中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性影響因素、變化機(jī)制及保護(hù)策略

吳 意，萬 娜，劉 陽，林瑞華，張雨恬, 5，郭冬云，廖嘉寶，周同輝，伍振峰, 2*，楊 明, 2*

中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性影響因素、變化機(jī)制及保護(hù)策略

吳 意1，萬 娜1，劉 陽1，林瑞華1，張雨恬1, 5，郭冬云1，廖嘉寶3，周同輝4，伍振峰1, 2*，楊 明1, 2*

1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004 3. 華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，廣東 深圳 518110 4. 杭州今同健康科技有限公司，浙江 杭州 310004 5. 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330004

中藥揮發(fā)油是通過經(jīng)典或創(chuàng)新提取方式從芳香中藥材中獲得的油性芳香液體，具有多種生物活性，廣泛應(yīng)用于不同疾病的防治。但揮發(fā)油理化性質(zhì)不穩(wěn)定，在光照、氧氣、溫度、金屬雜質(zhì)等諸多因素影響下，活性成分易通過氧化、分解、異構(gòu)化、光環(huán)加成等反應(yīng)途徑發(fā)生轉(zhuǎn)變，其含量與組成的變化導(dǎo)致?lián)]發(fā)油品質(zhì)下降、臨床風(fēng)險(xiǎn)增加。如何通過環(huán)境控制與制劑技術(shù)保護(hù)揮發(fā)油活性成分，以維持揮發(fā)油理化性質(zhì)穩(wěn)定是一關(guān)鍵問題。因此，在綜述中藥揮發(fā)油特點(diǎn)及主要化學(xué)成分組成的基礎(chǔ)上，深入分析影響中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性的諸多因素，闡明中藥揮發(fā)油活性成分變化的途徑及機(jī)制，進(jìn)一步總結(jié)中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性的保護(hù)策略，為揮發(fā)油的制藥大生產(chǎn)質(zhì)量控制及臨床安全使用提供參考。

中藥揮發(fā)油；穩(wěn)定性；影響因素；變化機(jī)制；保護(hù)策略

中藥揮發(fā)油也稱中藥精油，是一種存在于芳香植物表皮腺毛、油室、油細(xì)胞和油管等部位的次生代謝產(chǎn)物，由一系列不同化學(xué)類別的親脂性和高揮發(fā)性成分組成。作為芳香中藥的特色表現(xiàn)形式，揮發(fā)油具有解表、化濕、行氣、開竅等傳統(tǒng)功效?，F(xiàn)代研究表明中藥揮發(fā)油具有抗焦慮、抗菌、抗氧化的作用[1-2]。因其用量小、起效快、活性強(qiáng)，在食品、化妝品、醫(yī)藥等行業(yè)廣受歡迎。

中藥揮發(fā)油的應(yīng)用已有數(shù)千年歷史，諸多醫(yī)藥典籍均有收載，體現(xiàn)了中藥揮發(fā)油在傳統(tǒng)中醫(yī)藥應(yīng)用中的重要地位。我國現(xiàn)存最早的藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》記載藥材365種，其中芳香類中藥約占10%[3]；《本草綱目》中列芳香專篇，收錄香藥127種，詳細(xì)記載“草木”類35種，“芳草”類56種[4]；《普濟(jì)方》專列“諸湯香煎門”收集97首方藥[5]。隨著消費(fèi)者對天然產(chǎn)物的需求與日俱增，中藥揮發(fā)油這一廣泛存在于芳香植物的天然產(chǎn)物被進(jìn)一步關(guān)注。近年來，含有揮發(fā)油的口服配方顆粒劑[6]、外用經(jīng)皮給藥制劑[7]、靶向納米制劑[8]等被廣泛研究與使用。然而中藥揮發(fā)油理化性質(zhì)不穩(wěn)定，存在溶解度低、揮發(fā)性強(qiáng)、易氧化降解等缺點(diǎn)，使用與儲存過程中易發(fā)生活性成分含量與組成的改變[1,9]，進(jìn)而影響中藥揮發(fā)油的質(zhì)量，增加臨床風(fēng)險(xiǎn)，極大限制了中藥揮發(fā)油的使用[10-11]。

