中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的網(wǎng)狀Meta分析

王 晨，汪 娟，楊鳳娜，魏志玲，王 芳

中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的網(wǎng)狀Meta分析

王 晨1，汪 娟1，楊鳳娜2，魏志玲2，王 芳3*

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 3. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730000

運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析評價不同中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的有效性和安全性。計算機(jī)檢索Scopus、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索期限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年3月。由2位評價員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價納入研究的偏倚風(fēng)險后，使用ADDIS 1.16.8軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析及排序圖的繪制，運(yùn)用Stata14.0軟件繪制漏斗圖。最終納入43篇文獻(xiàn)，共計4354例。涉及宮瘤寧膠囊、宮瘤消膠囊、宮瘤清膠囊、桂枝茯苓丸（膠囊）、血府逐瘀膠囊（口服液）、丹鱉膠囊和小金丸（膠囊）7種中成藥。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在臨床總有效率、縮小子宮肌瘤體積、提高雌二醇水平方面：血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮效果最佳；在縮小子宮體積方面：桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮效果最佳；在提高卵泡刺激素水平方面：丹鱉膠囊＋米非司酮效果最佳；在提高促黃體生成素、孕酮水平方面：宮瘤寧膠囊＋米非司酮效果最佳。用藥期間血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮的不良反應(yīng)最少。7種中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤皆具有很好的臨床療效，以血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮效果最好。不同的患者可根據(jù)不同需要選擇用藥，但因?yàn)檠芯繑?shù)量和樣本量過少，因此仍需要大樣本量的研究加以證實(shí)。

中成藥；米非司酮；子宮肌瘤；網(wǎng)狀Meta分析；宮瘤寧膠囊；宮瘤消膠囊；宮瘤清膠囊；桂枝茯苓丸（膠囊）；血府逐瘀膠囊（口服液）；丹鱉膠囊；小金丸（膠囊）

子宮肌瘤（uterine fibroid）存在于75%的婦女中，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時也是子宮切除術(shù)的主要原因，雖然其在組織學(xué)和生物學(xué)上是良性的，但具有惡性發(fā)展的能力[1]，因此，子宮肌瘤的治療就顯得格外重要。目前治療子宮肌瘤主要采取兩種方法：一是藥物治療，二是手術(shù)治療（包括傳統(tǒng)手術(shù)治療、子宮動脈栓塞術(shù)和高強(qiáng)度聚焦超聲）[2]。藥物治療中中醫(yī)藥治療占據(jù)著一定的地位，市場上現(xiàn)有宮瘤寧膠囊、宮瘤消膠囊、宮瘤清膠囊、桂枝茯苓丸（膠囊）、血府逐瘀膠囊（口服液）、丹鱉膠囊和小金丸（膠囊）等中成藥，子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，化學(xué)藥多采用米非司酮治療。目前，中西醫(yī)結(jié)合的藥物療法較為常見，但因種類繁多，哪種更安全、有效尚未清楚，故本研究運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析對中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性進(jìn)行評估。

1 材料和方法

本研究已在PROSPERO網(wǎng)站注冊，注冊號：CRD42022348898。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 語言類型為中文或者英文的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 年齡20～55歲，臨床診斷為子宮肌瘤的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《子宮肌瘤診治的中國專家共識》[3]，依據(jù)癥狀、體征聯(lián)合影像學(xué)方法進(jìn)行確診，影像學(xué)方法包括超聲檢測或核磁共振成像檢查。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組的干預(yù)措施為單獨(dú)服用米非司酮，試驗(yàn)組為米非司酮聯(lián)合中成藥，中成藥及米非司酮具體服藥方法及服藥周期不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床總有效率；②子宮肌瘤體積；③子宮體積；④卵泡刺激素水平；⑤促黃體生成素水平；⑥雌二醇水平；⑦孕酮水平；⑧用藥期間的不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)類型為綜述、Meta分析、論著、會議；②干預(yù)措施為非藥物或者試驗(yàn)組中包含3種干預(yù)措施；③動物實(shí)驗(yàn)，研究原始數(shù)據(jù)無法提取或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④研究未經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批；⑤結(jié)局指標(biāo)不包括“1.1.4”中的3項。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索Scopus、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，搜索中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的所有RCTs，檢索期限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年3月。檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括子宮肌瘤、米非司酮、膠囊、丸、散和口服液；英文檢索詞包括leiomyomas、fibroid uterus、uterine fibroma、uterine fibroid、leiomyoma、uterine、mifepristone、mifegyne、mifégyne、mifeprex、ZK-98296、R-38486、RU-486、RU-38486、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drugs等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究員分別根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如遇分歧，通過第3方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時先去重，后逐步通過篩選題目、摘要，最后通讀全文獲取文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容包括①研究的基本信息：第一作者、發(fā)表年份；②研究的基本內(nèi)容：樣本量（分為試驗(yàn)組和對照組）、患者的基線數(shù)據(jù)、干預(yù)措施的實(shí)施方案；③研究的結(jié)局指標(biāo)、測量方式和數(shù)據(jù)。

