中藥注射劑燈盞花素與幾種常用溶媒配伍后穩(wěn)定性考察

宋紅磊

（河南省柘城中醫(yī)院中藥房，河南 柘城 476200）

燈盞花素是中藥提取制劑，主要成分為燈盞乙素、燈盞甲素，具有心腦血管擴張、微循環(huán)改善、抗血小板聚集、減輕腦水腫、延緩缺血性細(xì)胞凋亡等藥理作用，已被臨床廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，如冠心病、閉塞性血管疾病、腦血栓等，同時對急性期、恢復(fù)期缺血性腦血管病有效［1-2］。近年來，隨著燈盞花素注射液的廣泛使用，加之在配伍溶媒及規(guī)格的選擇上具有多樣性，有關(guān)輸液穩(wěn)定性、藥品不良反應(yīng)等問題不斷出現(xiàn)，對于燈盞花素注射液的配伍問題及安全性、穩(wěn)定性問題成為臨床亟待解決問題［3］。鑒于此，本研究選取5種常用溶媒作為燈盞花素的配伍介質(zhì)，并從混合溶液外觀、pH值、不溶性微粒直徑、吸收度等多方面觀察分析其與各溶媒配伍后穩(wěn)定性的變化情況，旨在為臨床有效應(yīng)用燈盞花素注射液提供科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與試藥

儀器。GSTY/WF-J68型微粒分析儀（北京中慧天誠科技有限公司），Pb-10 酸度計（德國賽多利斯），UV-2550紫外分光光度計（日本SHIMADZU），YB-2A澄明度檢測儀（博宇偉業(yè)）。

試藥。燈盞花素注射液（石藥銀湖制藥有限公司，規(guī)格5mL，20mg*5支，國藥準(zhǔn)字Z14021942），5%葡萄糖注射液（青州堯王制藥有限公司，規(guī)格5%100mL，5g，國藥準(zhǔn)字H20023803）、10%葡萄糖注射液（山東華魯制藥有限公司，規(guī)格200mL，20g，國藥準(zhǔn)字H20033127）、0.9%氯化鈉注射液（青島華仁制藥有限公司，規(guī)格500 mL/袋，國藥準(zhǔn)字A0910006）、5%葡萄糖氯化鈉注射液（湖南科倫制藥有限公司，規(guī)格500mL，25g，4.5g，國藥準(zhǔn)字H43020473）、果糖注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格250mL，25g，國藥準(zhǔn)字H20052177）。

2 方 法

配伍液配制?；旌弦旱呐渲凭跓o菌層流凈化臺完成，采用一次性無菌注射液抽吸10mL滅菌注射用水注入50mg燈盞花素注射液內(nèi)搖勻（共5份），完全溶解后分別將5份燈盞花素溶液溶于上述5種媒介中配制成為500mL配伍溶液，在18℃室溫內(nèi)保存，并在0、1、2、4、8h時分別采集5種配伍溶液，觀察其外觀，測量pH值和不溶性微粒。同時，分別取20mL各配伍溶液置入200mL容量瓶內(nèi)稀釋至刻度，采集稀釋配伍溶液，先后于0、1、2、4、8 h對其吸收度進行測量。

配伍溶液pH值檢測。根據(jù)2015年版通則0631檢測各配伍溶液的pH值，詳細(xì)記錄測定結(jié)果。

配伍溶液外觀觀察。采集配伍溶液，澄明度檢測儀白、黑背景下依次觀察6s，仔細(xì)觀察可見異物和液體顏色。

配伍溶液不溶微粒檢測。根據(jù)《中華人民共和國藥典》內(nèi)附錄ⅨC對劑量≥100mL靜脈注射液不溶性微粒檢測方法規(guī)定，即光阻法，檢測不溶微粒情況；同時，每1mL溶液內(nèi)直徑＞10μm的微粒不得多于25粒，≥25μm的微粒需≤3粒；

配伍溶液燈盞花素含量檢測。將每種稀釋后的配伍溶液以5種各單純媒介溶液作為空白對照，200nm～400nm范圍內(nèi)進行掃描，獲取最大吸收波長為325nm，并于最大吸收波長325nm處檢測各配伍溶液0、1、2、4、8h時的燈盞花素含量。稀釋后的配伍溶液（C=50 000μg/500 mL/10=10μg·mL-1，C即各配伍溶液內(nèi)燈盞花素的藥物濃度），將0 h時含量定為100%，在325 nm波長處檢測各配伍溶液1、2、4、8h的A值（公式A1/A2=C1/C2Ax所得數(shù)值為各時間點檢出的配伍溶液的A值，其中Cx為各時間點樣本溶液濃度），由此得出含量的標(biāo)示量。