1 中藥揮發(fā)油特點(diǎn)及化學(xué)組成

中藥揮發(fā)油在芳香植物專門的組織結(jié)構(gòu)中生物合成、積累與儲存，以油滴的形式存在，是一種由多種化學(xué)成分組成的混合物，通常包含幾十到幾百種化學(xué)成分。其中占比最多的一類成分是萜烯類化合物，此類化合物由2個(gè)或2個(gè)以上的異戊二烯（C5H8）單元縮合而成，如檸檬烯、α蒎烯、β石竹烯和β丁香烯等[12]。中藥揮發(fā)油中萜類成分主要為單萜與倍半萜，其原因在于中藥揮發(fā)油提取溫度一般在80～100 ℃，二萜揮發(fā)性低，故在通過蒸餾獲得的揮發(fā)油中幾乎不存在，而三萜或更高級的萜類化合物，如甾醇或類胡蘿卜素等，只存在于植物樹脂或樹膠等非揮發(fā)性餾分中，蒸餾提取后將保留在殘?jiān)衃13-14]，中藥揮發(fā)油中化學(xué)成分的類別、特點(diǎn)見表1。

表1 中藥揮發(fā)油中化學(xué)成分的類別及特點(diǎn)

Table 1 Classification and characteristics of main compounds in volatile oil from traditional Chinese medicine

類別特點(diǎn)常見化學(xué)成分文獻(xiàn) 單萜類分為無環(huán)單萜、單環(huán)單萜、雙環(huán)單萜；揮發(fā)油的主要成分，一般具有較為強(qiáng)烈的香氣與生物活性桂葉烯、檸檬烯15 倍半萜類分為無環(huán)倍半萜、單環(huán)倍半萜、雙環(huán)倍半萜、三環(huán)倍半萜；具有濃烈香味，有一定的抗炎、鎮(zhèn)靜、抗病毒等作用柏木烯、杜松油烯16 萜類醇大多具有芳香性，有一定的抗菌、利尿的作用芳樟醇、龍腦17 萜類醛具有抗菌、鎮(zhèn)靜的作用及一定的皮膚刺激性香茅醛、檸檬醛18 萜類酮具有細(xì)胞防御、免疫促進(jìn)作用樟腦、茴香酮19 萜類酯多有水果芳香，多具有鎮(zhèn)靜、解痙、抗真菌、抗炎的作用乙酸冰片酯、藁本內(nèi)酯20 萜類酚具有一定的抗菌、免疫刺激的作用百里香酚、香芹酚21 芳香族苯丙素類衍生物多為小分子芳香成分，大多數(shù)屬于苯丙素類衍生物，具有顯著的抗菌活性肉豆蔻醚、茴香醚22 脂肪族脂肪酸類化合物多為小分子脂肪族化合物，主要存在于植物種子和果實(shí)中魚腥草素、月桂酸23 有機(jī)含硫化合物具有強(qiáng)烈刺激氣味的化學(xué)成分二烯丙基硫醚、四甲基吡嗪24

2 穩(wěn)定性影響因素

2.1 光照

中藥揮發(fā)油在儲存與使用過程中，光照通過自氧化、光氧化等多種途徑影響揮發(fā)油穩(wěn)定性，光化學(xué)在揮發(fā)油的含量及組成變化研究中起重要作用。

光照通過加速揮發(fā)油自氧化反應(yīng)引發(fā)階段所形成氫的吸收，加快烷基自由基的形成，從而加速自氧化反應(yīng)[25]。三重態(tài)氧（3O2）即為基態(tài)氧原子，最外圍2個(gè)電子分別占據(jù)不同的反鍵軌道，且自旋方向相同，故能量最低。光照也可在揮發(fā)油光氧化反應(yīng)起始階段催化激發(fā)空氣中3O2轉(zhuǎn)化為單線態(tài)氧（1O2）。1O2為非自由基親電分子，可直接與萜烯類成分的雙鍵結(jié)構(gòu)發(fā)生烯反應(yīng)，形成烯丙基過氧化物，進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)生氫氧化物、環(huán)氧化物及其衍生物等類別化合物[26]，改變原有成分含量及組成，影響揮發(fā)油的穩(wěn)定性。Misharina等[27]研究茴香揮發(fā)油分別在避光與紫外輻射條件下的自氧化過程，結(jié)果茴香揮發(fā)油的主要成分反式茴香腦在紫外輻射下迅速被氧化，轉(zhuǎn)化為順式茴香腦，表明光照可加快反式茴香腦的自氧化過程。Dimarco等[28]研究牛至揮發(fā)油主要成分香芹酚與百里香酚在自制光敏化器石英鹵化燈照射下的光解過程，結(jié)果其主要成分在鹵化燈照射條件下產(chǎn)生了明顯的光氧化降解，進(jìn)一步研究表明石英鹵化燈照射激發(fā)的1O2是導(dǎo)致牛至揮發(fā)油中香芹酚與百里香酚光氧化降解的內(nèi)在原因。