1.5 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究員分別按照Cochrane評價手冊中的偏倚風(fēng)險評估工具對篩選所獲的RCTs進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，并交叉核對，分歧之處通過第3方協(xié)商處理。

1.6 統(tǒng)計分析

通過ADDIS 1.16.8軟件對篩選所得RCTs進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，并繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖和結(jié)果等級排序圖。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD），區(qū)間估計均采用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。應(yīng)用節(jié)點(diǎn)分析模型（node-split model，NM）進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，若差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），則采用一致性模型（consistency model，CM）進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析；若差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），則采用非一致性模型（inconsistency model，IM）進(jìn)行分析，并分析其原因。用潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)（potential scale reduced factor，PSRF）反映收斂性，當(dāng)其接近或等于1說明收斂性良好，一致性模型結(jié)論可信度高[4]。結(jié)果等級排序圖用來預(yù)測各干預(yù)措施療效的優(yōu)劣。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

使用EndNote X9軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行管理。根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略初步篩選文獻(xiàn)2816篇，剔除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)1012篇，隨后閱讀題目和摘要后獲得文獻(xiàn)445篇，最后閱讀全文后共納入定性和定量文獻(xiàn)43篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

本研究納入43項研究[5-47]，共計4354例患者，其中試驗(yàn)組2182例，對照組2172例。干預(yù)措施包括宮瘤寧膠囊＋米非司酮、宮瘤消膠囊＋米非司酮、宮瘤清膠囊＋米非司酮、桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮、血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮、丹鱉膠囊＋米非司酮、小金丸（膠囊）＋米非司酮和單用米非司酮。具體見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本研究納入的文獻(xiàn)中，說明具體隨機(jī)方法的文獻(xiàn)共有24篇，其中使用隨機(jī)數(shù)字表法的文獻(xiàn)共22篇[5,9-12,15,19,20,22,23,25,26,28,30-32,41-43,45-47]，評為低風(fēng)險；1篇[34]使用抽簽法；1篇[35]根據(jù)入院順序進(jìn)行分組，評為“高風(fēng)險”。19篇[6-8,13,14,16-18,21,24,27,29,33,36-40,44]文獻(xiàn)只將分組方式描述為隨機(jī)，并未詳細(xì)說明具體方式，評為“不清楚”。納入文獻(xiàn)均未說明分配隱藏和盲法，評為“不清楚”。不完整數(shù)據(jù)結(jié)局方面均為“低風(fēng)險”。選擇性報告方面，由于納入的文獻(xiàn)具體方案無法獲取，因此偏倚風(fēng)險無法評估。其他偏倚均“不清楚”，見圖2。

