基于數(shù)據(jù)挖掘探究真實世界中藥治療慢性阻塞性肺疾病的用藥規(guī)律

王 偉，屈云艷，熊周璇，高 梅，張婷婷，曲蒙蒙，余海濱

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450046；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆的持續(xù)性、進(jìn)行性氣流受限為特點的慢性呼吸道疾病，主要表現(xiàn)為慢性氣道炎癥、氣道阻塞、結(jié)構(gòu)重塑、肺泡結(jié)構(gòu)改變[1]，最常見的癥狀是咳嗽、咳痰和勞力性呼吸困難[2]，是目前世界上最常見的慢性肺部疾病之一[3]。COPD患者急性加重和肺功能加速下降、住院、再入院和死亡風(fēng)險增加，導(dǎo)致巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。COPD的藥物治療旨在緩解癥狀并降低未來發(fā)生惡化、疾病進(jìn)展和死亡等事件的風(fēng)險[5]。盡管近幾十年來制定了各種治療策略，但目前西醫(yī)低流量吸氧、祛痰、抗感染、解痙平喘的治療方法僅側(cè)重于緩解癥狀，逆轉(zhuǎn)肺功能惡化和提高患者生活質(zhì)量的作用非常有限[3]，且長期使用易產(chǎn)生耐藥及不良反應(yīng)，患者遠(yuǎn)期療效并不理想。因此，迫切需要研發(fā)新型有效的COPD治療藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，中藥成分中有改善肺功能、保護(hù)呼吸系統(tǒng)、抗炎殺菌等功效[6]，在改善COPD患者臨床癥狀方面效果顯著，減少COPD急性加重的次數(shù)、緩解呼吸肌疲勞、提高活動耐力、提高生活質(zhì)量等方面具有明顯的優(yōu)勢[7-8]。中西醫(yī)共同發(fā)揮作用，從而達(dá)到更好的治療效果。臨床住院患者大多病情復(fù)雜，西藥治療有其標(biāo)準(zhǔn)化流程，但臨床中藥處方多樣，因此探尋中藥治療COPD的用藥規(guī)律，對臨床治療及日后新藥的研究具有重要的現(xiàn)實意義。

真實世界數(shù)據(jù)是指收集患者真實臨床環(huán)境中的數(shù)據(jù)資料，是區(qū)別 “特定的臨床研究場景”下產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。在對臨床藥物效果及安全性進(jìn)行評價時，真實世界數(shù)據(jù)研究可以幫助研究者更快、更有效地獲得應(yīng)用效果的評價證據(jù)[9]。河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院為國家三級甲等醫(yī)院，是河南省最大的中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合呼吸疾病診療中心，國家中醫(yī)臨床研究基地重點研究COPD的基地建設(shè)單位，全國COPD中醫(yī)診療中心；醫(yī)院COPD患者資源豐富，病歷記錄詳細(xì)可靠，臨床治療效果較好，滿足本次研究的數(shù)據(jù)采集需求。本研究通過收集臨床真實病例，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法對河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)臨床治療COPD的用藥規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)分析，分析中藥治療COPD的用藥規(guī)律，以期為臨床用藥及候選中藥新藥篩選提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 全部病例資料均來源于2011年1月1日—2021年6月1日期間，在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科住院且被診斷為COPD的患者“健康信息系統(tǒng)(health information system，HIS)”中的數(shù)據(jù)信息，提取呼吸科住院病例，共收集8 728份。

1.2病例篩選 ①接受中藥飲片治療的西醫(yī)診斷為COPD的病例，姓名、性別、年齡、中西醫(yī)診斷、證型、中藥飲片名稱等信息記錄完整；②排除死亡的患者；共納入8 456份。