2.2 氧氣

環(huán)境氧氣含量及揮發(fā)油中氧氣溶解度是氧化反應(yīng)發(fā)生的主要影響因素，氧化反應(yīng)是引起中藥揮發(fā)油成分含量及組成變化，影響中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性的最主要原因之一。

環(huán)境中的氧氣分子會逐漸擴(kuò)散到揮發(fā)油中，溶解氧濃度增加，發(fā)生氧化反應(yīng)的速度加快，氧氣分子在揮發(fā)油體系的溶解濃度取決于環(huán)境的氧分壓與環(huán)境溫度[25]。也有研究將揮發(fā)油在容器中分別以全滿方式和半滿方式儲存，發(fā)現(xiàn)半滿方式儲存的揮發(fā)油組成和理化性質(zhì)變化更明顯，表明儲存環(huán)境中氧氣的含量影響揮發(fā)油成分的穩(wěn)定性[9,29]。但實(shí)際情況中全滿方式儲存氧氣的影響仍舊存在，可用惰性氣體替代容器內(nèi)氣體環(huán)境，有效降低儲存環(huán)境中氧氣含量以維持中藥揮發(fā)油理化性質(zhì)的穩(wěn)定。

2.3 溫度

中藥揮發(fā)油中萜類成分不耐熱，在受熱條件下易發(fā)生雙鍵斷裂、環(huán)氧化、脫氫等[26]。較高溫度也會使自由基在氧化反應(yīng)引發(fā)階段形成，加速自氧化反應(yīng)。此外，阿倫尼烏斯公式指出一般情況下溫度升高會提高化學(xué)反應(yīng)速率[30]，可知中藥揮發(fā)油中化學(xué)成分轉(zhuǎn)化速率會隨著溫度的升高而提高。邰佳等[31]采用不同溫度與不同時(shí)間加熱姜黃揮發(fā)油以探究姜黃揮發(fā)油的熱穩(wěn)定性，結(jié)果表明姜黃揮發(fā)油中揮發(fā)性成分在長時(shí)間高溫條件下，主要成分發(fā)生了很大變化，表明姜黃揮發(fā)性成分對熱明顯不耐受，各成分含量主要呈減少趨勢。朱林等[32]通過測定冷藏與室溫條件下川芎揮發(fā)油中藁本內(nèi)酯的含量，并計(jì)算藁本內(nèi)酯的降解速率常數(shù)，考察溫度對揮發(fā)油中內(nèi)酯類成分穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明冷藏儲存川芎揮發(fā)油中內(nèi)酯類成分含量變化較小，而室溫儲存條件下各成分含量變化顯著，進(jìn)一步研究表明溫度對川芎揮發(fā)油中藁本內(nèi)酯的降解起主要催化作用。

2.4 金屬雜質(zhì)

諸如銅和鐵類微量金屬離子能夠影響揮發(fā)油成分的氧化反應(yīng)，銅離子會加快引發(fā)階段自由基的生成，加速自氧化反應(yīng)；鐵離子可通過促進(jìn)1O2的形成，引發(fā)光氧化反應(yīng)。中藥揮發(fā)油在儲藏與使用過程中，容器可能帶有的金屬雜質(zhì)會釋放到揮發(fā)油中，從而對揮發(fā)油的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。曾家豫等[33]在孜然揮發(fā)油中添加Na+、Al3+、Fe3+等不同種類的金屬離子，探究金屬離子對揮發(fā)油穩(wěn)定性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fe3+對揮發(fā)油穩(wěn)定性影響最大，能使孜然揮發(fā)油迅速產(chǎn)生渾濁，并推測可能是孜然揮發(fā)油中的單萜類化合物的含氧衍生物所包含的酚酮結(jié)構(gòu)與Fe3+形成絡(luò)合物結(jié)晶體，說明金屬離子對揮發(fā)油的穩(wěn)定性影響顯著。

