維生素D聯(lián)合幽門螺桿菌根治治療促進萎縮性胃炎黏膜恢復(fù)的臨床研究

范昭豪，吳青志，馮素碧

（佛山市順德倫教醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東佛山 528308）

作為臨床多見的消化系統(tǒng)疾病，慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）的 患 者 在慢性胃炎中占比較高[1]。有關(guān)研究指出，高齡與胃實質(zhì)病變均會增加CAG發(fā)病率，如可早期診斷，將有效提高臨床療效，并且還能預(yù)防其發(fā)展為胃癌[2]。有研究指出，長期幽門螺桿菌（Hp）感染是CAG發(fā)病的主要原因之一[3]。雖CAG治療的關(guān)鍵是對Hp感染進行根治，但已有研究證明，僅對Hp感染進行根治無法對胃黏膜損傷實現(xiàn)有效逆轉(zhuǎn)[4]。考慮原因為相當一部分CAG患者已出現(xiàn)癌前病變，如細胞的腸化生與不典型增生等。報道顯示，1,25-二羥維生素D3[1,25（OH）2D3]作為維生素D的活性形式，具備抑制癌細胞增殖與轉(zhuǎn)移、抑制血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、推動腫瘤細胞凋亡等抗癌功能[5]。既往有研究證明，胃癌患者體內(nèi)1,25（OH）2D3水平出現(xiàn)明顯下降，且其下降水平與病情嚴重程度呈正相關(guān)[6]。故本研究旨在觀察維生素 D3（VD3）聯(lián)合幽門螺桿菌（Hp）根治治療CAG對促進黏膜恢復(fù)的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年7月至2021年12月佛山市順德倫教醫(yī)院收治的89例CAG患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組（45例）和對照組（44例）。試驗組患者中男性25例，女性20例；年齡30～65歲，平均年齡（55.64±5.78）歲；病程2～25年，平均病程（9.91±1.29）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～30 kg/m2，平 均BMI（23.74±2.76）kg/m2；合并高血壓6例，合并糖尿病5例。對照組患者中男性23例，女性21例；年齡28～65歲，平均年齡（53.97±5.60）歲；病程1～25年，平均病程（9.71±1.42）年；BMI 21～27 kg/m2，平 均BMI（23.96±2.55）kg/m2；合并高血壓6例，合并糖尿病4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)佛山市順德倫教醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①均符合《中國慢性胃炎共識意見（上海，2017）》[7]中CAG的診斷標準，并經(jīng)胃鏡檢查及活檢病理確診；②年齡18～65歲；③均于佛山市順德倫教醫(yī)院就診并接受治療；④測定血清1,25(OH)2D3水平＜30 ng/mL。排除標準：①合并胃癌、門脈高壓伴發(fā)的胃黏膜病變或引起食管-胃底靜脈曲張的血管破裂、幽門狹窄致梗阻；②合并明確上消化道活動性出血；③既往接受過食管及胃部外科手術(shù)；④伴有鈣磷代謝紊亂；⑤合并嚴重心、肝、腎等臟器的器質(zhì)性障礙或精神疾??；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦對本研究所用藥物過敏者；⑧同時參與其他項目研究者。

1.2 治療方法 兩組患者均進行Hp根治治療，采用相關(guān)共識[8]推薦的Hp根除四聯(lián)方案，即標準劑量的質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+兩種抗生素，治療14 d。試驗組患者在此基礎(chǔ)上，加用VD3[國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，國藥準字H35021450，規(guī)格：400 U/粒]治療，800 U/次，1次/d，連續(xù)服用2周。采用全自動生化分析儀（北京華科泰生物技術(shù)股份有限公司，型號：Savant-300）復(fù)測血清1,25(OH)2D3水平，如已恢復(fù)正常水平[1,25(OH)2D3＞30 ng/mL]，則停止治療；如水平仍偏低[1,25(OH)2D3≤30 ng/mL]，則服藥劑量改為400 U/次，1次/d，繼續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床療效。于治療1個月后評估療效，顯效：胃脘部脹滿或疼痛、燒心及消化不良等臨床主要癥狀與體征消失，胃鏡與活檢病理組織復(fù)查顯示胃黏膜慢性炎癥獲得明顯改善，黏膜腺體萎縮、腸化生與異型增生程度均改善2個胃鏡等級及以上；有效：胃脘部脹滿或疼痛、燒心及消化不良等有所緩解，胃鏡與活檢病理組織復(fù)查顯示胃黏膜病變范圍縮減幅度超過一半，黏膜腺體萎縮、腸化生與異型增生程度均改善1個胃鏡等級；無效：胃脘部脹滿或疼痛、燒心及消化不良等均無改善，胃鏡與活檢病理組織復(fù)查顯示胃黏膜病變范圍縮減幅度不足一半，黏膜腺體萎縮、腸化生與異型增生程度均無改善[9]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前后胃鏡病理積分。觀察治療前及治療1個月后患者胃體大小彎、胃竇大小彎及胃角5個部位的胃黏膜病理組織改善情況，以胃鏡病理積分進行評估，根據(jù)癥狀程度由無、輕度、中度、重度分別對應(yīng)0～3分，分值越高表示病理表現(xiàn)越嚴重[10]。③比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、皮疹、便秘、味覺障礙。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；計量資料以（x）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后胃鏡病理積分比較 治療后兩組患者胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生積分均顯著低于治療前，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后胃鏡病理積分比較（分，x）