表1 納入研究基本特征

Table 1 Basic characteristics of included studies

納入文獻(xiàn)第一作者和年份n/例年齡/歲干預(yù)措施治療前肌瘤體積/cm3結(jié)局試驗(yàn)組/對照組試驗(yàn)組對照組試驗(yàn)組對照組試驗(yàn)組對照組 陳綿2020[5]40/4035.92±6.1035.60±6.32MF＋DBMF5.13±0.985.09±1.00①②③ 陳秀潔2008[6]68/68??MF＋GZFLMF7.87±1.858.46±1.14①②④⑤⑥⑦⑧ 陳燕娥2016[7]61/6136.19±6.0837.24±6.59MF＋GZFLMF90.52±14.2593.65±15.37①②③④⑤⑥⑧ 陳志鵬2018[8]50/5046.70±6.8046.50±7.20MF＋DBMF61.27±14.3660.73±13.27①②③⑧ 崔宏玉2015[9]110/11043.6±1.145.1±1.5MF＋GZFLMF14.7±2.114.6±1.9①②⑧ 崔毅2013[10]34/3435.1±6.534.7±6.4MF＋DBMF5.49±0.845.41±0.95①②④⑤⑥⑦ 代小燕2018[11]60/6037.94±5.4638.35±5.82MF＋GZFLMF93.48±14.5591.57±13.26①②③⑧ 馮鑫2017[12]40/4038.7±6.337.3±5.8MF＋GLXMF63.02±7.9462.71±7.80①②③④⑤⑥⑦⑧ 賀晶2018[13]45/4534.57±9.3434.67±9.41MF＋GZFLMF63.24±21.0463.15±20.20①②③⑧ 靳麗潔2015[14]25/2529.6±3.4MF＋GLQMF16.13±3.1616.12±3.21①②⑧ 雷雨2018[15]44/4436.2±2.736.0±3.0MF＋GLXMF65±1863±20①②③⑧ 李俊霞2018[16]40/4039.4±5.238.7±5.6MF＋GLXMF62.58±7.2763.14±7.46①②③ 李曉嵐2017[17]30/3038.2±2.938.3±2.8MF＋GLXMF63.5±9.263.8±8.9①②⑧ 梁琪琳2021[18]44/4439.20±4.0738.98±4.33MF＋GZFLMF28.13±4.7927.96±4.76①②④⑥⑦ 林啟強(qiáng)2017[19]80/8027.31±2.0828.68±2.10MF＋GLQMF16.14±3.1716.15±3.2①②⑧ 劉麗萍2016[20]50/5033.7±1.633.4±1.5MF＋GLXMF??④⑤⑥⑦ 劉玲瑛2010[21]50/5034.7±9.8MF＋GLQMF16.12±3.1115.91±3.42①②⑧ 劉曉慶2020[22]40/4041.23±4.4841.19±4.44MF＋XFZYMF58.23±5.4758.31±5.52①②③④⑥⑦ 樓青青2018[23]47/4739.48±3.4638.97±3.71MF＋GLNMF12.78±1.2412.95±1.39①②③ 蘆艷麗2015[24]43/4243.5±3.639.9±6.2MF＋GZFLMF58.97±15.6660.15±16.43①②③ 馬晶晶2017[25]40/4035±735±6MF＋GZFLMF??①②⑧ 馬玲璇2015[26]50/5035.3±4.635.6±4.8MF＋GLXMF62.92±19.5863.76±18.65①②③ 馬曉麗2016[27]54/5440.2±6.840.9±6.7MF＋GZFLMF12.99±5.7912.92±5.58①②③⑧ 麥小琴2016[28]55/5540.5±5.540.8±5.8MF＋GLXMF62.54±18.6563.45±18.52①②③⑧ 毛小剛2012[29]33/3343.6±4.8MF＋GZFLMF??①②⑧ 潘艷芳2012[30]32/3236.40±4.65MF＋XJMF87.53±42.3184.17±50.46①②⑧ 彭程2021[31]66/6636.48±4.2837.24±5.21MF＋GLNMF??①④⑤⑥ 宋恩峰2016[32]50/5038.35±5.1237.71±5.62MF＋XJMF67.85±9.4168.21±10.17①②③⑧ 陶雪峰2018[33]37/3838.92±7.1339.13±8.26MF＋GZFLMF62.03±18.4961.45±19.37①②③⑧ 田紅梅2020[34]45/4544.56±3.5743.97±4.82MF＋GLNMF60.69±5.1161.37±5.06②③⑥⑦ 王晉2018[35]38/3839.87±2.9440.02±2.92MF＋GZFLMF??①④⑤⑥⑧ 吳娟花2011[36]51/5145.6±9.746.8±10.4MF＋GZFLMF12.9±5.612.7±5.4①②③ 謝玲2014[37]63/6325～5026～51MF＋GLQMF67.43±22.2473.36±26.32①②③④⑤⑥⑦ 楊紅耀2014[38]60/60??MF＋GZFLMF91.3±11.789.6±12.5①②⑧ 楊靜2013[39]36/3639.0±7.137.0±8.6MF＋GLQMF47.1±22.445.8±23.2①②③④⑤⑥⑦ 楊棧卿2008[40]61/6140.9MF＋GZFLMF27.87±1.7428.36±1.04①②④⑤⑥⑦ 楊真2021[41]98/9845.16±4.6345.13±4.59MF＋GZFLMF62.15±6.3462.23±6.28①②④⑤⑥⑦⑧ 葉嬌燕2020[42]65/5537.86±5.6538.03±5.57MF＋DBMF14.04±1.8513.95±1.9①②③④⑤⑥⑧ 葉智慧2020[43]86/8636.31±3.1836.15±3.23MF＋GZFLMF31.49±10.5631.50±9.82①②⑧ 應(yīng)力健2012[44]35/3539.3±6.740.1±7.0MF＋GZFLMF11.88±6.2811.91±6.55①②③④⑤⑥⑦⑧ 俞佳麗2015[45]30/3034.23±9.3234.42±6.75MF＋XFZYMF65.23±13.2367.23±15.49①②③④⑤⑥⑦⑧ 趙一芳2013[46]60/60??MF＋GZFLMF25.87±5.5226.08±5.33①②③④⑤⑥⑦ 周綿莉2017[47]36/3640.87±7.2141.32±7.58MF＋GZFLMF60.71±17.8559.54±18.74①②③⑧

