玻璃體切割術術前不同時機注射雷珠單抗治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果對比

周 燕，葛 倩，孫婷婷

（鹽城市第三人民醫(yī)院眼科，江蘇 鹽城 224001）

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy, PDR）作為糖尿病中較為嚴重的微血管并發(fā)癥之一，可嚴重損害患者視力，影響日常生活。玻璃體切割術（PPV）可有效清除玻璃體積血、剝離增殖膜，進而改善PDR患者視力情況，但由于術中眼部新生血管易出血、纖維膜剝除困難，導致術后并發(fā)癥風險較高[1]。有研究顯示，PDR患者體內(nèi)可出現(xiàn)高水平的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），可與其相應受體結合，使細胞外基質(zhì)發(fā)生溶解，細胞增生遷移，從而利于新生血管的生成[2]。雷珠單抗是一種VEGF片段抗體，能夠有效抑制新生血管的形成，可在PPV術中起到輔助作用。近年來，圍術期玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗已成為研究熱點，而其最佳注藥時間仍存在許多爭議，有研究分別于術前不同時間點進行雷珠單抗注射，發(fā)現(xiàn)注藥時間與手術時間間隔越短，其療效越顯著[3]?；诖?，本研究選取100例PDR患者，旨在進一步分析不同時機注射雷珠單抗對PDR的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機數(shù)字表法將2018年1月至2020年12月鹽城市第三人民醫(yī)院收治的100例PDR患者分為對照組及觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組，分別為33、33、34例。對照組中男、女患者分別為21、12例；年齡35～65歲，平均（50.32±7.32）歲；糖尿病病程5～12年，平均（8.87±1.54）年。觀察Ⅰ組中男、女患者分別為20、13例；年齡35～66歲，平均（50.43±7.40）歲；糖尿病病程5～13年，平均（8.89±1.56）年。觀察Ⅱ組中男、女患者分別為20、14例；年齡35～66歲，平均（50.40±7.39）歲；糖尿病病程4～12年，平均（8.85±1.53）年。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]中關于PDR標準者；術前經(jīng)裂隙燈、眼底照相等相關檢查確診者；單眼患病者等。排除標準：對本研究藥物過敏者；接受過相關眼部藥物治療者；合并細菌感染引起的眼底病變者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會審核批準，且患者或其家屬已簽署知情同意書。

1.2 手術與治療方法對照組患者直接行PPV治療，于術前3 d開始使用左氧氟沙星滴眼液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20203092，規(guī)格：5 mL∶24.4 mg）清潔結膜囊，2滴/次，4次/d，術前1 d沖洗淚道，然后進行Ⅰ期PPV。進行常規(guī)開瞼、麻醉等操作后，使用一次性無菌針管輕緩抽吸房水送檢，于距角鞏緣3.5～4 mm處作眼內(nèi)灌注、導管纖維進出、玻璃體切割頭進出3個切口后，在全檢影鏡下將視網(wǎng)膜增殖膜與全玻璃體切割，平復視網(wǎng)膜，封閉裂孔，對出血部位行電凝；此外，針對并發(fā)裂孔的視網(wǎng)膜脫離的患者可加入適當硅油填充，并于PPV后6個月取出硅油進行白內(nèi)障超聲乳化+人工晶狀體植入術，PPV術后常規(guī)監(jiān)測控制眼壓與視網(wǎng)膜情況。觀察Ⅰ組患者的PPV方法同對照組，并于PPV術前3 d給予雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Stein AG，注冊證號SJ20170003，規(guī)格：10 mg/mL，每瓶裝量0.20 mL），患者取仰臥位，采用鹽酸丙美卡因滴眼液（s.a.ALCON-COUVREUR n.v，注冊證號HJ20160133，規(guī)格：15 mL∶75 mg）進行局部麻醉，撐開眼瞼并清潔結膜囊，于顳上方角鞏緣后4 mm處進針后輕緩抽吸房水保存待檢，并緩慢注入0.05 mL雷珠單抗，棉簽壓迫止血。觀察Ⅱ組患者于術前7 d注射雷珠單抗，方法同觀察Ⅰ組。3組患者PPV術后均常規(guī)給予常規(guī)妥布霉素地塞米松滴眼液預防感染。