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

胃黏膜固有腺體的萎縮與腸上皮化生為CAG的組織病理學(xué)特點，是臨床公認的胃癌前病變之一，炎癥病變多起于胃竇部，可隨病情加劇漸而擴散至胃底與角切跡之間的大部分區(qū)域甚至全胃[11]。伴有Hp感染者CAG發(fā)病更快，病情更嚴重，且惡變風險也更高。Hp感染能利用多種影響機制誘發(fā)CAG。Hp能催化尿素分解出氨，進而產(chǎn)生銨離子與胃酸反應(yīng)影響其正常功能，并促使H+在非正常情況下通過胃黏膜屏障侵入，對人胃上皮細胞（GES-1）造成損傷。另細胞生長也會因銨離子而受到影響，致使胃黏膜發(fā)生萎縮性病變。Hp除分泌尿素酶外還會分泌蛋白酶與磷脂酶等，會引起GES-1損傷，使致病因子對黏膜細胞的侵害作用更明顯。Hp感染會促使分泌γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α等細胞因子，引起GES-1凋亡指數(shù)迅速上升。Hp感染易造成自身免疫功能異常，從而誘發(fā)自身免疫性CAG。現(xiàn)階段治療CAG主要以四聯(lián)療法居多，但耐藥性、治療期間的不良反應(yīng)等均影響著臨床療效，從而升高Hp根除失敗率，致使黏膜難以恢復(fù)[12]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，且治療后試驗組患者的胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生積分均顯著低于對照組，而兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示VD3聯(lián)合Hp根治四聯(lián)方案治療可顯著提高臨床療效，明顯改善黏膜受損，且用藥安全。有對自身免疫性胃炎（AIG）的相關(guān)研究指出，AIG患者VD含量顯著低于健康人群[13]。近年，對VD持續(xù)深入的臨床研究證明VD除對體內(nèi)鈣磷平衡的穩(wěn)定有維持作用外，還具有免疫調(diào)控等重要作用，而1,25(OH)2D3的干預(yù)也可對GES-1形成明顯的保護作用[14]。既往有報道指出，血清VD含量和Hp感染患病率呈負相關(guān)，且VD具備抗Hp的效果[15]。如VD3分解產(chǎn)物1（VDP1）對Hp具有選擇性抑制效果，并不對其他細菌產(chǎn)生抑制作用。VDP1能通過破壞Hp細胞膜的結(jié)構(gòu)使Hp細胞失去活性而破裂，進而發(fā)揮根除Hp的療效。另外，1,25(OH)2D3也可以通過激活VD受體（VDR）來提升抗菌肽（CAMP）水平，而CAMP在細胞的多項重要活動里均發(fā)揮著關(guān)鍵功能，如機體抗菌的過程、白細胞向化學(xué)刺激物作定向移動的過程、新血管的形成與傷口愈合的過程，故VD對胃黏膜炎癥具有一定的逆轉(zhuǎn)作用。另一方面，除通過對Hp的抑制作用以推動胃黏膜損傷修復(fù)外，VD還能通過以下兩種途徑與機制發(fā)揮促進胃黏膜損傷修復(fù)的作用：受Hp感染時機體胃黏膜屏障具備重要的防御功能，而胃黏液凝膠層、底層上皮細胞與微生物群落可受VD/VDR信號通路調(diào)控，從而可發(fā)揮加強胃腸道屏障的作用；1,25(OH)2D3能誘導(dǎo)胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素在GES-1中的表達，從而刺激Ⅱ型固有淋巴樣細胞，以促進GES-1的增殖與損傷修復(fù)[16]?，F(xiàn)階段鮮有報道VD治療CAG的藥物不良反應(yīng)，故機體VD處于正常水平一般不會誘發(fā)不良事件，但若長期大量攝入VD則會對機體產(chǎn)生損害，可引起VD過多癥,甚至發(fā)生中毒，表現(xiàn)為頭痛、厭食、血清鈣及磷增加、軟組織鈣化、腎功能衰竭、高血壓等，故需定期復(fù)查1,25(OH)2D3水平以避免VD過量攝入。

綜上所述，VD3聯(lián)合Hp根治四聯(lián)方案治療可顯著提高臨床療效，黏膜受損改善明顯，且用藥安全，值得臨床應(yīng)用。