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    ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的臨床病理特點及預(yù)后分析

    2022-11-04 01:44:20嚴珊珊王永南郭玉娟
    臨床與實驗病理學(xué)雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:弱陽性內(nèi)分泌免疫組化

    嚴珊珊,王永南,唐 璜,郭玉娟

    臨床醫(yī)師常將免疫組化檢查ER陽性腫瘤細胞>10%為ER陽性乳腺癌,作為內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥[1]。2010年ASCO/CAP將ER陽性乳腺癌判斷標準改為ER陽性腫瘤細胞≥1%,2020年ASCO/CAP將ER陽性腫瘤細胞1%~10%稱為ER弱陽性乳腺癌[2]。ER陽性判斷標準的改變是將ER弱陽性乳腺癌納入內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥,然而有一些研究結(jié)果顯示此類患者對內(nèi)分泌治療無效[3]。因此,本文著重探討ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者的臨床病理特征和預(yù)后,從而為患者治療方案的制定提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集2013年1月~2019年12月廣東省婦幼保健院收治的乳腺癌病例,患者均為女性。納入標準:(1)均經(jīng)病理診斷為浸潤性乳腺癌,有完善的ER、PR及HER-2免疫組化檢測,且HER-2陰性;(2)未行新輔助治療;(3)已行手術(shù)治療,且臨床分期為cT1-3N0-1M0。排除標準:(1)未按治療規(guī)范完成術(shù)后輔助化療、放療等治療;(2)既往患有乳腺癌或其它部位惡性腫瘤;(3)妊娠期乳腺癌和雙側(cè)乳腺癌。合計納入1 444例符合標準的乳腺癌,患者年齡21~89歲,中位年齡47歲。所有患者術(shù)后均按規(guī)范治療后,輔以放、化療等。

    1.2 試劑ER、PR及HER-2抗體及通用型二抗,均購自Roche公司。FISH探針由北京金菩嘉公司提供。

    1.3 免疫組化檢測ER和PR的表達標本常規(guī)取材,置于10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,4 μm厚切片。免疫組化檢測采用標準化的全自動染色方法(Ventana系統(tǒng)),每張切片均設(shè)有陽性及陰性對照。每張切片均由兩名高年資病理醫(yī)師采用雙盲法判讀。ER、PR結(jié)果判讀參考相關(guān)指南[4]。ER和PR陽性為整張切片中≥1%的腫瘤細胞核著色,陰性為<1%的腫瘤細胞核著色,當ER腫瘤細胞核著色1%~10%時定義為ER弱陽性。

    1.4 免疫組化及FISH檢測HER-2的表達HER-2免疫組化檢測方法同上,判讀標準參考相關(guān)文獻[5-7],其中HER-2 3+為陽性,1+/0為陰性,而2+則行FISH檢測。FISH檢測若基因拷貝數(shù)擴增則為陽性,反之為陰性。

    1.5 隨訪采取門診復(fù)查或電話隨訪,末次隨訪時間為2021年5月1日,隨訪率100%。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。應(yīng)用χ2檢驗比較臨床病理特征及治療方式的差異,用Kaplan-Meier生存曲線進行單因素生存分析,Log-rank檢驗分析生存曲線的差異,用Cox回歸模型進行多因素生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 各組乳腺癌的臨床病理特征乳腺癌分組:ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌172例,三陰型乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)138例,ER>10%且HER-2陰性乳腺癌1 134例。三組乳腺癌患者在年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤直徑及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等的差異,均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而組織學(xué)分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=140.933,P<0.01),但ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組的組織學(xué)分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.983,P=0.084,表1)。

    表1 各組乳腺癌的臨床病理特征[n(%)]

    2.2 各組乳腺癌的治療特征三組乳腺癌患者在手術(shù)方式和放療差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而在是否化療、化療方案以及內(nèi)分泌治療差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組在是否輔助化療(χ2=3.091,P=0.079)及輔助化療方案(χ2=2.855,P=0.240)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ER弱陽性HER-2陰性組接受內(nèi)分泌治療的比例高于TNBC組(χ2=26.649,P<0.001),低于ER>10%且HER-2陰性組(χ2=1 050.420,P<0.001,表2)。

    表2 各組乳腺癌的治療特征[n(%)]

    2.3 各組乳腺癌患者的預(yù)后本組1 444例乳腺癌患者隨訪時間12~96個月,中位隨訪時間52個月,無瘤生存率(disease-free survival, DFS)為94.9%,總生存率(overall survival, OS)為99.3%。其中TNBC組DFS為92.0%,OS為98.6%;ER弱陽性HER-2陰性組DFS為90.7%,OS為97.7%;ER>10%且HER-2陰性組DFS為95.9%,OS為99.6%。三組間的DFS(χ2=8.525,P=0.014)和OS(χ2=8.838,P=0.015)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1),ER>10%且HER-2陰性組患者的預(yù)后最好;而ER弱陽性HER-2陰性組和TNBC組間的DFS(χ2=0.200,P=0.655)及OS(χ2=0.481,P=0.483)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ER弱陽性HER-2陰性組有16例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,4例患者死亡;TNBC組有11例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,2例患者死亡;ER>10%且HER-2陰性組有47例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,4例患者死亡。