1.3 觀察指標①于PPV術后6個月，采用標準視力表法評估3組患者視力改善情況，其中顯著有效：視力提高＞2行；有效：視力提高1～2行；不變：視力未提高或下降不足2行；減退：視力下降≥ 2行[4]?？傆行?顯著有效率+有效率。②記錄3組患者術中風險指標，包括PPV手術時間、醫(yī)源性裂孔率與硅油填充率。③于玻璃體腔注射前、PPV術后7 d抽吸3組患者房水0.15 mL，注入無菌試管中保存待檢，應用酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF、C- 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。④術后6個月，記錄3組患者新生血管性青光眼、復發(fā)視網(wǎng)膜脫離、一過性高眼壓、早期低眼壓、晚期玻璃體積血（術后1個月后）、早期玻璃體積血（術后1個月內(nèi)）等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用[ 例(%)]表示，兩組間比較行χ2檢驗，多組間計數(shù)資料比較，行χ2趨勢檢驗；計量資料均經(jīng)K-S檢驗確認符合正態(tài)分布，并采用(±s)表示，多組間比較予以單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者視力改善情況比較PPV術后6個月，觀察Ⅰ組患者視力改善總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者視力改善情況比較[ 例(%)]

2.2 3組患者術中風險指標比較與對照組比，觀察Ⅰ、Ⅱ組患者PPV手術時間均顯著縮短，PPV術中發(fā)生醫(yī)源性裂孔率與硅油填充率均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；而觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者術中風險指標比較

2.3 3組患者房水VEGF、CRP、TNF-α水平比較與玻璃體腔注射前比，PPV術后7 d 3組患者房水VEGF、CRP、TNF-α水平均顯著降低，且觀察Ⅰ、Ⅱ組均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；而觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 3組患者房水VEGF、CRP、TNF-α水平比較(±s)

表3 3組患者房水VEGF、CRP、TNF-α水平比較(±s)

注：與玻璃體腔注射前比，#P＜0.05；與對照組比，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；CRP：C- 反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數(shù) VEGF(μg/L) CRP(mg/L) TNF-α(ng/L)玻璃體腔注射前 PPV術后7 d 玻璃體腔注射前PPV術后7 d 玻璃體腔注射前 PPV術后7 d對照組 33 296.76±29.65 186.65±30.54# 20.65±3.65 14.95±1.21# 24.87±6.23 15.65±1.76#觀察Ⅰ組 33 295.75±30.41 141.32±26.46#* 20.57±3.75 7.58±1.45#* 24.64±6.48 9.85±1.54#*觀察Ⅱ組 34 297.67±29.65 144.43±27.54#* 20.87±3.54 7.84±1.39#* 24.68±6.34 9.76±1.31#*F值 0.035 26.664 0.061 316.116 0.012 158.217 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 3組患者術后并發(fā)癥比較隨訪期間，觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組發(fā)生新生血管性青光眼、復發(fā)視網(wǎng)膜脫離、晚期玻璃體積血及觀察Ⅰ組早期玻璃體積血患者占比均顯著低于對照組，且觀察Ⅰ組早期玻璃體積血的患者占比顯著低于觀察Ⅱ組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 3組患者術后并發(fā)癥比較[ 例(%)]

3 討論

PDR是糖尿病導致的微血管并發(fā)癥，可導致大量VEGF被釋放，從而生成大量的眼部新生血管，但新生血管脆性較大，易導致玻璃體積血及牽引性視網(wǎng)膜脫離，從而影響眼屈光介質(zhì)透明度，導致患者視力下降，甚至失明。PPV在PDR的治療中，可徹底清除積血，解除新生血管膜牽拉視網(wǎng)膜，從而緩解因視網(wǎng)膜損傷而造成的不可逆視功能損傷，但術中需將增殖的視網(wǎng)膜剝離，易導致出血，從而影響手術視野，增加醫(yī)源性裂孔風險，且對視力改善有限[5]。