MF＋GZFL-米非司酮＋桂枝茯苓丸（膠囊） MF＋GLN-米非司酮＋宮瘤寧膠囊 MF＋GLX-米非司酮＋宮瘤消膠囊 MF＋GLQ-米非司酮＋宮瘤清膠囊 MF＋XFZY-米非司酮＋血府逐瘀膠囊（口服液） MF＋DB-米非司酮＋丹鱉膠囊 MF＋XJ-米非司酮＋小金丸（膠囊）；MF-米非司酮，下同 ①臨床總有效率 ②子宮肌瘤體積 ③子宮體積 ④卵泡刺激素水平 ⑤促黃體生成素水平 ⑥雌二醇水平 ⑦孕酮水平 ⑧用藥期間的不良反應(yīng)

MF + GZFL-mifepristone + Guizhi Fuling Pills (Capsules) MF + GLN-mifepristone + Gongliuning Capsules MF + GLX-mifepristone + Gongliuxiao Capsules MF + GLQ-mifepristone + Gongliuqing Capsules MF + XFZY-mifepristone + Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquid) MF + DB-mifepristone + Danbie Capsules MF + XJ-mifepristone + Xiaojin Pills (Capsules) MF-mifepristone, same as below ①total clinical effective rate ②volume of uterine fibroid ③volume of uterus ④level of follicle stimulating hormone ⑤level of luteinizing hormone ⑥level of estradiol ⑦level of progesterone ⑧adverse reactions during medication

2.4 網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3。納入研究均為雙臂試驗(yàn)，對結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行一致性分析，除臨床總有效率的PSFR為1.01，其余均等于1，提示收斂性良好，可用一致性模型進(jìn)行分析。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖中的連線代表二者之間存在直接比較，直線上的數(shù)字代表直接比較的RCTs數(shù)量。由圖3可看出本研究不存在閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)，故不進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

圖3 網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

2.5 網(wǎng)狀Meta分析

2.5.1 臨床總有效率 共有41篇[5-19,21-33,35-47]文獻(xiàn)報道了臨床總有效率，以O(shè)R為效應(yīng)量，丹鱉膠囊＋米非司酮[OR＝4.20，95%CI (2.20，8.64)]、宮瘤寧膠囊＋米非司酮[OR＝4.83，95%CI (1.99，13.62)]、宮瘤清膠囊＋米非司酮[OR＝4.70，95%CI (2.68，8.56)]、宮瘤消膠囊＋米非司酮[OR＝4.96，95%CI (2.88，9.10)]、桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮[OR＝3.78，95%CI (2.86，4.97)]、血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮[OR＝6.14，95%CI (1.90，33.46)]、小金丸（膠囊）＋米非司酮[OR＝2.24，95%CI (1.01，5.07)] 的臨床總有效率均高于單用米非司酮，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

臨床總有效率結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含8種干預(yù)措施，以Rank1數(shù)值越大越好，依次為血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.43）＞宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.22）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.15）＞宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.10）＞丹鱉膠囊＋米非司酮（0.08）＞小金丸（膠囊）＋米非司酮（0.01）＞桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.5.2 子宮肌瘤體積 共有40篇[5-19,21-30,32-34,36-47]文獻(xiàn)報道了子宮肌瘤體積，以MD為效應(yīng)量，宮瘤消膠囊＋米非司酮[MD＝?9.22，95%CI (?14.27，?4.25)]、桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮[MD＝?7.95，95%CI (?10.76，?5.27)]、血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮[MD＝?16.40，95%CI (?24.96，?7.45)]、小金丸（膠囊）＋米非司酮[MD＝?15.21，95%CI (?25.30，?5.18)] 的子宮肌瘤體積均小于單用米非司酮，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；丹鱉膠囊＋米非司酮[MD＝12.36，95%CI (1.63，22.81)]、宮瘤清膠囊＋米非司酮[MD＝10.90，95%CI (0.27，21.26)] 的子宮肌瘤體積均大于血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；其余兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

子宮肌瘤體積結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含8種干預(yù)措施，以Rank 8數(shù)值越大越好，依次為血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.55）＞小金丸（膠囊）＋米非司酮（0.41）＞宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.02）＝宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.02）＞宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.00）＝桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.00）＝丹鱉膠囊＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