3 成分變化途徑與機(jī)制

中藥揮發(fā)油成分受光照、溫度、氧氣、金屬雜質(zhì)等因素影響，易通過氧化、異構(gòu)化、光環(huán)加成、分解等反應(yīng)發(fā)生成分轉(zhuǎn)變，改變中藥揮發(fā)油活性成分含量與組成（圖1），進(jìn)而影響中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性、改變其風(fēng)味成分，甚至出現(xiàn)質(zhì)量損失、味道辛辣、稠度變化、有色物質(zhì)與有毒物質(zhì)生成等變質(zhì)現(xiàn)象[34]。

中間產(chǎn)物如萜類過氧化氫是揮發(fā)油中的過敏源性物質(zhì)，對皮膚有一定的刺激性，易導(dǎo)致皮膚過敏反應(yīng)，如檸檬烯自氧化產(chǎn)生的中間產(chǎn)物過氧化氫檸檬烯，顯示出較強(qiáng)的皮膚致敏能力[35-36]。成分變化過程伴隨著原有活性成分的減少與新成分的增加，揮發(fā)油組成與含量發(fā)生變化。研究表明檸檬揮發(fā)油在光照條件下儲存，所含松油烯和γ松油烯的含量隨著聚傘花烴含量的增加而減少[9]。

圖1 中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性的影響因素及其成分變化

3.1 揮發(fā)油成分的氧化反應(yīng)

氧化反應(yīng)是中藥揮發(fā)油活性成分變化最主要的方式，反應(yīng)過程為多級氧化，反應(yīng)途徑包括自動氧化和光氧化。

自動氧化是導(dǎo)致?lián)]發(fā)油中萜類化合物變化，引起中藥揮發(fā)油理化性質(zhì)改變的關(guān)鍵反應(yīng)途徑。不飽和分子以自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)制與空氣中的氧氣反應(yīng)，屬于自發(fā)的、空氣誘導(dǎo)的氧化過程。自動氧化包括引發(fā)、傳遞以及終止階段，最終產(chǎn)生一系列多級氧化產(chǎn)物[37]，其過程如下：

（1）引發(fā)階段：RH→R·＋H·（烷基自由基的生成）

（2）傳遞階段：R·＋3O2→ROO·（過氧基的生成）

ROO·＋RH→ROOH＋R·（過氧化氫產(chǎn)物的生成）

ROO·＋R→ROOR·

ROOR→R＞O＋R·（環(huán)氧化物的生成）

RO·＋RH→ROH＋R·（醇類物質(zhì)的生成）

RO·＋3O2→R′＝O＋H2O·（酮類物質(zhì)的生成）

（3）終止階段：R·＋R·→RR（多聚物的生成）

R·＋RO·→ROR

ROO·＋R·→ROOR

ROO·＋ROO· →ROH＋R′＝O＋3O2

中藥揮發(fā)油中含有共軛雙鍵的多飽和碳?xì)浠衔锟梢孕纬煞€(wěn)定的自由基，易發(fā)生氧化降解[38-39]，揮發(fā)油含有越多烯丙基化合物則越容易發(fā)生自氧化反應(yīng)[40]。檸檬烯的氧化可體現(xiàn)中藥揮發(fā)油成分多級氧化過程，檸檬烯為非酚萜類成分，具有較強(qiáng)的抗菌活性，化學(xué)性質(zhì)活潑，在自氧化引發(fā)階段生成中間產(chǎn)物烯丙基過氧化物，傳遞階段進(jìn)一步反應(yīng)生成環(huán)氧化物、醇酮類物質(zhì)，為分階段的多級氧化反應(yīng)[41]。

光氧化是指氧化劑在光的輻射下，使空氣中基態(tài)氧3O2被轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)1O2，激發(fā)態(tài)1O2直接與含烯化合物雙鍵結(jié)構(gòu)作用，生成初級氧化產(chǎn)物氫過氧化物，進(jìn)一步反應(yīng)生成新的成分。李玲輝等[42]研究光照對白術(shù)揮發(fā)油成分穩(wěn)定性的影響，結(jié)果相同時(shí)間內(nèi)避光條件下白術(shù)揮發(fā)油指標(biāo)成分蒼術(shù)酮相對含量未降低，而日光條件下蒼術(shù)酮相對含量降低，白術(shù)內(nèi)酯I、III的相對含量明顯增加，表明光照會顯著加快白術(shù)揮發(fā)油中蒼術(shù)酮的光氧化分解。