雷珠單抗可阻止VEGF與其受體的結合，進一步抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，減少出血的風險，用于PPV手術中，可降低手術難度，減少術后出血，促進患者術后視力恢復[6]。本研究以行PPV治療的PDR患者為研究對象，通過不同時機給予雷珠單抗，結果發(fā)現(xiàn)，PPV術后6個月，觀察Ⅰ組患者視力改善總有效率顯著高于對照組，且與對照組比，觀察Ⅰ、Ⅱ組手術時間均顯著縮短，術中發(fā)生醫(yī)源性裂孔率與硅油填充率均顯著降低，說明于PPV術前給予雷珠單抗注射治療，可有效縮短PDR患者手術時間，降低術中風險。這可能是由于，雷珠單抗具有抑制血管滲漏的作用，可減輕組織水腫，從而松動了纖維血管膜與視網(wǎng)膜之間的粘連，使術中更容易剝除新生血管或增殖膜，減少醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生；此外，其還會使視網(wǎng)膜更好地保持在位，從而降低了眼內(nèi)填充硅油的概率，縮短手術時間[7]。

VEGF是血管生成因子，可促進視網(wǎng)膜色素上皮細胞有絲分裂，參與細胞增生遷移和管腔形成，利于形成視網(wǎng)膜新生血管；還可增加血管通透性，導致視網(wǎng)膜血管滲漏，是引起視網(wǎng)膜纖維血管增殖的主要原因；CRP是一種促炎因子，可反映機體炎癥程度；TNF-α會導致炎癥反應的發(fā)生，且可進一步促進眼部毛細血管的產(chǎn)生。而雷珠單抗屬于VEGF受體抑制劑，可通過結合并阻斷VEGF受體，降低PDR患者體內(nèi)VEGF水平，進而激活機體代償機制，解除黃斑區(qū)視網(wǎng)膜牽拉和清除玻璃體腔內(nèi)的炎癥介質(zhì)，從而減輕局部炎癥反應[8-9]。本研究中，PPV術后7 d觀察Ⅰ、Ⅱ組患者房水VEGF、CRP、TNF-α水平均顯著低于對照組，表明于PPV術前注射雷珠單抗，可有效抑制VEGF生成，抑制炎癥反應。而觀察Ⅰ、Ⅱ組兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義，表明于術前3 d或7 d注射雷珠單抗，對于房水VEGF、CRP、TNF-α水平均有同樣的抑制作用，但由于本研究樣本量偏少，因此，還需臨床擴大樣本量，進一步監(jiān)測。本研究中，PPV術后6個月，觀察Ⅰ、Ⅱ組發(fā)生新生血管性青光眼、復發(fā)視網(wǎng)膜脫離、晚期玻璃體積血及觀察Ⅰ組的早期玻璃體積血患者占比均顯著低于對照組，且觀察Ⅰ組早期玻璃體積血患者的占比顯著低于觀察Ⅱ組，說明于PPV術前給予雷珠單抗，可有效降低術后并發(fā)癥的發(fā)生風險，且距離手術時間越近注射，越能減少術后早期的玻璃體積血。這可能是由于雷珠單抗的半衰期較短所導致的，因此，注射時間與手術時間間隔越短，藥效滲透性越強，藥效達到峰值的時間較短；而若注射藥物與手術間隔時間較長，可能會導致增殖膜收縮，對視網(wǎng)膜產(chǎn)生更強的牽引力，從而加重牽引性視網(wǎng)膜脫離的程度，導致術后早期出現(xiàn)玻璃體積血[10]。因而，術前7 d注射雷珠單抗的患者術后恢復效果不如術前3 d注射的患者。

綜上，PPV術前注射雷珠單抗可有效改善PDR患者視力情況，抑制新生血管生成，減輕患者炎癥反應，進而提高療效與安全性；且與術前7 d注射雷珠單抗比較，術前3 d應用效果更為理想，還可降低早期玻璃體積血的風險，但由于本研究樣本量較少，因此，還建議臨床進一步擴大樣本量深入探究。