3 觀察指標(biāo)

不同配伍溶液pH值變化情況；不同配伍溶液外觀變化，包括顏色、沉淀及顆粒；不同配伍溶液燈盞花素含量變化；不同配伍溶液不溶性直徑微粒數(shù)量變化。

所有數(shù)據(jù)經(jīng)整理、復(fù)核后，均采用Excel處理。

4 結(jié) 果

不同配伍溶液pH值變化：分別于0、1、2、4、8h對各配伍溶液pH值進行檢測，其中0.9%氯化鈉注射液在各個時間點的pH值均處于較高水平，且隨時間推移，各時間點pH值變化較為平穩(wěn)；果糖注射液從0h的3.96，持續(xù)上升至8h的4.28；其他配伍溶液pH值也呈逐漸下降趨勢，但中間略有反復(fù)（即升高、降低現(xiàn)象），見表1。

表1 不同配伍溶液pH值變化情況

不同配伍溶液外觀變化：室溫下，燈盞花素注射液與下述5種溶液配伍后0h所有配伍溶液均無變化，而1h后果糖注射液呈現(xiàn)極淡微黃色，雖無氣泡沉淀生成，但能見極細(xì)小微粒，并于2h后溶液呈乳黃色，出現(xiàn)顆粒沉淀，4h后由極淡乳黃色變化為乳白色，且十分渾濁，乳黃色顆粒沉淀物增多，沉積于瓶底；8h后有大量乳黃色顆粒狀沉淀物在瓶底沉淀；10%葡萄糖注射液從0h一直呈淡黃色，無顆粒，但8 h時開始出現(xiàn)輕微渾濁；試驗期間，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液3種配伍溶液在整個過程中液體澄明，均呈極淡微黃色，且無沉淀、氣泡生成，見表2。

表2 不同配伍溶液外觀變化

不同配伍溶液燈盞花素含量變化。在1、2、4、8h時5種不同配伍溶液燈盞花素含量均存在不同幅度的變化，其中5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液變化幅度較小，見表3。

表3 不同配伍溶液燈盞花素含量變化 （%）

不同配伍溶液不溶性直徑微粒數(shù)量變化情況。5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液在0～8h不溶性微粒直徑符合標(biāo)準(zhǔn)；10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液在0～4h不溶性微粒直徑符合標(biāo)準(zhǔn)，8h時超過《中國人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；果糖注射液遠(yuǎn)遠(yuǎn)不符合不溶性微粒直徑的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，詳見表4。

表4 不同配伍溶液不溶性直徑微粒數(shù)量變化情況 （粒/mL）

5 討 論

燈盞花素是近年臨床常用藥物，在腦出血所致后遺癥、腦供血不足、腦血栓及冠心病等心腦血管疾病治療中取得顯著效果［4］。目前，燈盞花素有膠囊、片劑、注射液等3種劑型，但與前二者相比，燈盞花素注射液具有起效迅速、作用強、可用于急性、重癥患者的救治等特點，已廣泛投入于臨床應(yīng)用［5］。近年來，大量研究報道，注射用藥物極易因配伍溶液放置時間過長及配伍不當(dāng)?shù)纫蛩赜绊懼委煱踩院椭委熜Ч?-7］。隨著燈盞花素注射液的廣泛應(yīng)用，其在輸液過程中常出現(xiàn)藥物溶液沉淀、渾濁及變色等問題，多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為，上述現(xiàn)象主要是由燈盞花素與各溶媒配伍后不穩(wěn)定所致。因此，為提高燈盞花素注射液與溶媒配伍的穩(wěn)定性，本研究將其與5種臨床常用的溶媒配伍，從不同方面對其穩(wěn)定性進行觀察和分析，以期為臨床安全、有效提供理論依據(jù)。