3.2 揮發(fā)油成分的異構(gòu)化反應(yīng)

異構(gòu)化是一個(gè)改變成分結(jié)構(gòu)而相對分子質(zhì)量不變的過程，中藥揮發(fā)油中成分異構(gòu)化可能導(dǎo)致?lián)]發(fā)油原有活性成分減少而藥效降低，甚至產(chǎn)生較強(qiáng)毒性的異構(gòu)化產(chǎn)物。川芎揮發(fā)油中活性成分包括川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯I、丁基苯酞、藁本內(nèi)酯、丁烯基苯酞等[43]，其中藁本內(nèi)酯于室溫條件下保存會生成鄰苯二甲酸酐、環(huán)己二烯-1,2-二甲酸酐、正丁烯基苯酞等多種異構(gòu)化產(chǎn)物[44]；洋川芎內(nèi)酯I由于六元環(huán)上不存在雙鍵，相對比較穩(wěn)定，轉(zhuǎn)化為其同分異構(gòu)體()-6,7-反式-二羥基藁本內(nèi)酯[45]，異構(gòu)化反應(yīng)存在不穩(wěn)定及不能準(zhǔn)確控制其質(zhì)量的問題。Misharina等[27]研究茴香揮發(fā)油分別在紫外輻射與避光環(huán)境下的自氧化過程，結(jié)果茴香揮發(fā)油主要成分反式茴香腦在紫外輻射下迅速被異構(gòu)化為順式茴香腦，而室溫避光儲存2個(gè)月后，反式茴香腦才逐漸被氧化為茴香醛或異構(gòu)化為順式茴香腦，而反式茴香腦在紫外輻射下迅速異構(gòu)化產(chǎn)物順式茴香腦的毒性是原有成分的10～12倍。

3.3 揮發(fā)油成分的光環(huán)加成反應(yīng)

中藥揮發(fā)油成分的光環(huán)加成反應(yīng)是協(xié)同、分步的光化學(xué)過程，分步反應(yīng)在光照條件下通常會產(chǎn)生雙自由基或自由基離子對，初級過程的引發(fā)需要電子激活一個(gè)底物，紫外光或可見光可激活底物從而引發(fā)反應(yīng)。研究表明，順式茴香腦與茴香酮光照下進(jìn)一步發(fā)生光環(huán)化加成反應(yīng)，符合Paterno-buchi反應(yīng)，是一種羰基化合物與烯烴的[2＋2]光環(huán)化加成反應(yīng)，生成4,4′-二甲氧基二苯乙烯[46]（圖2）。

圖2 茴香油中反式茴香腦的異構(gòu)化及光氧化產(chǎn)物

3.4 揮發(fā)油成分的分解反應(yīng)

揮發(fā)油中分解反應(yīng)的發(fā)生伴隨著原有成分的減少和新成分的增加，氧化分解反應(yīng)是揮發(fā)油分解中最常見的方式，氧化分解條件不一樣，分解產(chǎn)物也有所不同。趙紅紅等[47-48]研究了不同產(chǎn)地白術(shù)揮發(fā)油氧化分解前后化學(xué)成分變化，結(jié)果顯示隨著主要成分γ欖香烯的消失和蒼術(shù)酮含量的大幅降低，具有抗腫瘤作用的β桉葉醇、廣木香內(nèi)酯、白術(shù)內(nèi)酯I、白術(shù)內(nèi)酯III、廣木香內(nèi)酯、β桉葉醇等的含量顯著增加，進(jìn)一步對比紫外燈和太陽光照下的氧化分解，發(fā)現(xiàn)不同的氧化分解條件白術(shù)揮發(fā)油中化學(xué)成分含量及組成變化有差異。

4 中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性保護(hù)策略

4.1 調(diào)控環(huán)境因素

中藥揮發(fā)油理化性質(zhì)穩(wěn)定性受如光照、氧氣、溫度等環(huán)境因素的共同影響（圖3），因此在日常儲存與使用過程中應(yīng)全面考慮，制定相應(yīng)綜合保護(hù)策略，保護(hù)揮發(fā)油活性成分，保持其理化性質(zhì)的穩(wěn)定。