1.3數(shù)據(jù)庫的建立 通過信息科將HIS系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)導(dǎo)出，收集COPD患者的性別、年齡、就診時間、中西醫(yī)診斷名、飲片名稱等診療信息，參照《中藥學(xué)》[10]及2010年版《中華人民共和國藥典》[11]對納入病例涉及的中藥藥名、藥性、藥味、歸經(jīng)、分類等進(jìn)行規(guī)范化處理，藥名規(guī)范化處理：如“蘇子”統(tǒng)一為“紫蘇子”，“清半夏”“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“蜜紫菀”統(tǒng)一為“紫菀”；藥性規(guī)范化處理：如大熱統(tǒng)一為熱；藥味規(guī)范化處理：味甘苦拆分為味甘、味苦；歸經(jīng)規(guī)范化處理：肺脾經(jīng)拆分為肺經(jīng)、脾經(jīng)；中藥分類規(guī)范化處理：“補(bǔ)氣藥”“補(bǔ)血藥”“補(bǔ)陽藥”“補(bǔ)陰藥”統(tǒng)一為“補(bǔ)虛藥”；最終以規(guī)范化后的數(shù)據(jù)建立Excel數(shù)據(jù)庫。

1.4數(shù)據(jù)挖掘分析 利用Microsoft Office Excel 2016軟件對高頻藥物、藥性、藥味、歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計；借助SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對核心數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；運(yùn)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類、因子分析，從而分析研究中藥治療COPD的用藥規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1納入病例一般資料 本研究納入8 456例服用中藥治療的COPD患者，其中男6 141例，中位年齡69歲；女2 315例，中位年齡67歲；男∶女=2.65∶1；好發(fā)年齡段在61～80歲。

2.2中藥頻數(shù)分析 共涉及中藥465味，總計藥物使用頻次213 654次，其中高頻中藥32味(頻數(shù)≥2 000次)，累計頻次114 433次，占總頻次的53.6%，排名前5位的中藥頻次由高到低依次是川貝母、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)。見表1。

表1 中藥治療慢性阻塞性肺疾病高頻(頻次≥2 000次)中藥

2.3中藥功效分類 對465味中藥功效進(jìn)行分類，排名前10位的中藥總累計頻率達(dá)92.07%，頻率由高到低依次是化痰止咳平喘藥、補(bǔ)虛藥、清熱藥、解表藥、理氣藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、消食藥、平肝熄風(fēng)藥、化濕藥。見表2。

表2 治療慢性阻塞性肺疾病中藥功效分類情況

2.4藥物四氣、五味、歸經(jīng)特點分析 用Microsoft Office Excel 2016軟件對治療COPD中藥高頻中藥的四氣、五味、歸經(jīng)特點分析得到：藥性分為寒、熱、溫、涼、平五類，每味中藥僅具有1種藥性，累計藥物頻次114 433次，頻次由高到低依次為溫性、寒性、平性、涼性。見圖1。藥味分為苦、甘、辛、咸、酸、淡、澀七類，每味中藥可具有多種藥味，累計藥物頻次174 344次，頻次由高到低依次為苦、甘、辛、淡、咸、酸。見圖2。歸經(jīng)分為肺、脾、胃、心、大腸、肝、膀胱、腎、膽、小腸、心包、三焦十二類，每味中藥可歸于多條經(jīng)，累計藥物頻次21 877次，前五名由高到低依次為肺、脾、胃、心、大腸經(jīng)。見圖3。中醫(yī)臨床治療COPD處方用藥以溫、平、寒之性為主，甘、苦、辛藥味為多；歸經(jīng)則以肺經(jīng)為主，其次分別為脾經(jīng)、胃經(jīng)。

2.5高頻藥物功效分類統(tǒng)計分析 32味高頻中藥功效統(tǒng)計結(jié)果示，中藥治療COPD臨床使用頻次由高到低依次是化痰止咳平喘藥、補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、解表藥等。見表3。

表3 治療慢性阻塞性肺疾病頻數(shù)≥2 000次的32味中藥類別

2.6高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 借助SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori 算法對頻次≥2 000的32味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，將最小支持度設(shè)置為35%后，最小置信度設(shè)置85%，最大前項數(shù)設(shè)置為2，共得到11項關(guān)聯(lián)規(guī)則，11組關(guān)聯(lián)規(guī)則增益>1，即均為有效規(guī)則。見表4。利用Cytoscape 3.9.0軟件構(gòu)建治療COPD整體使用中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，點的大小代表中藥頻數(shù)，線條的粗細(xì)和顏色的深淺與藥物之間相關(guān)性的強(qiáng)弱有關(guān)，線條越粗、顏色越深，則藥物之間的關(guān)聯(lián)程度越強(qiáng)。共得到19味中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(見圖4)。其中川貝母與半夏、陳皮、茯苓、苦杏仁、白術(shù)，半夏與陳皮、川貝母，陳皮與川貝母、半夏，茯苓與川貝母、半夏等藥物之間關(guān)聯(lián)緊密。