表2 網(wǎng)狀Meta分析

Table 2 Network Meta-analysis

干預(yù)1干預(yù)2OR或MD（95%CI）有效率子宮肌瘤體積子宮體積卵泡刺激素水平促黃體生成素水平雌二醇水平孕酮水平不良反應(yīng) MF＋DBMF＋GLN0.90 (0.25, 2.67)2.78 (?7.33, 12.95)?0.94 (?32.95, 31.04)?3.31 (?8.80, 2.26)0.80 (?5.41, 6.97)?8.54 (?37.44, 22.39)4.70 (?1.04, 10.47)? MF＋GLQ0.90 (0.38, 2.25)1.47 (?6.55, 9.50)?0.28 (?32.84, 32.30)?2.92 (?7.65, 1.78)?1.40 (?6.68, 3.72)?30.70 (?59.26, ?1.05)*1.25 (?3.72, 6.52)4.76 (0.62, 52.75) MF＋GLX0.85 (0.37, 2.08)5.27 (?2.74, 12.92)?3.18 (?29.21, 22.45)?1.63 (?6.30, 3.12)0.60 (?4.52, 5.74)?35.84 (?63.56, ?5.86)*0.23 (?4.74, 5.26)0.82 (0.15, 5.00) MF＋GZFL1.12 (0.54, 2.42)3.98 (?2.36, 10.37)14.42 (?9.35, 37.49)?1.88 (?5.61, 1.82)?0.91 (?5.07, 3.07)?43.71 (?67.23, ?18.78)*0.99 (?3.39, 5.44)0.96 (0.25, 4.00) MF＋XFZY0.69 (0.11, 2.66)12.36 (1.63, 22.81)*3.73 (?29.35, 36.93)?4.32 (?8.94, 0.28)?0.67 (?6.89, 5.55)12.74 (?18.29, 43.74)3.42 (?1.67, 8.44)5.26 (0.41, 88.69) MF＋XJ1.93 (0.66, 5.48)11.16 (?0.47, 22.63)6.08 (?34.27, 47.60)????0.64 (0.09, 4.65) MF4.20 (2.20, 8.64)*?4.01 (?9.88, 1.79)?15.59 (?35.99, 4.56)?4.03 (?7.28, ?0.69)?2.35 (?6.02, 1.29)?49.75 (?71.23, ?26.56)*?0.07 (?4.12, 4.01)0.51 (0.15, 1.88) MF＋GLNMF＋GLQ1.04 (0.33, 3.30)?1.21 (?11.18, 8.69)0.50 (?34.29, 35.06)0.39 (?5.07, 5.91)?2.20 (?8.49, 3.93)?22.31 (?49.29, 4.59)?3.40 (?8.45, 1.79)? MF＋GLX0.97 (0.30, 3.28)2.48 (?7.23, 12.08)?2.36 (?32.26, 26.61)1.65 (?3.98, 7.24)?0.18 (?6.54, 5.92)?27.27 (?55.01, ?1.25)?4.46 (?9.47, 0.64)? MF＋GZFL1.29 (0.51, 3.72)1.17 (?7.58, 9.90)15.45 (?12.01, 42.51)1.41 (?3.41, 6.21)?1.65 (?7.13, 3.71)?35.30 (?57.13, ?13.65)?3.71 (?8.09, 0.88)? MF＋XFZY0.80 (0.11, 3.62)9.58 (?2.91, 21.63)4.67 (?32.44, 40.20)1.00 (?4.50, 6.40)?1.45 (?8.63, 5.47)21.70 (?8.40, 48.64)?1.29 (?6.28, 3.88)? MF＋XJ2.19 (0.67, 7.77)8.38 (?4.53, 21.60)7.55 (?34.80, 50.61)????? MF4.83 (1.99, 13.62)*?6.76 (?15.04, 1.48)?14.76 (?39.35, 9.64)?0.74 (?5.23, 3.66)?3.17 (?8.30, 1.84)?41.09 (?60.20, ?21.47)*?4.79 (?8.86, ?0.55)? MF＋GLQMF＋GLX0.94 (0.43, 2.08)3.77 (?3.77, 11.27)?2.87 (?32.85, 26.64)1.27 (?3.52, 5.85)2.01 (?3.10, 7.16)?4.90 (?31.86, 20.81)?0.99 (?5.26, 2.93)0.17 (0.02, 1.41) MF＋GZFL1.24 (0.66, 2.39)2.49 (?3.62, 8.46)14.83 (?13.07, 42.26)0.99 (?2.70, 4.70)0.50 (?3.52, 4.62)?12.89 (?33.83, 8.39)?0.25 (?3.77, 3.07)0.21 (0.02, 1.16) MF＋XFZY0.76 (0.12, 2.88)10.90 (0.27, 21.26)*4.23 (?31.69, 39.88)?1.42 (?5.96, 3.14)0.74 (?5.39, 6.94)43.88 (15.49, 70.75)*2.17 (?2.24, 6.31)1.09 (0.05, 20.96) MF＋XJ2.15 (0.77, 5.56)9.64 (?1.45, 21.32)6.73 (?36.26, 50.71)????0.13 (0.01, 1.23) MF4.70 (2.68, 8.56)*?5.47 (?11.07, ?0.07)?15.25 (?40.46, 9.45)?1.12 (?4.48, 2.23)?0.96 (?4.54, 2.70)?18.77 (?37.50, 0.07)?1.32 (?4.53, 1.53)0.11 (0.01, 0.58)* MF＋GLXMF＋GZFL1.29 (0.72, 2.53)?1.30 (?6.97, 4.35)17.84 (?2.18, 38.34)?0.26 (?4.00, 3.52)?1.51 (?5.55, 2.58)?8.02 (?28.78, 13.13)0.77 (?2.57, 4.09)1.18 (0.31, 4.46) MF＋XFZY0.79 (0.14, 2.83)7.19 (?3.17, 16.91)7.31 (?23.11, 36.63)?2.70 (?7.32, 1.96)?1.26 (?7.49, 4.99)48.53 (19.81, 76.27)*3.19 (?0.96, 7.32)6.21 (0.48, 100.09) MF＋XJ2.21 (0.78, 5.99)5.93 (?5.44, 17.24)9.63 (?28.85, 50.10)????0.77 (0.11, 5.18) MF4.96 (2.88, 9.10)*?9.22(?14.27, ?4.25)*?12.28 (?28.39, 4.24)?2.42 (?5.92, 1.20)?2.96 (?6.52, 0.76)?13.80 (?32.50, 5.14)?0.31 (?3.18, 2.57)0.63 (0.17, 2.12) MF＋GZFLMF＋XFZY0.62 (0.11, 2.17)8.47 (?0.88, 17.35)?10.69 (?38.68, 17.91)0.22 (?5.10, 5.51)0.22 (?5.10, 5.51)56.62 (32.69, 78.83)*2.43 (?1.06, 5.78)5.31 (0.53, 69.20) MF＋XJ1.68 (0.72, 3.94)7.21 (?3.08, 17.57)?8.32 (?44.87, 29.62)????0.65 (0.13, 3.34)