4.1.1 調(diào)節(jié)環(huán)境光照 避光儲存可有效減緩揮發(fā)油化學(xué)成分的變化速度，因此將揮發(fā)油密封保存在棕色玻璃瓶、純鋁包裝等容器中并置于陰涼避光環(huán)境，通過避光保存達(dá)到保持揮發(fā)油穩(wěn)定性的目的。葉炳皇[49]通過測定蒼術(shù)、肉桂、丁香復(fù)方揮發(fā)油在強(qiáng)光下成分指標(biāo)變化來探究復(fù)方揮發(fā)油的穩(wěn)定性，研究發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)光照射條件下，復(fù)方揮發(fā)油中有效成分蒼術(shù)素保留率顯著下降，而采用純鋁袋避光包裝，可有效地避免揮發(fā)油的光解。

但也有研究表明采用一定頻率的光照輻射揮發(fā)油可有效增強(qiáng)其抗菌活性，針對含有不同化學(xué)成分的中藥揮發(fā)油采用相應(yīng)的光照控制策略能夠有效保證揮發(fā)油儲存與使用過程中的穩(wěn)定性。Marqués-Calvo等[50]采用發(fā)光二極管照射丁香與百里香揮發(fā)油并探究混合揮發(fā)油對表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌的抗菌活性，研究發(fā)現(xiàn)較短波長的藍(lán)光可增強(qiáng)揮發(fā)油中酚類化合物的活性，從而增強(qiáng)混合揮發(fā)油的抗菌活性。

4.1.2 控制環(huán)境低氧 中藥揮發(fā)油儲存時(shí)可用氬氣、氮?dú)獾榷栊詺怏w填充儲存容器，可有效控制儲存環(huán)境中氧氣含量，有效降低氧氣引起的化學(xué)反應(yīng)對中藥揮發(fā)油生物活性成分的影響。目前揮發(fā)油儲存容器的使用是有效控制氧氣含量以保護(hù)揮發(fā)油穩(wěn)定性的方法，倪輝等[51]發(fā)明了一種揮發(fā)油的保存瓶，在裝入揮發(fā)油之前向瓶內(nèi)裝入氮?dú)鈩?chuàng)造低氧或無氧環(huán)境，并用帶有自主研發(fā)保護(hù)劑的瓶蓋密封保存，可長期保持揮發(fā)油理化性質(zhì)穩(wěn)定。

圖3 中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性保護(hù)的環(huán)境因素調(diào)控策略

4.1.3 維持環(huán)境低溫 低溫可有效降低成分化學(xué)反應(yīng)速率，保護(hù)揮發(fā)油中不耐熱成分，從而有利于維持揮發(fā)油生物活性成分的穩(wěn)定。通常將中藥揮發(fā)油儲存在冰箱、陰涼柜、特殊保存罐等溫度較低的環(huán)境中，朱建華等[52]發(fā)明了一種便于取樣的揮發(fā)油儲存罐，該儲存罐可精確控制精油在儲存腔中的存儲溫度，并且可通過抽氣泵營造真空儲存環(huán)境，有利于揮發(fā)油在儲存罐中的長期儲存，有效保證容器內(nèi)揮發(fā)油成分穩(wěn)定性。

4.2 制劑學(xué)控制

常用的制劑學(xué)保護(hù)方式可分為中藥揮發(fā)油吸附劑的吸附、載體材料的封裝與抗氧化劑的添加（圖4），運(yùn)用制劑學(xué)方式將中藥揮發(fā)油吸附或封裝在載體材料中，可降低光照、氧氣、高溫等環(huán)境因素對揮發(fā)油穩(wěn)定性的影響，減少氧化、異構(gòu)化、分解等化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，目前采用不同輔料及制劑工藝有效改善中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性是目前研究的重點(diǎn)。

4.2.1 吸附劑的吸附 中藥揮發(fā)油吸附是指揮發(fā)油及其化學(xué)成分通過一系列制劑學(xué)策略在具有多孔結(jié)構(gòu)的吸附劑表面吸著與積蓄，從而達(dá)到揮發(fā)油固定化、緩控釋、穩(wěn)定性維持的目的，常采用多孔載體材料作為吸附劑對中藥揮發(fā)油進(jìn)行吸附。

