據(jù)庫共報(bào)道了153種PCCA和138種PCCB基因突變，以錯(cuò)義或無義突變?yōu)橹鳎溆酁椴迦?缺失及剪切突變等。本組9例患兒共檢出PCCA基因突變7種（4種為新發(fā)現(xiàn)的突變），PCCB基因突變12種（6種為新發(fā)現(xiàn)的突變），較高的新發(fā)現(xiàn)突變率說明PCCA及PCCB基因無熱點(diǎn)突變區(qū)域［13］。而本組患兒的高死亡率也提示相較于基因型，臨床表型、早期診斷及積極持續(xù)的治療才是影響PA患兒預(yù)后的主要因素。

現(xiàn)階段PA仍缺少特異性的治療方法，急性期可短期終止蛋白質(zhì)攝入，補(bǔ)液、糾酸，必要時(shí)采取血液凈化治療。長(zhǎng)期治療以限制蛋白質(zhì)飲食為主，保證充足熱量，配合不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸的特殊配方奶粉/米粉，補(bǔ)充微量元素及礦物質(zhì)，保障患兒的生長(zhǎng)發(fā)育，少量低蛋白天然飲食對(duì)預(yù)防必須氨基酸缺乏仍是必要的［14］。另外間斷口服甲硝唑或新霉素可抑制腸源性丙酸產(chǎn)生，苯甲酸鈉和氨甲酰谷氨酸可用于高氨血癥的治療。而對(duì)于飲食及藥物控制不良的PA患兒，建議在發(fā)生永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害前進(jìn)行肝移植手術(shù)［15］。

綜上所述，PA患兒臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，預(yù)后不良，但隨著新生兒篩查及基因診斷技術(shù)的發(fā)展，早期診斷和特殊飲食治療為改善患兒的預(yù)后提供了條件。希望隨著酶替代治療技術(shù)的發(fā)展和新生兒篩查的普及，PA患兒的預(yù)后能夠獲得進(jìn)一步改善。