續(xù)表2

干預(yù)1干預(yù)2OR或MD（95%CI） 有效率子宮肌瘤體積子宮體積卵泡刺激素水平促黃體生成素水平雌二醇水平孕酮水平不良反應(yīng) MF＋GZFLMF3.78 (2.86, 4.97)*?7.95 (?10.76, ?5.27)*?30.20 (?41.96, ?18.02)*?2.13 (?3.78, ?0.46)?1.46 (?3.37, 0.45)?5.76 (?15.47, 3.78)?1.07 (?2.81, 0.61)0.53 (0.31, 0.89)* MF＋XFZYMF＋XJ2.72 (0.66, 17.55)?1.15 (?14.40, 12.29)2.63 (?41.58, 47.44)????0.12 (0.01, 1.76) MF6.14 (1.90, 33.46)*?16.40 (?24.96, ?7.45)*?19.34 (?44.78, 6.45)?0.29 (?3.47, 2.93)?1.68 (?6.66, 3.35)?62.41 (?82.28, ?41.23)*?3.51 (?6.42, ?0.50)0.10 (0.01, 0.92)* MF＋XJMF2.24 (1.01, 5.07)*?15.21 (?25.30, ?5.18)*?22.05 (?57.75, 13.80)????0.82 (0.18, 3.71)

*＜0.05

2.5.3 子宮體積 25篇[5,7-8,11-13,15-16,22-24,26-28,32-34,36-37,39,42,44-47]文獻(xiàn)報道了子宮體積，以MD為效應(yīng)量，桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮[MD＝?30.20，95%CI (?41.96，?18.02)] 的子宮體積小于單用米非司酮，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。其余兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

子宮體積結(jié)果等級排序圖如圖4所示，共包含8種干預(yù)措施，以Rank 8數(shù)值越大越好，依次為桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.42）＞小金丸（膠囊）＋米非司酮（0.26）＞血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.13）＞宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.07）＝宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.07）＞丹鱉膠囊＋米非司酮（0.04）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.4 卵泡刺激素水平 17篇[6-7,10,12,18,20,22,31,35,37,39-42,44-46]文獻(xiàn)報道了卵泡刺激素水平，以MD為效應(yīng)量，各試驗(yàn)組的卵泡刺激素水平均小于單用米非司酮，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩之間比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

卵泡刺激素水平結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含7種干預(yù)措施，以Rank 7數(shù)值越大越好，依次為丹鱉膠囊＋米非司酮（0.66）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.17）＞宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.07）＞宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.05）＝桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.05）＞血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.5 促黃體生成素水平 15篇[6-7,10,12,20,31,35,37,39-42,44-46]文獻(xiàn)報道了促黃體生成素水平，以MD為效應(yīng)量，各試驗(yàn)組的促黃體生成素水平均小于單用米非司酮，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩之間比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

促黃體生成素水平結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含7種干預(yù)措施，以Rank 7數(shù)值越大越好，依次為宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.37）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.27）＞丹鱉膠囊＋米非司酮（0.16）＞血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.14）＞宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.04）＞桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.02）＞米非司酮（0.00）。