多孔材料是一種具有相互貫通或封閉孔洞的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)材料[53]，具有獨(dú)特的立體網(wǎng)狀、孔洞式結(jié)構(gòu)，其比表面積大、吸附能力優(yōu)異，因此被廣泛用于揮發(fā)油緩控釋及穩(wěn)定性改善[54]?？捎糜谥兴帗]發(fā)油吸附的多孔載體材料包括介孔碳、膠態(tài)二氧化硅、硅基介孔材料、金屬有機(jī)骨架、微孔淀粉等，其中金屬有機(jī)骨架在中藥揮發(fā)油及其成分吸附遞釋的應(yīng)用研究較為新穎。檸檬烯為柑橘類揮發(fā)油的主要化學(xué)成分，Zhou等[55]為實(shí)現(xiàn)檸檬烯的穩(wěn)定遞送以治療肺部炎癥與癌癥，使用立方體狀的γ環(huán)糊精金屬有機(jī)框架材料（γcyclodextrin metal-organic framework，γCD-MOF）進(jìn)行吸附固化，結(jié)果γCD-MOF可有效改善檸檬烯的水溶性與穩(wěn)定性，提高生物利用度，說明γCD-MOF可作為一種優(yōu)良的肺部給藥載體，實(shí)現(xiàn)揮發(fā)油生物活性成分的吸附固化并有效治療肺部疾病。

圖4 中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性保護(hù)的制劑學(xué)策略

4.2.2 載體的封裝 揮發(fā)油的包封是指將揮發(fā)油包嵌于具有一定空穴結(jié)構(gòu)的材料內(nèi)，達(dá)到揮發(fā)油穩(wěn)定化與提高生物利用度的目的[56]，是制劑學(xué)中常用的穩(wěn)定化策略。一系列包封材料與技術(shù)用于中藥揮發(fā)油的包封固化，不僅可以提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性、掩蓋不良味道，還可發(fā)揮緩控釋作用[57-58]。

常用于揮發(fā)油包封的材料有β環(huán)糊精及其衍生物，de Santana等[59]研究丁香揮發(fā)油β環(huán)糊精包合物及其癌癥的治療效果，發(fā)現(xiàn)β環(huán)糊精對于丁香揮發(fā)油有效成分石竹烯具有較好的保留能力，包合物對腫瘤譜系具有更高的選擇性，可用于抗腫瘤藥物的開發(fā)。將納米技術(shù)運(yùn)用于中藥揮發(fā)油及其生物活性成分的包封遞釋是目前研究的熱點(diǎn)，納米遞釋系統(tǒng)使得中藥揮發(fā)油在體內(nèi)細(xì)胞吸收、受控釋放和精確靶向[60-61]。中藥揮發(fā)油包封常用的納米遞釋載體包括納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體、納米膠囊、納米纖維等。Shahidi等[62]用不同囊壁材配方制備微膠囊化肉桂，結(jié)果表明微囊化技術(shù)中囊材的成膜性使揮發(fā)油中肉桂醛的穩(wěn)定性增加。Khezri等[63]采用靜電紡絲法制備新型明膠納米纖維，研究表明納米纖維的包埋可有效保護(hù)大蒜揮發(fā)油的穩(wěn)定性，增強(qiáng)其生物活性。

4.2.3 抗氧化劑的添加 抗氧化劑的使用是防止揮發(fā)油組分氧化的有效方式，源于中藥制劑學(xué)科添加輔料抗氧化的理念?？寡趸瘎┩ㄟ^自身還原作用給出電子，從而抑制自由基，還原力越強(qiáng)，抗氧化活性越強(qiáng)[39,64]，常用的抗氧化劑包括維生素E、麝香草酚、香芹酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸丙酯等。邰佳等[65]將小茴香揮發(fā)油置于加速氧化環(huán)境中，以小茴香揮發(fā)油萜類成分變化為指標(biāo)，考察加入不同種類與不同濃度抗氧化劑對揮發(fā)油穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明抗壞血酸棕櫚酸酯可有效改善其穩(wěn)定性。王瑜等[66]系統(tǒng)考察了姜黃揮發(fā)油成分變化最為劇烈的氧化環(huán)境及在此環(huán)境下多種抗氧劑的干預(yù)效果，最終探明保護(hù)姜黃揮發(fā)油穩(wěn)定性的抗氧化劑種類及濃度。

