T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后化療后程同步大分割放療前瞻性Ⅰ期臨床研究

熊宇迪，張學(xué)，鄒寧，牟晶晶，李本輝，陳衛(wèi)東，廖玲霞，張九成

0 引言

數(shù)據(jù)分析表明，與全乳切除術(shù)相比，早期乳腺癌保乳術(shù)生存更佳[1]。目前，保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療是標(biāo)準(zhǔn)的局部區(qū)域治療方式，術(shù)后放療通常在術(shù)后化療完成后進(jìn)行[2]。我國當(dāng)前普遍采用的乳腺癌術(shù)后常規(guī)分割放療至少持續(xù)5～6周時(shí)間[3-4]，周期長，費(fèi)用高。越來越多高級(jí)別證據(jù)表明，同步放化療局部控制療效確切，在頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等惡性腫瘤放療相關(guān)指南中得到廣泛推薦和臨床運(yùn)用，但尚未被推薦進(jìn)入乳腺癌治療相關(guān)指南，盡管其安全性和有效性已有報(bào)道[5-7]。湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心開展了T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后化療后程多西他賽同步大分割放療的前瞻性研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800018363），旨在觀察其初步效果及該方案的安全性、近期療效及其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，且＜70歲的女性患者；（2）身體狀態(tài)ECOG評(píng)分0～2分或KPS≥70；（3）手術(shù)方式為保乳術(shù)；（4）經(jīng)病理學(xué)診斷為浸潤性乳腺癌；（5）術(shù)后需要進(jìn)行化療和放療；（6）無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能及心肺功能正常；（7）在放療之前的化療過程中，無四度骨髓抑制，或者出現(xiàn)三度骨髓抑制后升白治療反應(yīng)良好，無嚴(yán)重的肝功能損害，或者出現(xiàn)功能異常但護(hù)肝治療5天后效果良好；（8）簽署知情同意書，具有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未按計(jì)劃進(jìn)行術(shù)后化療的患者；（2）患有嚴(yán)重的合并癥或者其他疾病等不能耐受同步放化療；（3）可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險(xiǎn)的任何病史；（4）患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾??；（5）在放療之前的化療過程中，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)過處理無法逆轉(zhuǎn)或者逆轉(zhuǎn)所需時(shí)間＞1周者；（6）拒絕或不能簽署參與試驗(yàn)的知情同意書者；（7）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況。本研究獲湖北省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料

2018年8月—2019年12月間，共入組20例T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后患者，年齡30～63歲（平均年齡46.5±7.6歲）；無特殊家族史及既往史；病理類型均為浸潤性導(dǎo)管癌；3例術(shù)前化療（15%）。病灶位于左乳11例，右乳9例，見表1。

表1 T1～T2期乳腺癌保乳術(shù)后患者的臨床特征Table 1 Clinical features of stage T1-T2 breast cancer patients after breast-conserving operation

1.3 方法

在乳腺癌術(shù)后化療5個(gè)周期后開始進(jìn)行放療前評(píng)估，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者在末次化療前開始放療?；煼桨笧樾g(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案：吡喃阿霉素+環(huán)磷酰胺或表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽或多西他賽+赫賽汀（AC/EC→T/TH），后程多西他賽化療劑量同術(shù)后輔助方案均為100 mg/m2[3-4]。放療采用大分割方式，放療區(qū)域?yàn)槿橄侔袇^(qū)（腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者包括鎖骨上下區(qū)+/-內(nèi)乳），第一階段全乳+/-區(qū)域淋巴結(jié)照射（區(qū)域淋巴結(jié)包括鎖骨上下區(qū)+/-內(nèi)乳），每次2.66 Gy，共16次；第二階段瘤床加量，每次2.9 Gy，共3次[3-4]。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)

主要指標(biāo)：急性放射反應(yīng)分級(jí)（RTOG分級(jí)）、治療完成率；次要指標(biāo)：無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期、住院時(shí)間等。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟彩超、肺部CT，觀察患者局部皮膚改變及美容效果。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST1.1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

描述性統(tǒng)計(jì)分析，生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)從治療結(jié)束之日起至2021年9月30日。

2 結(jié)果

2.1 急性放射反應(yīng)

使用RTOG分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估與放療相關(guān)的毒性，血液學(xué)毒性3級(jí)及以上11例（55%），其中白細(xì)胞減少達(dá)3級(jí)及以上有10例，血小板減少達(dá)3級(jí)及以上1例，無發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生。放射性皮炎1級(jí)患者1例，2級(jí)患者有2例，未觀察到3級(jí)及以上患者。放射性肺炎1級(jí)患者2例，未觀察到2級(jí)及以上放射性肺炎。無急性放射性心臟損傷病例，見表2。

表2 保乳術(shù)后化療后程同步大分割放療患者的急性放射反應(yīng) (n)Table 2 Acute radiation reaction in patients who received docetaxel with concurrent late-course hyperfractionated radiotherapy after breast-conserving surgery (n)

2.2 隨訪及預(yù)后

治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2～5年內(nèi)每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，截至2021年9月30日，隨訪率100%，隨訪時(shí)間21.3～37.1月，中位隨訪時(shí)間為30.1個(gè)月，21個(gè)月局部區(qū)域控制率、無病生存率均為100%，見圖1。隨訪期間患者肺部CT、心電圖、心臟彩超均無2級(jí)及以上改變。隨訪期內(nèi)，未觀測(cè)到遠(yuǎn)期反應(yīng)（如：皮膚纖維化、放射性肺炎、放射性心臟損傷等）。治療完成率及乳房美容效果良好率達(dá)到100%。