表4 治療慢性阻塞性肺疾病高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.7高頻藥物的因子分析 因子分析：運(yùn)用SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計軟件對頻次≥2 000的32味中藥進(jìn)行因子分析，得出 KMO值為0.654(>0.5)，提示數(shù)據(jù)間的相關(guān)性較強(qiáng)，Bartlett 球形檢驗P<0.001，說明變量之間不獨立，可以進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法，進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)，獲得旋轉(zhuǎn)因子載荷矩陣，提取因子載荷系數(shù)≥0.4的中藥變量組成公因子，共得到10個公因子，記作 F1、 F2……F10。見圖5及表5。

表5 治療慢性阻塞性肺疾病高頻藥物公因子信息

2.8聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0軟件對上述高頻中藥(頻數(shù)≥2 000)進(jìn)行聚類分析，度量區(qū)間采用平方Euclidean距離，通過Ward方法構(gòu)建樹狀聚類，選取組間聯(lián)接的聚類方法，獲得樹狀圖(見圖6)，在相對距離20處進(jìn)行截取，可將中藥大致分為11類，記作 C1、C2……C11，見表6。

表6 慢性阻塞性肺疾病高頻藥物聚類分析樹狀圖藥組提取

3 討 論

COPD歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“喘脫”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·脹論》載：“肺脹者，虛滿而喘咳”，為肺脹之名首次出現(xiàn)之處。中醫(yī)認(rèn)為，COPD病因主要是感受外邪、飲食不當(dāng)、情志不調(diào)，病理因素主要為痰濁、水飲、淤血相互影響所致。此病多屬 “本虛標(biāo)實、虛實夾雜”，清代李用粹《證治匯補(bǔ)·咳嗽》載：“氣散而脹者，宜補(bǔ)肺，氣逆而脹者，宜降氣，當(dāng)參虛實而施治?！?其本虛是指患者的肺、脾、腎、心虧虛，其標(biāo)實是指患者存在痰濁、水飲、血瘀。近年來，中醫(yī)藥在COPD臨床治療中展現(xiàn)出獨有的優(yōu)勢，研究表明，中醫(yī)藥可以通過抑制氣道黏蛋白高分泌[12]，使肺部炎癥因子降低，肺部功能得以改善，攜氧能力提高[13]，從而使COPD患者急性加重次數(shù)減少，臨床“咳”“痰”“喘”癥狀減輕，運(yùn)動耐力提高和肺功能衰減延緩，進(jìn)而使患者生活質(zhì)量得以提高[14-16]。因此，本研究以臨床真實數(shù)據(jù)為依據(jù)，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討臨床治療COPD的方藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療COPD的臨床用藥提供更多參考。

3.1藥物使用情況分析 本研究共涉及中藥465味，功效分類主要是化痰止咳平喘藥，包括川貝母、半夏、苦杏仁、紫蘇子、款冬花、紫苑、桑白皮、葶藶子等，其次為補(bǔ)虛藥，如白術(shù)、甘草、黃芪、太子參、麥冬、山藥、黨參等；利水滲濕藥，如茯苓、薏苡仁，此外還有活血化瘀藥，如丹參、川芎等。因此，我們可以發(fā)現(xiàn)，臨床常用藥物的功效多集中于補(bǔ)肺健脾、清瀉肺熱、燥濕化痰、活血化瘀、降氣平喘等，這也與COPD“虛痰水瘀”的病機(jī)相符合。

3.2高頻藥物、藥性、藥味、歸經(jīng)情況 高頻藥物共32味，以性溫、微寒，味苦、甘、辛，歸肺、脾、胃經(jīng)的藥物為主。前5位中藥由高到低依次是川貝母、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)；用藥頻次最高的單味中藥為川貝母，性微寒，味苦、甘，歸肺、心經(jīng)，具有清熱潤肺、化痰止咳、散結(jié)消癰的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，川貝母含川貝堿等生物堿性成分，有祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘、抗炎抗菌等功效[17]。