    圖1 Kaplan-Meier生存曲線比較ER弱陽性HER-2陰性組、TNBC組以及ER>10%且HER-2陰性組的DFS(A)和OS(B)的差異

    2.4 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的預(yù)后相關(guān)因素分析單因素生存分析發(fā)現(xiàn):ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者的預(yù)后與年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級、手術(shù)方式、化療、化療方案、放療及內(nèi)分泌治療均無明顯相關(guān)性(P>0.05,表3)。進一步將這些因素納入多因素生存分析發(fā)現(xiàn):上述參數(shù)均不能作為其預(yù)后的獨立影響因素(P>0.05,表4)。

    表3 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析

    表4 ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者預(yù)后的多因素分析

    3 討論

    2010年ASCO/CAP將ER≥1%判讀為陽性,接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者相比之前增加約2%。有研究顯示ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者即使接受了內(nèi)分泌治療,其預(yù)后仍與TNBC相似,未能從內(nèi)分泌治療中獲益[8]。然而,仍有一些研究表明ER弱陽性乳腺癌可能從輔助內(nèi)分泌治療中獲益[9-10]。因此,ER弱陽性乳腺癌是否需行內(nèi)分泌治療仍存在爭議。

    2010年以前,臨床上大部分以免疫組化ER≤10%判讀為ER陰性,當免疫組化ER和PR均≤10%且HER-2陰性時,通常會將其歸為TNBC。與其它乳腺癌亞型相比,TNBC易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移,是最難治療、預(yù)后最差、病死率最高的乳腺癌,早期TNBC治療的主要手段是手術(shù)、放療和化療。一些研究表明,ER弱陽性乳腺癌與ER陰性乳腺癌有相似的臨床病理特征[11-12]。本實驗也發(fā)現(xiàn)ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC在患者年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、組織學(xué)分級等臨床病理特征無明顯差異,并且兩者在預(yù)后也類似,而ER>10%且HER-2陰性患者的組織學(xué)分級及預(yù)后,優(yōu)于ER弱陽性HER-2陰性患者,提示ER弱陽性,HER-2陰性乳腺癌與TNBC在臨床病理特征及預(yù)后有相似性。有學(xué)者曾通過基因表達模型將48%的ER弱陽性乳腺癌歸為ER陰性組,DNA甲基化研究進一步證明ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC具有高度相似的DNA甲基化模式[13-14]。甚至一些研究指出,ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌和TNBC具有相似的遺傳性特征[15]。上述研究從臨床病理特點、預(yù)后、基因表達以及遺傳學(xué)等均證實ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌與TNBC具有相似的特征。在局部治療方面(如手術(shù)方式、放療),TNBC和ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者無明顯差異。在全身系統(tǒng)治療方面,TNBC和ER弱陽性HER-2陰性患者組接受的化療方案相似。Fujii等[16]將3 055例Ⅱ期或Ⅲ期HER-2陰性原發(fā)性乳腺癌患者納入新輔助化療研究,發(fā)現(xiàn)ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌患者在病理完全緩解和預(yù)后與TNBC類似,并建議將此類乳腺癌歸入TNBC可能更具有臨床意義。Oncotype Dx復(fù)發(fā)評分(RS)通常用于指導(dǎo)早期ER陽性乳腺癌輔助治療的決策,ER弱陽性乳腺癌經(jīng)Oncotype Dx檢測后其復(fù)發(fā)風(fēng)險與ER陰性乳腺癌類似,有研究顯示此類患者在內(nèi)分泌治療中獲益較小[17-19]。本組ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌有少部分患者(17.4%)接受了內(nèi)分泌治療,但內(nèi)分泌治療未能改善其預(yù)后,也可能與本組接受內(nèi)分泌治療的ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌病例數(shù)較少有關(guān)。盡管近期一些研究顯示ER弱陽性乳腺癌可能從內(nèi)分泌治療中獲益,但在2021年圣加侖共識中,仍無明確的建議推薦內(nèi)分泌治療ER陽性的閾值[20-21]。

    總之,ER弱陽性HER-2陰性乳腺癌的臨床病理特點與TNBC無明顯差異,兩者化療方案類似,盡管該類型患者接受內(nèi)分泌治療的比例比TNBC高,但預(yù)后仍與TNBC相似,預(yù)后低于ER>10%且HER-2陰性乳腺癌。目前,內(nèi)分泌治療在ER弱陽性乳腺癌中的應(yīng)用還需要進一步分析。

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