2.5.6 雌二醇水平 18篇[6-7,10,12,18,20,22,31,34-35,37,39-42,44-46]文獻(xiàn)報道了雌二醇水平，以MD為效應(yīng)量，各試驗(yàn)組的雌二醇水平均低于單用米非司酮，但僅有丹鱉膠囊＋米非司酮[MD＝?49.75，95%CI (?71.23，?26.56)]、宮瘤寧膠囊＋米非司酮[MD＝?41.09，95%CI (?60.20，?21.47)]、血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮[MD＝?62.41，95%CI (?82.28，?41.23)] 與單用米非司酮相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。丹鱉膠囊＋米非司酮與宮瘤清膠囊＋米非司酮[MD＝?30.70，95%CI (?59.26，?1.05)]、宮瘤消膠囊＋米非司酮[MD＝?35.84，95%CI (?63.56，?5.86)]、桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮[MD＝?43.71, 95%CI (?67.23, ?18.78)] 相比，雌二醇水平更低且具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；宮瘤清膠囊＋米非司酮[MD＝43.88，95%CI (15.49，70.75)]、宮瘤消膠囊＋米非司酮[MD＝48.53，95%CI (19.81，76.27)]、桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮[MD＝56.62，95%CI (32.69，78.83)] 與血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮相比，雌二醇水平更高且具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。其余兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

雌二醇水平結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含7種干預(yù)措施，以Rank 7數(shù)值越大越好，依次為血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.77）＞丹鱉膠囊＋米非司酮（0.18）＞宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.05）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.00）=宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.00）＝桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

圖4 各干預(yù)措施等級排序圖

2.5.7 孕酮水平 14篇[6,10,12,18,20,22,34,37,39-41,44-46]文獻(xiàn)報道了孕酮水平，以MD為效應(yīng)量，各試驗(yàn)組的孕酮水平均低于單用米非司酮，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩之間比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

孕酮水平結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含7種干預(yù)措施，以Rank 7數(shù)值越大越好，依次為宮瘤寧膠囊＋米非司酮（0.69）＞血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.26）＞宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.03）＞丹鱉膠囊＋米非司酮（0.02）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.01）＝桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.8 不良反應(yīng) 27篇[6-9,11-15,17,19,21,25,27-30,32,33,35,38,41-45,47]文獻(xiàn)報道了用藥期間的不良反應(yīng)，以O(shè)R為效應(yīng)量，各試驗(yàn)組的不良反應(yīng)均小于單用米非司酮，但僅有宮瘤清膠囊＋米非司酮[OR＝0.11，95%CI (0.01，0.58)]、桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮[OR＝0.53，95%CI (0.31，0.89)]、血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮[OR＝0.10，95%CI (0.01，0.92)] 與單用米非司酮相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），其余均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

用藥期間的不良反應(yīng)結(jié)果等級排序如圖4所示，共包含7種干預(yù)措施，以Rank 7數(shù)值越大越好，依次為血府逐瘀膠囊（口服液）＋米非司酮（0.51）＞宮瘤清膠囊＋米非司酮（0.46）＞丹鱉膠囊＋米非司酮（0.02）＞宮瘤消膠囊＋米非司酮（0.01）＝小金丸（膠囊）＋米非司酮（0.01）＞桂枝茯苓丸（膠囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.6 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，見圖5。由圖5可知，各研究結(jié)局指標(biāo)所納入文獻(xiàn)構(gòu)成的漏斗圖，均存在斜率。這說明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)的可能性。

圖5 漏斗圖

3 討論

中國古代并未有子宮肌瘤的病名，將其歸屬于“癥瘕”病范疇。巢元方在《諸病源候論》中寫道：“癥瘕者，皆由寒溫不調(diào)，飲食不化所導(dǎo)致，與臟器相搏結(jié)所生也……”。可見，“癥瘕”或由寒熱濕邪所致，或由氣虛不能行血，或由情志內(nèi)傷、肝氣郁滯所致[48]，因此中醫(yī)常以活血化瘀、益氣活血、疏肝解郁等治則配成的中成藥治療該病?，F(xiàn)目前臨床中將這些中成藥與孕激素拮抗劑米非司酮聯(lián)合治療，以期達(dá)到更好的療效。

本研究旨在針對臨床中常用的7種中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效和安全性進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析與結(jié)果等級排序，結(jié)果顯示，臨床總有效率、子宮肌瘤體積和雌二醇水平方面，血府逐瘀膠囊（口服液）聯(lián)合米非司酮的療效最佳，血府逐瘀復(fù)方中運(yùn)用大量的活血化瘀藥物，如桃仁、紅花、芍藥等。芍藥有效成分白芍苷、芍藥苷具有抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖的作用[49]，有研究表明，血府逐瘀湯可使子宮肌瘤大鼠子宮組織腫瘤壞死因子、外周血一氧化氮合酶水平上調(diào)，白細(xì)胞介素-2水平下調(diào)，從而達(dá)到治療的目的[50]。其還可通過降低子宮肌瘤患者雌二醇水平，來縮小子宮肌瘤體積[51]。