高頻藥物藥性以溫性為主，寒性次之。COPD為本虛標(biāo)實之證，《素問·通評虛實論》載：“邪氣盛則實，精氣奪則虛?！碧搶嵖杀鎰e疾病性質(zhì)，反映邪正的盛衰。虛證多由于年老體虛，衛(wèi)外不固、感受外邪日久使體內(nèi)正氣不足、臟腑虧損嚴(yán)重所產(chǎn)生的證候宜用溫藥補(bǔ)之；實證為體內(nèi)邪氣過盛所產(chǎn)生的證候宜用寒藥攻之，COPD的邪氣主要為主動吸煙、被動吸煙及廚房油煙。中醫(yī)認(rèn)為煙為辛熱穢濁之物，能助濕生熱，故多選用清熱瀉火、潤燥化痰等作用的寒性藥物。但在臨床的辨證施治過程中，表里、寒熱、虛實、陰陽之間并不孤立，而是相互聯(lián)系，不可分割，應(yīng)隨證治之。

高頻藥物藥味以苦味為主，甘、辛味次之，藥味對五臟有重要的滋養(yǎng)作用，COPD患者常表現(xiàn)為虛實夾雜之證，治療遵循“實則瀉之，虛則補(bǔ)之”的原則，苦能瀉能燥，甘能補(bǔ)能緩能和，辛能散能行，臨床上可達(dá)到功補(bǔ)兼施的效果。

高頻藥物歸經(jīng)主要為肺、脾、胃、心、大腸，與該病病位相符合。邪氣壅肺，肺氣宣降不利，久則肺虛；肺脾同病，脾為肺之母，日久脾失健運(yùn)，致肺脾俱虛，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛弱，則會致疾病預(yù)后不佳。肺朝百脈，可助心行血脈，肺虛日久，治節(jié)失調(diào)，可致心虛。肺與大腸相表里，肺虛不能輸布津液，使大腸失潤，燥屎內(nèi)結(jié)。因此，COPD臨床治療中應(yīng)追其本質(zhì)扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施，且要注意脾胃的調(diào)護(hù)。

3.3高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析情況 通過對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到11條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中置信度由高到低依次是川貝母→麻黃+苦杏仁、川貝母→桑白皮、川貝母→麻黃、川貝母→紫蘇子+半夏、川貝母→苦杏仁+半夏、川貝母→苦杏仁+陳皮、川貝母→紫菀、川貝母→紫蘇子+茯苓、川貝母→苦杏仁、川貝母→紫蘇子、川貝母→太子參。川貝母、麻黃、苦杏仁、桑白皮、紫蘇、半夏這6味中藥在臨床使用過程中常配伍出現(xiàn)，臨床辨證施治體現(xiàn)化痰降氣、止咳平喘之法，為COPD的基本治法。通過關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖可以直觀看出，關(guān)聯(lián)性高的19味中藥為川貝母、太子參、地龍、厚樸、半夏、五味子、黃芪、黃芩、麻黃、麥冬、陳皮、茯苓、苦杏仁、紫菀、紫蘇子、白術(shù)、甘草、款冬花、桑白皮。通過對19味中藥分析可發(fā)現(xiàn)為六君子湯合桑白皮湯加減。六君子湯具有益氣健脾、燥濕化痰的功效，主治脾胃氣虛兼痰濕證,方以甘溫和緩之品補(bǔ)脾,脾為肺之母,則可達(dá)到肺脾雙補(bǔ)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，六君子湯可以通過調(diào)節(jié)磷酸酶的活性、延緩細(xì)胞凋亡、抗病毒感染，從而間接達(dá)到改善COPD患者肺功能和臨床癥狀的作用[18-20]。桑白皮湯具有清肺降氣、化痰止咳的功效，主治肺經(jīng)熱深，喘嗽痰多者，方以微寒的清熱化痰藥組成，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桑白皮湯具有抗炎平喘、鎮(zhèn)咳祛痰、抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化等作用，從而改善COPD患者臨床療效、提高動脈血氧分壓、降低動脈血二氧化碳分壓和改善感染指標(biāo)[21-22]。