圖1 保乳術(shù)后化療后程同步大分割放療患者的無病生存率Figure 1 Disease-free survival rate of patients who received docetaxel with concurrent late-course hyperfractionated radiotherapy after breast-conserving surgery

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)

放療開始時(shí)間提前于末次化療時(shí)間為18.8±14.5（1～56）天，中位提前時(shí)間15.5天，將患者治療時(shí)間提前，患者的住院時(shí)間相對(duì)縮短約2周。患者平均總放療時(shí)間為4周，同步放化療使得總治療時(shí)間縮短約1.5個(gè)月。在化療期間進(jìn)行放療定位和計(jì)劃，節(jié)省住院時(shí)間1周；化療和放療同步進(jìn)行，化療當(dāng)天停止放療，節(jié)省住院時(shí)間10天，總住院時(shí)間縮短約0.5個(gè)月，總住院治療費(fèi)用節(jié)省約1萬元。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和社會(huì)生活水平的提高，人們對(duì)腫瘤的治療期望從以前“求生存”過渡到現(xiàn)在“求質(zhì)量”。近年來我國正在快速完善的“兩癌篩查”活動(dòng)，使得早期乳腺癌的占比顯著提高，促進(jìn)了保乳手術(shù)的發(fā)展。乳腺癌的化療及放療技術(shù)也發(fā)生了深刻的變化，如何將放療、化療重新“排兵布陣”，與手術(shù)、靶向及免疫治療等有機(jī)地融合在一起以獲得最佳效果成為研究的熱點(diǎn)[8-10]。其中放療和化療的抗腫瘤作用機(jī)制不同，放療通過控制局部復(fù)發(fā)，可提高局控率，有學(xué)者認(rèn)為保乳手術(shù)具有穩(wěn)定腫瘤周圍微環(huán)境的作用，放療或可借此激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)從而減少乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，延長生存期。化療則主要消滅微小轉(zhuǎn)移病灶，減少局部腫瘤負(fù)荷，減少全身腫瘤復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)率。保乳術(shù)后患者可選擇放療、化療、同步或序貫放化療。研究表明，Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌保乳術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率為2.5%～8.5%，10年累積局部復(fù)發(fā)率為10%～15%[11]。無論是先化療后放療，還是三明治療法（化療+放療+化療），都會(huì)因治療時(shí)間的延長，增加腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。目前發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者保乳術(shù)后序貫化療較序貫放療的生存更好，其8年無病生存率分別為90.4%和83.1%（P=0.005）[12]。而同步放化療不僅可以縮短治療時(shí)間，而且其增加腫瘤局部控制的療效確切，使其在頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等惡性腫瘤放療相關(guān)指南中得到廣泛推薦和臨床運(yùn)用[13-14]。放療模式的改變也逐漸影響治療方案的制定，大分割放療與常規(guī)放療相比，具有次數(shù)少，住院時(shí)間短及醫(yī)療費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)，其療效也不劣于常規(guī)放療。例如歐洲指南將大分割放療作為局部晚期的局限期小細(xì)胞肺癌的首選，大分割放療正在逐漸取代常規(guī)放療[15]。

對(duì)乳腺癌放療聯(lián)合化療的治療模式的研究進(jìn)展并無頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等腫瘤進(jìn)展得順利。雖然乳腺癌根治術(shù)后同步放化療的研究較多，但國內(nèi)保乳術(shù)后同步放化療（常規(guī)分割）的研究報(bào)道較少。國外一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期乳腺癌術(shù)后序貫與同步放化療對(duì)比，兩組局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在無病生存和總生存方面差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[17]顯示，保乳術(shù)后同步放化療及序貫放化療兩組在局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在血液學(xué)毒性及放射性皮炎方面，同步組高于序貫組。顯而易見，同步放化療的缺點(diǎn)是治療不良反應(yīng)增加，患者耐受性下降；優(yōu)點(diǎn)是在不降低治療療效的前提下，縮短了患者總治療時(shí)間及總住院時(shí)間，從而降低患者的治療費(fèi)用，有較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，但并不為指南所推薦。

因此，有必要探討如何通過改變放療模式達(dá)到降低不良反應(yīng)的目的，大分割放療同步化療是否優(yōu)于常規(guī)放療同步化療這種治療模式。目前對(duì)于保乳手術(shù)后的早期乳腺癌患者，與常規(guī)放療相比，大分割放療降低了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[18]，而且保乳術(shù)后放療模式已經(jīng)逐漸從常規(guī)放療轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠓指罘暖焄19]，本研究也正是基于這一放射治療技術(shù)的進(jìn)步，采用大分割放療，進(jìn)一步起到非劣效性作用：即同步大分割放療，可減少嚴(yán)重不良反應(yīng)，如急性皮膚毒性、硬結(jié)、乳房萎縮和疼痛，且在不影響乳房美容效果的情況下[20]，縮短治療和住院時(shí)間，為每位進(jìn)行該項(xiàng)治療的乳腺癌患者減少約半個(gè)月住院時(shí)間，節(jié)省了國家醫(yī)療資源，提高衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。本文同步放化療方案雖然出現(xiàn)較高概率的血液學(xué)毒性，但其不良反應(yīng)可控。目前未觀測(cè)到其對(duì)療效的影響，該方案的長期生存數(shù)據(jù)有待后續(xù)隨訪及進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量?？傊缙谌橄侔┍Ｈ樾g(shù)后化療后程多西他賽同步大分割放療的治療模式值得進(jìn)一步探討。