近年來，大量研究顯示，藥物溶液的pH值與藥物對人體的刺激密切相關(guān)，偏離人體pH值較大的藥物溶液易誘發(fā)人體不良反應(yīng)的產(chǎn)生［8-9］。同時有研究認(rèn)為，若藥物溶液pH值異常變化，偏離有關(guān)體液太遠(yuǎn)，極易對組織產(chǎn)生不同程度的刺激，故臨床在配置注射液、用于傷口溶液及滴眼液時，必須嚴(yán)控藥物溶液pH值［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，通常注射液的pH值需控制在4～9范圍內(nèi)，若超出此范圍，則會引起疼痛，甚至造成組織壞死［11］?！吨袊嗣窆埠蛧幍洹芬?guī)定顯示，5%葡萄糖注射液pH值的范圍為3.2～5.5，0.9%氯化鈉注射液為4.5～7.0，果糖注射液為3.5～5.8［12］。5種溶媒與燈盞花素注射液配伍后pH值均在合格范圍內(nèi)，其中0.9%氯化鈉注射液在各個時間點的pH值變化較為平穩(wěn)，果糖注射液從0h的3.96，持續(xù)上升至8h的4.28；其他配伍溶液pH值也呈逐漸下降趨勢，但中間略有反復(fù)。由此可見，從pH值方面分析，與0.9%氯化鈉注射液配伍pH值更為穩(wěn)定，考慮可能刺激更小，安全性更高。從不溶性微粒方面分析，不溶性微粒主要指不能被代謝，不溶于水，肉眼不可見的微粒，跟隨藥液可進入血液循環(huán)，極易引起肺水腫、靜脈炎癥及過敏反應(yīng)等，對患者造成不同程度的危害［13］。燈盞花素注射液的有效成分為黃酮類，處于偏酸性溶劑內(nèi)易出現(xiàn)沉淀，文獻(xiàn)報道，燈盞花素注射液內(nèi)注入0.9%氯化鈉注射液，溶液內(nèi)微粒增加數(shù)量最少，而溶媒為葡萄糖注射液時的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較溶媒為氯化鈉注射液的發(fā)生率高［14］。本研究對燈盞花素配伍溶液測定得知，由下表可知，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液在0～8h不溶性微粒直徑數(shù)目符合標(biāo)準(zhǔn)，而10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液在0～4h不溶性微粒數(shù)目符合標(biāo)準(zhǔn)，但在8h時超過《中國人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，而果糖注射液遠(yuǎn)遠(yuǎn)不符合不溶性微粒直徑的規(guī)定。這就提示，臨床在應(yīng)用燈盞花素靜脈輸液時可優(yōu)先考慮5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液兩種溶媒，而果糖注射液應(yīng)視為不可與其配伍使用。此外，研究認(rèn)為，藥物與溶媒配伍后溶液內(nèi)藥物主要活性成分含量與療效密切相關(guān)，保持藥物主要成分含量的穩(wěn)定性，有利于病情控制，減輕臨床癥狀，確保藥物療效［15］。燈盞花素注射液的主要成分有燈盞花乙素、燈盞花甲素，有試驗顯示，燈盞花素內(nèi)活性成分是野黃芩苷，且其為黃酮苷類化合物，分子內(nèi)有1個糖苷鍵和多個羥基，使其呈酸堿兩性［16］。2010版《中國藥典》內(nèi)規(guī)定顯示：按干燥品計算，燈盞花素提取物含野黃芩苷需≥90.0%（供口服用），或≥98.0%（供注射用）。研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素注射液與各溶媒配伍后，在1、2、4、8h時5種不同配伍溶液野黃芩苷含量均存在不同幅度的變化，其中5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液變化幅度較小，表明上述3種溶媒與燈盞花素注射液配伍能確保燈盞花素主要活性成分的穩(wěn)定性，這對保證藥物療效至關(guān)重要。另外，研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素注射液與5種溶媒配伍后，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液3種配伍溶液在整個過程中液體澄明，均呈極淡微黃色，且無沉淀、氣泡生成，而果糖注射液出現(xiàn)明顯變化，由此提示，果糖注射液與燈盞花素注射液配伍穩(wěn)定性較差，不宜將其作為配伍溶媒與燈盞花素聯(lián)合使用。此外，為避免配伍后溶液出現(xiàn)降效、變質(zhì)等問題，在使用燈盞花素注射液時應(yīng)注意與其他藥物混合使用時，需先采用0.9%氯化鈉溶液、注射用水等指定溶媒溶解后，方可與其他藥物混合使用，若混合后出現(xiàn)沉淀、渾濁及變色等問題時應(yīng)立即停用；在稀釋燈盞花素注射液時所用注射器，應(yīng)保持無污染，避免與氨基糖苷類藥接觸，以減少因化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生沉淀；不可與pH值低于4.2的藥物或溶媒合用。

綜上所述，燈盞花素注射液與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液3種溶媒配伍在8 h內(nèi)配伍溶液基本穩(wěn)定。但臨床應(yīng)用中，需注意觀察配伍后溶液變化情況，若出現(xiàn)異常應(yīng)立即停用，以減少不良反應(yīng)，確保用藥安全。