而針對子宮體積方面，以桂枝茯苓丸（膠囊）聯(lián)合米非司酮的療效最佳，該復(fù)方中桃仁和赤芍有抗腫瘤的作用[52]，其組方可改善子宮肌瘤大鼠肌瘤組織炎性細(xì)胞浸潤程度、平滑肌增生情況、平滑肌細(xì)胞內(nèi)線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常形態(tài)改變，通過改善子宮肌瘤體積而縮小子宮體積[53]。

促黃體生成素、孕酮水平方面以宮瘤寧聯(lián)合米非司酮的療效最好，其方中三棱作為破氣消癥藥，可降低子宮肌瘤大鼠卵泡刺激素和促黃體生成素的含量[54]。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，三棱可降低子宮肌瘤大鼠血清孕酮水平[55]。卵泡刺激素水平方面，以丹鱉膠囊療效最好，其方中丹參、三七、當(dāng)歸能改善血液循環(huán)狀態(tài)，三棱、莪術(shù)、鱉甲、海藻等具有抗腫瘤的作用，該方通過改善血液和內(nèi)分泌狀態(tài)，進(jìn)一步抑制卵泡刺激素、促黃體生成素、雌二醇的合成和分泌[56]。

本研究用藥期間的不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐、頭暈和潮熱等，未見肝腎功能的損害，米非司酮聯(lián)合中成藥較單純服用米非司酮可降低其不良反應(yīng)，停藥后癥狀可消失。

綜上所述，通過對中成藥聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的RCT進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，旨在為臨床的合理用藥提供證據(jù)，臨床可通過患者目前的首要需求給予個性化治療方案。但本研究所納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，今后仍需更大樣本量、更嚴(yán)謹(jǐn)研究方案的RCT來進(jìn)一步證明，以便于提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of Chinese patent medicine combined with mifepristone in treatment of uterine fibroid

WANG Chen1, WANG Juan1, YANG Feng-na2, WEI Zhi-ling2, WANG Fang3

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 3. Department of Reproductive Medicine, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730000, China

To evaluate the efficacy and safety of different Chinese patent medicines combined with mifepristone in treatment of uterine fibroid by network Meta-analysis.The randomized controlled trials (RCTs) of Chinese patent medicine combined with mifepristone in the treatment of uterine fibroid were searched by computer from Scopus, PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Wanfang, VIP, China Biology Medicine Disc (CBM) and China National Knowledge Internet (CNKI) databases. The retrieval period was from the establishment of each database to March 2022. After two evaluators independently screened the literature, extracted the data and evaluated the risk of bias in the included study, network Meta-analysis and ranking diagram were performed by ADDIS 1.16.8 software, and used stata14.0 software to draw the funnel plot.A total of 43 studies with 4354 cases were included in the study. It involved seven kinds of Chinese patent medicines, including Gongliuning Capsules (宮瘤寧膠囊), Gongliuxiao Capsules (宮瘤消膠囊), Gongliuqing Capsules (宮瘤清膠囊), Guizhi Fuling Pills (Capsules) [桂枝茯苓丸(膠囊)], Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) [血府逐瘀膠囊(口服液)], Danbie Capsules (丹鱉膠囊) and Xiaojin Pills (Capsules) [小金丸(膠囊)]. The results of network Meta-analysis showed that in terms of total clinical effective rate, reducing uterine fibroid volume and improving estradiol level: Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) + mifepristone had the best effect; In terms of reducing the size of the uterus: Guizhi Fuling Pills (Capsules) + mifepristone had the best effect; In terms of increasing the level of follicle stimulating hormone: Danbie Capsules + mifepristone had the best effect; In terms of increasing the levels of luteinizing hormone and progesterone: Gongliuning Capsules + mifepristone had the best effect. The adverse reactions of Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) + mifepristone were the least during medication.Seven Chinese patent medicines combined with mifepristone has good clinical efficacy in treatment of uterine fibroid, among which the best results were obtained with Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) + mifepristone. Different patients can choose different medications according to different needs, but the number of studies and sample size were too small, large sample size studies were still needed to confirm.

Chinese patent medicine; mifepristone; uterine fibroid; network Meta-analysis; Gongliuning Capsules; Gongliuxiao Capsules; Gongliuqing Capsules; Guizhi Fuling Pills (Capsules); Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids); Danbie Capsules; Xiaojin Pills (Capsules)

R285.4

A

0253 - 2670(2022)21 - 6820 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.020

2022-07-10

蘭州大學(xué)中國反復(fù)妊娠丟失臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立多中心研究項目（071100132）；蘭州大學(xué)第二醫(yī)院項目中國反復(fù)妊娠丟失的真實(shí)世界研究（YJS-BD-19）

王 晨，碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治婦科疾病。Tel: 13669301590 E-mail: 1021611971@qq.com

王 芳 Tel: 13919302888 E-mail: ery_fwang@lzu.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]