5 結(jié)語與展望

中藥揮發(fā)油具有生物活性強(qiáng)、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，其成分的穩(wěn)定是保證中藥揮發(fā)油生物活性與臨床安全的前提。因此探究中藥揮發(fā)油及其活性成分的穩(wěn)定性影響因素、變化機(jī)制以及提出中藥揮發(fā)油保護(hù)策略具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

中藥揮發(fā)油穩(wěn)定性受諸多因素共同影響，所含多種成分相互作用，變化機(jī)制復(fù)雜，故探究難度較大。目前針對中藥揮發(fā)油本身穩(wěn)定化機(jī)制的深入研究較少，穩(wěn)定性影響因素系統(tǒng)控制的研究尚不足，在實(shí)際制藥大生產(chǎn)過程中揮發(fā)油成分的穩(wěn)定性更是難以保證。隨著最新自動化分析技術(shù)與新型制劑技術(shù)不斷發(fā)展，揮發(fā)油不限于丸、散、膏、丹等傳統(tǒng)制劑類型[67]，乳劑、微膠囊、聚合物納米粒、脂質(zhì)載體、Pickering乳劑等制劑類型也被應(yīng)用于提高揮發(fā)油的分散性、穩(wěn)定性、溶解度并保證揮發(fā)油的臨床安全使用[61,68]。未來醫(yī)藥領(lǐng)域，新材料與制劑類型、開發(fā)新型智能化裝備、完善揮發(fā)油制劑與臨床相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等研究具有廣闊的發(fā)展空間。這些研究能夠?yàn)閾]發(fā)油的制藥大生產(chǎn)質(zhì)量控制及臨床安全使用提供科學(xué)支撐，進(jìn)一步擴(kuò)大傳統(tǒng)中藥揮發(fā)油的現(xiàn)代應(yīng)用領(lǐng)域，對中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Influencing factors, changing mechanisms and protection strategies of volatile oil from traditional Chinese medicine

WU Yi1, WAN Na1, LIU Yang1, LIN Rui-hua1, ZHANG Yu-tian1, 5, GUO Dong-yun1, LIAO Jia-bao3, ZHOU Tong-hui4, WU Zhen-feng1, 2, YANG Ming1, 2

1. Key Laboratory of Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. State Key Laboratory of Innovation Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 3. China Resources Sanjiu Medical & Pharmaceutical Co., Ltd., Shenzhen 518110, China 4. Hangzhou Jintong Health Technology Co., Ltd., Hangzhou 310004, China 5. Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Volatile oil from traditional Chinese medicine is oily aromatic liquid obtained from aromatic Chinese medicinal materials by classical or innovative extraction methods. They have diverse biological activities and are widely used in the prevention and treatment of various diseases. However, the physical and chemical properties of volatile oil are unstable. Under the influence of light, oxygen, temperature, metal impurities and other factors, the active ingredients are easily transformed through reaction pathways such as oxidation, decomposition, isomerization, and photocycloaddition, and changes in their content and composition lead to decreased volatile oil quality and increased clinical risks. How to protect the active ingredients of volatile oil through environmental control and formulation technology to maintain the stability of the physical and chemical properties of volatile oil is a key issue. Therefore, on the basis of reviewing the characteristics and main chemical components of volatile oil, many factors affecting the stability of volatile oil were deeply analyzed in this paper, and the ways and principles of changes in active components of volatile oil were clarified, and the relevant protection strategies for stabilization of volatile oil were further summarized, in order to provide reference for quality control of volatile oil in large-scale pharmaceutical production and clinical safe use.

volatile oil from traditional Chinese medicine; stability; influencing factors; changing mechanisms; protection strategies

R284.14

A

0253 - 2670(2022)21 - 6900 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.029

2022-08-08

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82060720）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82074026）；江西省重大科技研發(fā)專項(xiàng)（20194ABC28009）；省級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（S202110412005）；省級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（S202210412062）；省級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（S202210412073）；江西省衛(wèi)生健康委科技計(jì)劃項(xiàng)目（202210757）；江西省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目（2018A318）

吳 意（1997—），女，碩士研究生。E-mail: 2715818490@qq.com

伍振峰，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥新劑型與新技術(shù)/中藥制藥裝備研究。Tel:(0791)87118658 E-mail: zfwu527@163.com

楊 明，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥制劑學(xué)研究。Tel: (0791)87118108 E-mail: lab215@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]