3.4高頻藥物的因子分析與聚類分析情況 因子分析結(jié)果表明，因子F1為桔梗、百部、苦杏仁、川貝母(化痰止咳平喘藥、化痰止咳平喘藥、化痰止咳平喘藥、化痰止咳平喘藥)，因子F2為半夏、陳皮(化痰止咳平喘藥、化痰止咳平喘理氣藥)，因子F3為款冬花、紫菀、地龍、蟬蛻(化痰止咳平喘藥、平肝息風(fēng)藥、解表藥)，因子F4為山藥、甘草、白術(shù)(補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥)，因子F5為五味子、麥冬、太子參、黃芪(收澀藥、補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥、補(bǔ)虛藥)，因子 F6 為丹參、川芎、當(dāng)歸(活血化瘀藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥)， 因子F7厚樸、砂仁、薏苡仁(化濕藥、化濕藥、利水滲濕藥)，因子 F8 為紫蘇子、葶藶子(化痰止咳平喘藥、化痰止咳平喘藥)，因子F9為桑白皮、黃芩(化痰止咳平喘藥、清熱藥)，因子F10為雞內(nèi)金、麥芽(消食藥、消食藥)。在COPD的治療中，主要以化痰止咳平喘藥和補(bǔ)虛藥為主，常與理氣藥、解表藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥等配伍。

聚類分析結(jié)果與因子分析結(jié)果之間很大程度上相似。聚類分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：C1中藥有潤肺下氣、化痰止咳之效，C2中藥功效為清瀉肺熱、化痰平喘，C3中藥功效為疏風(fēng)解表、止咳平喘，C1、C2、C3與F1+F3+F9藥物組成相似，為桑白皮湯藥物組方加減，有清肺泄熱、降逆平喘之功效，臨床可用于COPD痰熱壅肺證[23]的治療。C5中藥功效為理氣健脾、燥濕化痰，C6中藥功效為甘草補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳；C8中藥功效為活血祛瘀、行氣止痛，C9中藥功效為補(bǔ)氣健脾、燥濕利水，C11中藥功效為益氣健脾、生津潤肺，C5、C6、C8、C9、C11與F2+F4+F5+F6的藥物組成成分相似，為六君子湯組方加減，有補(bǔ)肺健脾、降氣化痰、活血化瘀的功效，可用于臨床COPD肺脾氣虛兼血瘀證[23]的治療。C4為紫蘇子、葶藶子，C5為半夏、陳皮，C7為薏苡仁、砂仁、厚樸，C4、C5、C7中藥均有燥濕化痰, 宣降肺氣的功效，也體現(xiàn)了水飲與COPD患者病因之間的關(guān)聯(lián)性。C10為消食藥與F1藥物相同。通過因子分析與聚類分析結(jié)果對比可以進(jìn)行看出，兩者分類藥物可以相互對應(yīng)，也提示真實世界COPD的治療遵循一定的規(guī)律。

近年來數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，取得了一系列優(yōu)秀成果，推動了中醫(yī)藥的發(fā)展，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘研究藥物之間的相關(guān)性，從而找出臨床治療COPD 整體藥物的組方規(guī)律和常用配伍。綜上所述，臨床治療COPD常用中藥藥性為溫、平、寒，藥味為甘、苦、辛味，歸肺、脾、胃經(jīng)。COPD為本虛標(biāo)實之證，臨床采用“實則瀉之、虛則補(bǔ)之、隨證治之”的原則，選用補(bǔ)肺健脾、清瀉肺熱、燥濕化痰、活血化瘀、降氣平喘功效的藥物，體現(xiàn)了COPD“虛痰水瘀”的病理因素。通過不同的數(shù)據(jù)挖掘分析方法，均發(fā)現(xiàn)臨床關(guān)聯(lián)性強(qiáng)的高頻中藥為六君子湯合桑白皮湯加減，主治肺脾氣虛、痰熱壅肺證，提示該證型為COPD高發(fā)病人群。臨床針對該人群研發(fā)中藥新藥、中成藥，可以使COPD患者獲益。中成藥相較于傳統(tǒng)中藥飲片服用更方便、價格更低廉，可以減輕患者的負(fù)擔(dān)。期望能為COPD的治療及中藥新藥、中成藥的研發(fā)提供一定的參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。